TỔNG QUAN
Tổng quan về các bệnh lý nhãn khoa được điều trị bằng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
1.1.1 Thoái hóa hoàng điểm tuổi già thể ướt (wAMD)
Thoái hóa hoàng điểm tuổi già là một bệnh phức tạp liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm nguyên nhân, triệu chứng và điều trị, và là nguyên nhân chính gây mù ở các nước phát triển như châu Âu và châu Mỹ Nhiều tổ chức đã định nghĩa bệnh này, nhưng điểm chung là tổn thương hoàng điểm thường xảy ra muộn do sự kết hợp của nhiều tác nhân, trên nền tảng di truyền, và biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có điều kiện môi trường Bệnh có thể đi kèm với các biểu hiện bất thường của biểu mô sắc tố, biểu mô thần kinh, cũng như sự xuất hiện của Drusen và tân mạch dưới võng mạc.
Bằng những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới người ta thấy biểu hiện ở bốn giai đoạn bệnh như sau:
+ Giai đoạn 1: Không có thoái hóa hoàng điểm tuổi già: gồm những bệnh nhân không có hoặc có 1 ít drusen nhỏ (đường kính < 63 micron)
+ Giai đoạn 2: Giai đoạn sớm: đặc trưng bằng phối hợp nhiều drusen nhỏ, một số drusen trung bình – đường kính 63 đến 124 micron hoặc bất thường biểu mô sắc tố
Giai đoạn 3 của bệnh lý mắt được gọi là giai đoạn trung gian, đặc trưng bởi sự hiện diện của các drusen trung bình lan tỏa và ít nhất một drusen lớn có đường kính lớn hơn 125 micron Trong giai đoạn này, teo hình địa đồ có thể xuất hiện nhưng không ảnh hưởng đến trung tâm hoàng điểm.
Giai đoạn 4 của bệnh lý mắt là giai đoạn muộn, được đặc trưng bởi một hoặc nhiều dấu hiệu như teo biểu mô sắc tố võng mạc hình địa đồ và eo mao mạch hắc mạc, bao gồm cả trung tâm hoàng điểm Ngoài ra, bệnh hoàng điểm tân mạch và bong do thanh dịch hoặc xuất huyết của võng mạc cũng xuất hiện Các triệu chứng khác bao gồm xuất tiết cứng ở võng mạc, tăng sinh xơ mạch dưới võng mạc và dưới biểu mô sắc tố, cùng với sự hình thành sẹo hình đĩa.
Thoái hóa hoàng điểm tuổi già là nguyên nhân chính gây mất thị lực không hồi phục, đặc biệt ở các nước đang phát triển, chiếm 54% trường hợp mất thị lực nghiêm trọng ở người da trắng, 14% ở Tây Ban Nha và 4% ở người da đen Tình trạng này gia tăng theo độ tuổi và hiếm gặp ở những người dưới 50 Tại Anh, khoảng 4% dân số trên 75 tuổi và 14% người trên 90 tuổi bị ảnh hưởng bởi suy giảm thị lực do thoái hóa hoàng điểm tuổi già.
Bệnh nhân bị thoái hóa hoàng điểm tuổi già ở 1 mắt hoặc mất tầm nhìn vừa phải có 50% khả năng tiến triển bệnh trong 5 năm [63]
Thể teo (90%) là tình trạng biểu hiện qua sự biến đổi của biểu mô sắc tố và sự xuất hiện của drusen trong võng mạc Hiện tượng này gây ra teo hoàng điểm dạng địa đồ, diễn biến âm thầm và tiến triển liên tục mà khó có khả năng ngăn chặn Sự biến mất của các tế bào biểu mô sắc tố và tế bào nón diễn ra, cùng với các mảng teo lan rộng và kết dính với nhau Các mảng teo võng mạc có hiện tượng tự phát quang do sự tích tụ của chất lipofuscin.
Thể ướt (10%) được biểu hiện qua hiện tượng bong biểu mô sắc tố, bong thanh dịch võng mạc và sự hình thành tân mạch dưới võng mạc, dẫn đến phù xuất huyết và phù hoàng điểm nhanh chóng Các dấu hiệu chức năng bao gồm giảm thị lực và hội chứng hoàng điểm, với các triệu chứng như ám điểm, nhìn thấy vật có màu vàng, biến hình khiến vật trở nên nhỏ lại hoặc bị cong queo méo mó, cùng với rối loạn màu sắc và thay đổi định khu về màu sắc.
Hình 1.1 Hình ảnh nhãn cầu trong bệnh lý thoái hóa hoàng điểm thể khô và thể ướt
Khi quan sát đáy mắt, nếu phát hiện dấu hiệu tổn thương vùng hoàng điểm, biểu mô sắc tố và di cư tế bào biểu mô sắc tố, điều này có thể chỉ ra các vấn đề nghiêm trọng Ngoài ra, các dấu hiệu gián tiếp như bong thanh dịch võng mạc, xuất huyết tại vùng hoàng điểm, xuất tiết trong võng mạc và bong biểu mô sắc tố cũng cần được chú ý để đánh giá tình trạng sức khỏe mắt một cách toàn diện.
Tân mạch dưới võng mạc: là tổn thương tăng sinh xơ mạch từ mao mạch hắc mạc qua tổn thương của màng Bruch đi vào khoang dưới võng mạc
Chẩn đoán tân mạch bằng nhiều phương pháp kết hợp: soi đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang hoặc OCT
Rách biểu mô sắc tố là một biến chứng nghiêm trọng của thoái hóa hoàng điểm tuổi già, thường xảy ra khi biểu mô sắc tố đã bong và có thể kèm theo sự hình thành tân mạch dưới võng mạc dạng ẩn Chẩn đoán tình trạng này được thực hiện thông qua việc quan sát tổn thương rách của biểu mô sắc tố bằng mạch ký huỳnh quang và công nghệ OCT.
Drusen là tổn thương đặc trưng của thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi, hình thành từ các lắng đọng giữa lớp màng đáy của biểu mô sắc tố và lớp collagen trong của màng Bruch Có thể phân loại drusen thành các dạng như hạt kê (drusen cứng), dạng hỗn hợp và drusen thanh dịch (drusen mềm) Chẩn đoán tình trạng này thường được thực hiện thông qua mạch ký huỳnh quang và OCT.
1.1.1.4 Các phương pháp điều trị
Tùy theo hình thái giai đoạn bệnh:
Với thể khô, bệnh nhân thường không có phản ứng tích cực với điều trị, và hiệu quả của các thuốc dự phòng cũng khó xác định Cần chú ý theo dõi bệnh nhân không mù hoàn toàn bằng bảng Amsler, đồng thời theo dõi tình trạng mắt còn lại và liên hệ với dịch vụ hỗ trợ cho người khiếm thị khi cần thiết.
Để phát hiện và xác định tân mạch mới dưới võng mạc trong thể ướt, cần thực hiện mạch kí huỳnh quang Phương pháp điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố, và chỉ những trường hợp đặc biệt mới được điều trị bằng laser, phẫu thuật lấy tân mạch dưới võng mạc hoặc xoay hoàng điểm.
- Vitamin, kẽm, nguyên tố vi lượng
- Lutein và zeaxanthin: các chất chống oxy hóa – bảo vệ hoàng điểm với sóng ngắn có tác dụng tốt làm giảm nguy cơ tổn thương do ánh sáng
- Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (anti - VEGF):
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) là một protein truyền tín hiệu quan trọng, đóng vai trò then chốt trong quá trình tăng trưởng tân mạch Protein này là một phần thiết yếu của hệ thống phục hồi máu, giúp cung cấp oxy cho các tế bào và mô bị thiếu máu.
6 do tuần hoàn máu không đủ VEGF gắn vào các thụ thể (VEGF-R1 và VEGF-R2) sẽ dẫn đến sự tăng tạo tân mạch và tăng rò mạch
Ranibizumab và bevacizumab là những thuốc có khả năng bất hoạt VEGF, sử dụng cơ chế điều trị dựa trên kháng thể Trong khi đó, aflibercept, hay còn gọi là VEGF Trap, bao gồm VEGF-R1 và VEGF-R2, có khả năng gắn kết với tất cả các dạng đồng đẳng của VEGF cũng như yếu tố tăng trưởng của nhau thai (PIGF).
Các chất có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố, như adenovirus, có khả năng ức chế tân mạch và thường được tiêm vào dịch kính ở giai đoạn sớm của bệnh.
- Các chất ức chế có nguồn gốc từ men metalloproteinase (MMPs): chỉ tác dụng ở giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh
- Các steroid: có tác dụng trong ức chế tân mạch và cải thiện thị lực (triamcinolone 4 mg)
- Hóa trị liệu liều thấp: tiêm methotrexat vào dịch kính ở giai đoạn sớm phòng tân mạch dưới võng mạc Ngoài ra còn có các chất khác như interferon,…
- Cắt dịch kính: khi có xuất huyết dịch kính sau khi điều trị nội khoa 1-2 tuần mà máu không tiêu hết, dịch kính đục
- Cắt dịch kính lấy tân mạch vùng hoàng điểm
- Quang đông bằng laser (giảm rò mạch máu)
- Phẫu thuật xoay vòng mạch vùng hoàng điểm - phẫu thuật phức tạp, kết quả không ổn định, cân nhắc kỹ trước phẫu thuật [2]
Ảnh hưởng đến bệnh nhân
Thoái hóa hoàng điểm tuổi già là một bệnh lý gây suy giảm thị lực nghiêm trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Những người mắc bệnh thường gặp khó khăn trong các hoạt động hàng ngày như nhận diện khuôn mặt người thân, đọc chữ, và khả năng lao động, thậm chí không thể lái xe Nếu tình trạng này kéo dài, bệnh nhân có thể mất đi tính độc lập, trở nên phụ thuộc vào người khác và bị tách biệt khỏi xã hội.
Tổng quan về nhóm thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
1.2.1 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và ý nghĩa trong bệnh sinh của wAMD, DME, RVO
Vào năm 1983, yếu tố tăng tính thấm thành mạch, hay còn gọi là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), lần đầu tiên được mô tả là một yếu tố sản sinh từ các khối u, có khả năng tăng cường tính thấm của thành mạch Trong một thử nghiệm in vivo, các nhà nghiên cứu đã phân lập và phân tích sâu hơn, phát hiện rằng VEGF không chỉ tăng tính thấm mà còn kích thích sự hình thành mạch máu như một chất phân bào đặc hiệu cho tế bào nội mô.
VEGF không phải là 1 đơn chất hóa học mà là một nhóm các yếu tố tăng trưởng gồm
Bảy glycoprotein quan trọng bao gồm VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E và yếu tố tăng trưởng nhau thai 1, 2 Trong số đó, VEGF-A đóng vai trò chủ yếu trong các quá trình tạo mạch máu sau sinh, như lành vết thương, rụng trứng, duy trì huyết áp, mang thai và phát triển xương Tuy nhiên, VEGF-A cũng liên quan đến tân tạo mạch máu nội nhãn trong các bệnh lý như bệnh mắt do đái tháo đường, tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc và thoái hóa hoàng điểm do tuổi tác.
VEGF-A là một glycoprotein đồng phức kép có trọng lượng phân tử 45 kDa, có khả năng tạo mạch ở nhiều mức độ khác nhau Nó bao gồm bốn dạng đồng đẳng được phân loại theo số lượng amino acid trong phân tử, cụ thể là VEGF121, VEGF165, VEGF189 và VEGF206 Trong số đó, VEGF165 là dạng đồng đẳng nổi bật nhất và đóng vai trò chủ yếu trong quá trình tạo tân mạch bất thường.
Quá trình tạo tân mạch là một quá trình phức tạp, trong đó VEGF-A đóng vai trò trung gian chính nhưng không phải là yếu tố duy nhất Nhiều enzym khác cũng tham gia vào sự phát triển của mạch máu Tuy nhiên, VEGF đã được nghiên cứu kỹ lưỡng và hiện đang là một mục tiêu điều trị quan trọng.
1.2.2 Các thuốc kháng VEGF hiện nay
Trong những năm gần đây, các thuốc kháng VEGF đang được sử dụng càng nhiều để ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc [59]
Thuốc kháng VEGF đầu tiên được FDA phê duyệt để điều trị bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi tác (nAMD) là pegaptanib Pegaptanib là một ARN có khả năng liên kết với VEGF165 của người với ái lực và tính đặc hiệu cao, nhưng không gắn kết với các dạng đồng đẳng khác của VEGF như VEGF121b.
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng và là tác nhân ức chế tân mạch hắc mạc phổ biến nhất trong các thuốc kháng VEGF, có tác dụng mạnh mẽ trong việc ngăn chặn sự tăng sinh tân mạch Thuốc này thường được sử dụng trong điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư đường ruột di căn, và đã được FDA phê duyệt vào năm 2004 Ngoài ra, bevacizumab còn được chỉ định "off label" cho các bệnh lý nhãn khoa như thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân mạch, phù hoàng điểm do bệnh võng mạc tiểu đường, và tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc.
Ranibizumab, một đoạn kháng thể đơn dòng phát triển từ bevacizumab, có ái lực mạnh hơn với VEGF-A và đã được FDA phê duyệt cho điều trị nAMD Aflibercept, thuốc kháng VEGF mới nhất, là một protein tái tổ hợp với khả năng ức chế VEGF hiệu quả ở nồng độ thấp, giúp kéo dài khoảng cách điều trị và giảm số lượng mũi tiêm nội nhãn Hai loại thuốc này sẽ được phân tích chi tiết hơn trong các phần tiếp theo.
1.2.2.1 Aflibercept a, Cơ chế tác dụng
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF-A) và yếu tố tăng trưởng của nhau thai (PlGF) là hai yếu tố quan trọng trong quá trình tạo mạch, tác động đến sự phân bào, hóa hướng động và tăng tính thấm của thành mạch đối với tế bào nội mô VEGF-A hoạt động thông qua hai thụ thể tyrosine kinase, VEGFR-1 và VEGFR-2, có mặt trên bề mặt tế bào nội mô, trong khi PlGF chỉ liên kết với VEGFR-1, cũng hiện diện trên bạch cầu Việc kích hoạt quá mức các thụ thể của VEGF-A có thể dẫn đến tân sinh mạch bệnh lý và tăng tính thấm thành mạch, trong khi PlGF hỗ trợ VEGF-A trong các quá trình này và thúc đẩy tình trạng viêm mạch máu Nhiều bệnh lý ở mắt liên quan đến tân sinh mạch bệnh lý và rò rỉ mạch máu có thể dẫn đến dày và phù nề võng mạc, từ đó ảnh hưởng đến thị lực.
Aflibercept là một protein tái tổ hợp hoạt động như một thụ thể hòa tan, có cơ chế "bẫy" độc đáo Protein này được tổng hợp từ các thụ thể nội sinh, mang lại hiệu quả điều trị cao trong các bệnh lý liên quan đến mạch máu.
Aflibercept là một phân tử có khả năng gắn kết với cả hai thụ thể VEGF-R1 và VEGF-R2 thông qua các phần ngoại bào của chúng và phần Fc của IgG Nhờ vào cấu trúc này, aflibercept tạo ra ái lực liên kết cao hơn so với các thụ thể tự nhiên, từ đó ức chế sự gắn kết và hoạt hóa của các thụ thể VEGF gốc.
Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của aflibercept
Hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng (KD) của aflibercept đối với liên kết VEGF-A165 và VEGF-A121 ở người lần lượt là 0,5 pM và 0,36 pM Đối với liên kết với PlGF-2, KD ở người là 39 pM.
Nghiên cứu trên động vật cho thấy aflibercept có khả năng ngăn ngừa sự hình thành tân mạch bệnh lý và giảm rò rỉ mạch máu trong các mô hình bệnh mắt khác nhau Cụ thể, việc tiêm aflibercept vào dịch kính ở khỉ đã giúp ngăn chặn đáng kể sự phát triển của tân mạch hắc mạc (CNV) sau khi gây tổn thương bằng laser, đồng thời đảo ngược tình trạng rò rỉ từ các tổn thương CNV đã tồn tại.
Liều dùng khuyến cáo cho aflibercept là 2 mg (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm) cho mọi chỉ định Khoảng cách giữa các lần điều trị thường là một tháng, hai tháng hoặc có thể dài hơn, tùy thuộc vào đánh giá về thị lực và giải phẫu Lưu ý rằng khoảng cách giữa hai lần tiêm không nên ngắn hơn một tháng.
(4 tuần) [1] Hiện nay aflibercept đang được sử dụng theo 3 chế độ liều:
- Chế độ liều cố định (fix-dose): Bệnh nhân thăm khám và được tiêm đều đặn theo lịch định kỳ
Chế độ liều khi cần thiết (PRN) yêu cầu bệnh nhân thăm khám định kỳ, nhưng lịch tiêm sẽ được điều chỉnh dựa trên kết quả điều trị, bao gồm đánh giá thị lực và chẩn đoán hình ảnh trong cùng một lần khám.
Chế độ liều điều trị và mở rộng (T&E) cho phép bệnh nhân có lịch trình thăm khám và tiêm linh hoạt, dựa trên kết quả điều trị từ các lần khám trước, bao gồm đánh giá thị lực và chẩn đoán hình ảnh Điều này giúp tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng trong quá trình điều trị.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp tìm kiếm tài liệu
2.1.1 Nguồn dữ liệu tìm kiếm Đề tài sử dụng hệ thống tìm kiếm dữ liệu PudMed Đây là một hệ thống tìm kiếm các tài liệu tham khảo và tóm tắt về các chủ đề khoa học đời sống, y sinh học, kinh tế y tế được quản lý hoạt động bởi Thư viện Y học Quốc gia Hoa Kỳ
Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trực tuyến các nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu Pudmed vào ngày 16/9/2019 với một bộ từ khóa
Ba nhóm từ khóa được sử dụng trong tìm kiếm các nghiên cứu
Nhóm từ khóa liên quan đến thuốc: ranibizumab, aflibercept
Macular degeneration, particularly wet age-related macular degeneration (wet AMD), is a significant cause of vision loss associated with retinal degeneration Conditions such as central retinal vein occlusion (CRVO) and branch retinal vein occlusion (BRVO) can lead to complications like macular edema and diabetic macular edema (DME), which are often seen in patients with diabetic retinopathy Choroidal neovascularization (CNV) and myopic choroidal neovascularization are also critical factors in these retinal conditions, emphasizing the importance of early detection and treatment to preserve vision.
Nhóm từ khóa liên quan đến hiệu quả, an toàn: effectiveness, efficacy, safety
Toán tử OR/AND được sử dụng để liên kết các từ khóa Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1
Chức năng lọc của PubMed cho phép người dùng giới hạn tìm kiếm từ khóa trong tiêu đề và tóm tắt, chỉ hiển thị các bài báo nghiên cứu trên người và được viết bằng tiếng Anh.
Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/loại trừ
Tiêu chí lựa chọn các nghiên cứu bao gồm:
(1) là những RCT, nghiên cứu quan sát;
(2) so sánh trực tiếp, đối đầu giữa aflibercept và ranibizumab;
(3) đối tượng bệnh nhân mắc wAMD, DME, CRVO, BRVO;
Tiêu chí đầu ra trong nghiên cứu hiệu quả và an toàn của chỉnh kính bao gồm các chỉ số như thị lực tốt nhất sau chỉnh kính (BCVA), độ dày võng mạc trung tâm (CRT), độ dày hoàng điểm trung tâm (CMT), và độ dày hố trung tâm hoàng điểm (CFT) Bên cạnh đó, cần theo dõi các biến cố bất lợi như tăng áp lực nội nhãn, huyết khối động mạch, huyết khối tĩnh mạch, viêm nội nhãn và bong võng mạc để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Chúng tôi cũng sàng lọc những bài tổng quan hệ thống so sánh hiệu quả, hiệu lực của
2 thuốc này để tham khảo thêm kết quả tìm kiếm
Bài viết này loại trừ các nghiên cứu so sánh giữa liệu pháp chống VEGF và các phương pháp điều trị khác như liệu pháp quang động, tiêm corticosteroid nội nhãn, và quang đông bằng laser Ngoài ra, cũng không xem xét sự so sánh giữa aflibercept/ranibizumab với bevacizumab, cũng như các chế độ liều khác nhau của một loại thuốc.
Bệnh nhân mắc các bệnh thứ phát liên quan đến AMD như xuất huyết dưới võng mạc cấp tính và bong biểu mô sắc tố, cũng như những người có CNV tự phát vô căn, hoặc đã từng điều trị bằng anti VEGF trước đây và chuyển đổi giữa các phác đồ điều trị sẽ không được tham gia.
Các nghiên cứu bao gồm tổng quan y văn, báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca và ý kiến chuyên gia, nhưng những đầu ra không liên quan đến hiệu quả hoặc an toàn sẽ bị loại bỏ.
Phương pháp trích xuất tài liệu
Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm, với việc soát chéo độc lập tiêu đề và tóm tắt các nghiên cứu Nếu có bất đồng trong kết quả soát chéo, các nghiên cứu này sẽ được thảo luận lại hoặc xin ý kiến từ người nghiên cứu cấp cao hơn Những nghiên cứu đồng nhất liên quan đến so sánh hiệu quả và an toàn của aflibercept và ranibizumab sẽ được đọc bản đầy đủ, tùy thuộc vào khả năng truy cập thông tin của nhóm Các nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ sẽ được đưa vào tổng quan hệ thống.
Hình 2.5 Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu
Sau khi lựa chọn, hai thành viên trong nhóm nghiên cứu sẽ đọc kỹ từng bài báo để rà soát và trích xuất 11 thông tin quan trọng, bao gồm quốc gia nghiên cứu, đối tượng, năm nghiên cứu và công bố, thiết kế nghiên cứu, tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, chế độ liều, liều dùng, thời gian theo dõi, kết quả và kết luận Các tiêu chí chính liên quan đến hiệu quả và an toàn, như thị lực tốt nhất sau chỉnh kính, độ dày võng mạc trung tâm, số mũi tiêm trung bình và tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi, cũng sẽ được trích xuất một cách rõ ràng.
Tổng quan hệ thống mang tính mô tả, không thực hiện đánh giá các nghiên cứu về chất lượng theo bảng kiểm.
Các biến số nghiên cứu
Các biến số nghiên cứu được trích xuất từ các bài báo được thể hiện dưới bảng sau
Bảng 2.1 Các biến số cần trích xuất từ nghiên cứu
STT Biến số Định nghĩa Loại biến - Giá trị
1 Quốc gia tiến hành nghiên cứu
Quốc gia có quần thể bệnh nhân mắc các bệnh lý được đưa vào nghiên cứu
2 Tuổi Tuổi của đối tượng nghiên cứu Biến liên tục
3 Giới Giới của đối tượng nghiên cứu Biến nhị phân
Thời gian tiến hành thu thập số liệu của nghiên cứu gốc
5 Năm công bố Năm công bố/xuất bản Biến liên tục
Loại hình nghiên cứu được sử dụng
-TNLS: Thử nghiệm lâm sàng pha nào, đơn/đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng, song song, mù đơn/mù đôi/mù ba,…
-NCHC: NCQS dựa trên các hồ sơ số liệu trước đây
-NCTC: NCQS dựa trên các báo cáo số liệu và theo dõi trong tương lai
6 Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các đối tượng để đưa vào nghiên cứu
7 Liều dùng Lượng thuốc được sử dụng cho bệnh nhân bao gồm:
Liều nạp: 3 mũi tiêm liên tiếp hàng tháng
Liều duy trì: dùng theo các chế độ
-Aflibercept thường được dùng với liều 2mg
-Ranibizumab thường được dùng với liều 0,5 mg hoặc 0,3 mg
STT Biến số Định nghĩa Loại biến - Giá trị
7 Chế độ liều Khoảng cách giữa các lần tiêm Các chế độ liều:
+Fix - dose: chế độ liều cố định gồm có 0,5q4 (tiêm 0,5 mg mỗi
4 tuần); 2q4 (tiêm 2 mg mỗi 4 tuần) và 2q8 (tiêm 2 mg mỗi 8 tuần)
+PRN: tiêm khi cần - lịch khám cố định, lịch tiêm tùy thuộc vào kết quả điều trị
+T&E: điều trị và mở rộng – cả lịch khám và lịch tiêm tùy thuộc vào kết quả điều trị
Thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến khi kết thúc theo dõi
10 Kết quả Những tiêu chí hiệu quả trên thị lực và giải phẫu, tiêu chí an toàn
- Các ADR được báo cáo là các biến định danh
11 Kết luận Kết luận của nghiên cứu Biến định danh
Phương pháp phân tích
Các nghiên cứu đủ tiêu chuẩn để phân tích là những nghiên cứu báo cáo sự thay đổi trung bình của BCVA/CRT so với trước điều trị cùng với độ lệch chuẩn Sự thay đổi này có thể được xác định bằng cách so sánh BCVA/CRT trước điều trị và sau 12 tháng, hoặc ước tính từ trung vị và khoảng giá trị min-max trong các bài báo thiếu dữ liệu.
Trước khi tiến hành phân tích, các nghiên cứu về thị lực được đo bằng chữ cái EDTRS hoặc đơn vị Snellen sẽ được chuyển đổi sang đơn vị logMAR.
Chúng tôi đã sử dụng phần mềm Comprehensive Meta Analysis phiên bản 3 để thực hiện phân tích tổng hợp Dữ liệu đầu vào bao gồm sự thay đổi trung bình của BCVA và CRT từ thời điểm trước khi điều trị.
12 tháng Nếu không có sẵn, thay đổi trung bình này sẽ được tính toán dựa vào những dữ liệu
Trong nghiên cứu, 27 trường hợp đã được báo cáo Để tính độ lệch chuẩn (SD) của sự thay đổi trong mỗi nhóm, tương quan trước và sau điều trị được giả định là 0,5 trong một số trường hợp Ngoài ra, SD cũng được tính từ khoảng tin cậy 95% (CI) và khoảng min-max Tất cả các phân tích tổng hợp đều sử dụng mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects meta-analysis), và độ dị biệt giữa các nghiên cứu được biểu diễn qua chỉ số I.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu và lựa chọn bài báo
Hình 3.6 Phương pháp tìm kiếm nghiên cứu
Dựa trên từ khóa tìm kiếm và phương pháp tổng quan, nghiên cứu đã xác định 1022 bài báo Sau khi loại 816 bài báo ở bước đọc tiêu đề và tóm tắt, cùng với 176 bài báo ở bước đọc bản đầy đủ theo tiêu chuẩn loại trừ, 30 bài báo được chọn để đánh giá chi tiết Qua quá trình đánh giá độc lập, 8 bài báo đã bị loại do nghiên cứu trên bệnh nhân chuyển đổi phác đồ điều trị không đáp ứng đủ với ranibizumab Cuối cùng, 22 bài báo được chọn, trong đó có 7 bài báo thử nghiệm lâm sàng và 15 bài báo nghiên cứu quan sát Quy trình tìm kiếm và lý do loại trừ được mô tả chi tiết trong Hình 3.5.
Đánh giá hiệu quả, hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD
3.2.1 Đặc điểm các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân điều trị wAMD
3.2.1.1 Đặc điểm các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát tiến hành trên wAMD
Dựa trên tiêu chí lựa chọn, ba thử nghiệm lâm sàng và chín nghiên cứu quan sát về bệnh nhân mắc wAMD đã được phân tích, bao gồm hai thử nghiệm lâm sàng lớn quốc tế là VIEW1 và VIEW2, cùng với thử nghiệm RIVAL được thực hiện tại Australia.
Bảng 3.2 Đặc điểm của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD
Nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu
Nơi tiến hành nghiên cứu
Thời gian tiến hành Đối tượng nghiên cứu
TNLS mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng, song song
AMD có tân mạch hắc mạc
TNLS mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng, song song
VIEW2: Châu Âu, Châu Á - Thái Bình Dương,Trung Đông,Mỹ Latin
AMD có tân mạch hắc mạc
Gillies et al [17] TNLS pha 4, ngẫu nhiên, đa trung tâm
AMD có tân mạch hắc mạc
Kano et al [29] NCHC Nhật Bản 2015 3/2009-
AMD có tân mạch hắc mạc chưa từng được điều trị
Kim et al [31] NCHC Hàn Quốc 2016 5/2014 –
Park et al [42] NCHC Hàn Quốc 2016 1/6/2011 -
Chou et al [12] NCHC Đài Loan 2019 1/8/ 2014 –
AMD có tân mạch hắc mạc Gillies et al [18] NCHC Úc, New
AMD chưa được điều trị
Lee et al [34] NCHC Anh 2017 N/A AMD
Hata et al [22] NCHC Nhật Bản 2014 12/2011 -
Smit et al [53] NCTC Hà Lan 2018 2014-2015 AMD
Yuan et al [64] NCTC Trung Quốc 2018 5/2016-
Có tổng cộng 9 nghiên cứu quan sát được thực hiện trên toàn cầu, bao gồm 7 nghiên cứu hồi cứu và 2 nghiên cứu tiến cứu Trong khi các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu diễn ra ở các nước phương Tây, thì đa số các nghiên cứu quan sát lại được thực hiện tại các quốc gia châu Á Thời gian thực hiện các nghiên cứu từ năm 2012 đến 2019, với các đặc điểm được mô tả chi tiết trong bảng 3.2.
Trong các nghiên cứu được lựa chọn, aflibercept và ranibizumab được sử dụng với nhiều chế độ liều khác nhau, trong đó chế độ PRN là phổ biến nhất Thời gian theo dõi bệnh nhân dao động từ 3 đến 24 tháng, với 58,3% (7 nghiên cứu) có thời gian theo dõi là 12 tháng.
Bảng 3.3 Chế độ liều và thời gian theo dõi của các nghiên cứu tiến hành trên wAMD
Thời gian theo dõi, tháng
Chế độ liều aflibercept Chế độ liều ranibizumab
12, 24 A 0,5q4; A 2q4; 3 liều nạp hàng tháng + A 2q8, PRN
12, 24 A 0,5q4; A 2q4; 3 liều nạp hàng tháng + A 2q8, PRN
Gillies et al (2018) conducted a study involving three monthly loading doses combined with TE In contrast, Kano et al (2029) administered three monthly doses of 2 mg and 0.5 mg, respectively Kim et al (2031) utilized a regimen of three monthly doses along with PRN Lastly, Park et al (2042) implemented three monthly loading doses of 2 mg.
3 liều nạp hàng tháng (0,5 mg) + PRN
Chou et al [12] 4, 6 Liều nạp hoặc không + PRN Liều nạp hoặc không + PRN Gillies et al [18] 12 Hàng tháng, PRN hoặc TE Hàng tháng, PRN hoặc TE
Lee et al [34] 12 Liều cố định, TE 3 liều nạp hàng tháng + PRN
Hata et al [22] 3 3 liều hàng tháng 3 liều hàng tháng
Smit et al [53] 12 PRN, TE PRN, TE
Yuan et al [64] 12 Tiêm mỗi 4 tuần (± 1 tuần) Tiêm mỗi 4 tuần (± 1 tuần)
3.2.1.2 Đặc điểm bệnh nhân của các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc wAMD Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc wAMD được trình bày ở bảng 3.4 Các nghiên cứu có cỡ mẫu dao động từ 21 đến 942 Tuổi trung bình ở nhóm aflibercept từ 61 đến 81 tuổi với tỉ lệ nữ dao động từ 6,9% đến 63,5% Ở nhóm ranibizumab, tuổi trung bình từ 62 đến 83 tuổi và tỉ lệ nữ từ 16,9% đến 69,0% Đa số nghiên cứu đều báo cáo đặc điểm ban đầu về BCVA và/hoặc CRT ở các nhóm điều trị
Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân của các nghiên cứu so sánh hiệu lực, an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD
Nghiên cứu Nhóm thuốc Số mắt nghiên cứu, n
BCVA ban đầu, logMAR (SD)
Aflibercept 197 79,9 (7,6) 57,4% 58,9 (19,2) N/A Ranibizumab 197 81,1 (7,0) 69% 58,6 (20,4) N/A Kano et al [29] Aflibercept 29 75 (8) 6,9% 0,292(0,309) N/A
Ranibizumab 74 76 (8) 16,9% 0,299 (0,271) N/A Kim et al [31] Aflibercept 21 70 (9,1) 38,1% 0,73 (0,37) N/A
Ranibizumab 30 71,9 (7,6) 50,0% 0,86 (0,45) N/A Park et al [42] Aflibercept 74 69,97 (9,91) 50,0% 0,660 (0,359) 475,3 (182,7)
Ranibizumab 87 74,82 (9,05) 38,0% 0,672 (0,453) 468,3 (179,4) Chou et al [12] Aflibercept 123 78,1 (8,9) 38,1% 0,71 (0,37) 336,8 (±132,5)
Ranibizumab 133 74,5 (8,3) 36,1% 0,33 (0,31) 325,0 (177,3) Smit et al [53] Aflibercept 37 81,2 (7,4) 62% 0,59 (0,48) N/A
Ranibizumab 30 79,9 (6,7) 50% 0,74 (0,41) N/A Yuan et al [64] Aflibercept 40 60,5 (4,3) 57,5% N/A N/A
3.2.2 So sánh hiệu quả của aflibercep và ranibizumab trong điều trị wAMD
Trong các thử nghiệm VIEW 1 và VIEW 2, aflibercept đã được thử nghiệm với ba chế độ liều khác nhau: 2mg tiêm hai tháng một lần, 2mg tiêm một tháng một lần và 0,5mg tiêm một tháng một lần, nhằm so sánh hiệu quả với điều trị tiêu chuẩn bằng ranibizumab 0,5mg tiêm bốn tuần một lần (0,5q4).
Hình 3.7 Sự thay đổi trung bình về BCVA ở tuần 52 so với trước điều trị ở mỗi nghiên cứu VIEW và phân tích gộp
Nghiên cứu cho thấy rằng aflibercept 2mg tiêm mỗi 2 tháng (2q8) mang lại hiệu quả tương đương với ranibizumab 0,5mg tiêm mỗi 4 tuần (0,5q4) trong việc duy trì thị lực, giảm kích thước CNV trung bình và giảm độ dày võng mạc theo chụp cắt lớp quang học (OCT) Việc sử dụng aflibercept không chỉ giảm số lần tiêm mà còn giảm nguy cơ rủi ro liên quan đến việc tiêm nội nhãn hàng tháng, từ đó giảm bớt gánh nặng trong quá trình điều trị và thăm khám cho bệnh nhân.
Nghiên cứu RIVAL đã so sánh hiệu quả của aflibercept và ranibizumab theo chế độ điều trị T&E Kết quả cho thấy, sau 12 tháng, nhóm ranibizumab có sự cải thiện BCVA trung bình là 7,2 (95% CI: 5,5 – 8,9), trong khi nhóm aflibercept là 4,9 (95% CI: 3,1-6,6), với sự khác biệt điểm chữ cái là 2,3 (95% CI: 0,1 – 4,7; P = 0,06) Số mũi tiêm trung bình từ lúc chưa điều trị đến tháng 12 là 9,7 ở cả hai nhóm, với RR là 1,00 (95% CI: 1,0 – 1,1; P = 0,86) Kết quả nghiên cứu cho thấy cả aflibercept và ranibizumab đều có hiệu quả trong điều trị.
33 theo chế độ T&E tương đương nhau về cải thiện thị lực trung bình và số mũi tiêm trong 1 năm ở những BN mắc wAMD [17]
Bảng 3.5 Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của nghiên cứu RIVAL
Hiệu quả điều trị Aflibercept 2mg T&E
(n1) Thay đổi BCVA trung bình
Khác biệt số chữ cái đọc được
Số mũi tiêm trung bình (SD) 9,7 (2,6) 9,7 (2,8)
Tỷ số tỷ suất (RR) (CI 95%) 1,00 (1,0-1,1) P = 0,86
Các nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân AMD chưa điều trị cho thấy rằng sau 6 hoặc 12 tháng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thay đổi BCVA và CMT giữa hai nhóm sử dụng aflibercept và ranibizumab Nghiên cứu của Kano cho thấy ranibizumab cải thiện thị lực tốt hơn aflibercept, mặc dù kết quả giải phẫu khác nhau theo từng tiêu chí Trong khi đó, nghiên cứu của Yuan chỉ ra rằng aflibercept tương đương ranibizumab về cải thiện kết quả giải phẫu, nhưng ở nhóm bệnh nhân có thị lực ban đầu kém, aflibercept cải thiện thị lực có ý nghĩa hơn ranibizumab Tổng số mũi tiêm ở nhóm sử dụng aflibercept có thể ít hơn, tương đương hoặc nhiều hơn so với nhóm sử dụng ranibizumab.
Bảng 3.6 Kết quả về hiệu quả điều trị, số mũi tiêm của các nghiên cứu quan sát của wAMD
Nhóm thuốc Δ BCVA (SD) ΔCMT
Aflibercept -0,02 (0,125) NA NA R cải thiện thị lực tốt hơn có ý nghĩa với A
Ranibizumab -0,085 (0,164) NA NA Kim et al
4,3 (0,9) A tương đương với R về hiệu quả điều trị và số mũi tiêm Ranibizumab -0,14 (0,3) -139,6
5,61 A tương đương với R về hiệu quả điều trị; A có số mũi tiêm thấp hơn có ý nghĩa
2,8 A tương đương với R về hiệu quả điều trị nhưng số mũi tiêm thấp hơn có ý nghĩa
Aflibercept -0,098 (0,487) NA 8,0 (2,3) A tương đương với R về hiệu quả điều trị
Aflibercept -0,122 (0,313) NA 7,0 A cho kết quả cải thiện thị lực tốt hơn R A có số mũi tiêm cao hơn có ý nghĩa với R
NA A tương đương với R về hiệu quả cải thiện thị lực Ranibizumab -0,05 (0,2) -146,4
Aflibercept 0,012 (0,34) NA 5,8 (1,5) Kết quả về thị lực tương đương giữa A và R Số mũi tiêm của A cao hơn có ý nghĩa với R
Aflibercept - 0, 262 NA NA Ở nhóm BN có thị lực ban đầu kém, A cải thiện thị lực có ý nghĩa so với R, tương đương về giải phẫu
3.2.3 Đánh giá an toàn của aflibercept và ranibizumab trong điều trị wAMD
Kết quả nghiên cứu về an toàn của VIEW 1 và VIEW 2 cho thấy các tác dụng phụ ở mắt và toàn thân tương tự nhau giữa các nhóm điều trị Mặc dù có một số trường hợp nghiêm trọng như rối loạn mắt, viêm nội nhãn, biến chứng mắt và tăng áp lực nội nhãn, nhưng dữ liệu từ cả hai nghiên cứu cho thấy tỷ lệ gặp sự cố bất lợi vẫn ở mức tương đối ổn định.
Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả của ranibizumab và aflibercept, 1000 lần tiêm lần lượt cho thấy các kết quả là 1,1, 0,8, 0,1 và 0,2 Các nhóm điều trị bao gồm ranibizumab 0,5q4 và aflibercept 2q4, 0,5q4 và 2q8 Đặc biệt, ở tuần thứ 52, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng aflibercept có tỷ lệ tăng áp lực nội nhãn thấp hơn so với nhóm điều trị bằng ranibizumab.
Bảng 3.7 Những biến cố bất lợi tại mắt nghiêm trọng của VIEW 1 và VIEW 2
Số BN có ít nhất 1 biến cố bất lợi tại nhãn cầu, n (%)
Biến cố bất lợi tại nhãn cầu nghiêm trọng (n)
Giảm thị lực 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) 0 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 5 (1,6) Xuất huyết võng mạc 2 (0,7) 0 0 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,6) 1 (0,3) 1 (0,3) Đục thủy tinh thể dưới bao sau
Biến cố bất lợi toàn thân nghiêm trọng
38 (12,4) Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch APTC
Bất kì biến cố APTC 5 (1,6) 2 (0,7) 7 (2,3) 6 (2,0) 5 (1,7) 4 (1,3) 5 (1,7) 8 (2,6)
Tử vong do bệnh tim mạch 1 (0,3) 0 1 (0,3) 4 (1,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,7) 1 (0,3) Nhồi máu cơ tim (ko tử vong)
4 (1,3) 1 (0,3) 4 (1,3) 1 (0,3) 2 (0,7) 2 (0,6) 2 (0,7) 5 (1,6) Đột quỵ (ko tử vong) 0 1 (0,3) 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,7) Tăng huyết áp 29 (9,5) 25 (8,2) 26 (8,6) 31 (10,2) 29
Các biến cố bất lợi khác
Thủng/rò ống tiêu hóa 0 0 0 0 0 0 1(0,3%) 1
(0,3%) Xuất huyết ngoài nhãn cầu 1(0,3%) 1(0,3%) 3(1,0%) 3(1,0%) 0 2(0,6%) 0 1
Trong các nghiên cứu quan sát, ba nghiên cứu đã đánh giá biến cố bất lợi giữa hai nhóm sử dụng aflibercept và ranibizumab Nghiên cứu của Chou và cộng sự cho thấy tỷ lệ xuất hiện biến cố bong biểu mô sắc tố võng mạc là tương đương giữa hai nhóm Nghiên cứu cắt ngang của Yuan và cộng sự cũng không phát hiện sự khác biệt đáng kể về các biến cố bất lợi nghiêm trọng, bao gồm viêm mủ nội nhãn, bong hoặc rách võng mạc, viêm trong nhãn cầu, xuất huyết thủy tinh thể, đục thủy tinh thể liên quan đến tiêm, tăng áp lực nội nhãn, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, mọi tử vong, các biến cố tiêu hóa, biến cố thận và tăng huyết áp.
Một nghiên cứu tại bệnh viện đại học Kyoto, Nhật Bản đã theo dõi 223 bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa điểm vàng ướt (AMD), có hoặc không bị tăng tính thấm võng mạc (CVH) Kết quả cho thấy, ở những bệnh nhân mắc CVH, nhóm điều trị bằng aflibercept có tỷ lệ khô hoàng điểm cao hơn so với nhóm sử dụng ranibizumab, với giá trị P = 0,04.
3.2.4 Phân tích meta các nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc wAMD
Có 8 nghiên cứu được lựa chọn vào phân tích này, gồm 3 thử nghiệm lâm sàng và 5 nghiên cứu quan sát Trong đó, 6 nghiên cứu báo cáo sự thay đổi trung bình về BCVA so với trước điều trị, 2 nghiên cứu báo cáo số liệu BCVA trước và sau điều trị Hình 3.7 mô tả thay đổi BCVA trung bình của 8 nghiên cứu Phân tích gộp chỉ ra rằng có sự khác biệt có ý nghĩa về thay đổi BCVA trung bình giữa aflibercept và ranibizumab ở thời điểm sau 12 tháng theo
Nghiên cứu cho thấy sự khác biệt trung bình về BCVA (đơn vị logMAR) giữa hai nhóm điều trị aflibercept và ranibizumab là MD = -0,037 với khoảng tin cậy 95% từ -0,072 đến -0,001 và giá trị p=0,044, cho thấy sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê Khi MD < 0, điều này chỉ ra rằng nhóm aflibercept có kết quả điều trị tốt hơn Biểu đồ Forest trong bảng 3.7 cho thấy khoảng tin cậy 95% không chứa giá trị 0 và lệch về bên trái, khẳng định sự khác biệt thống kê có lợi cho aflibercept Giá trị p=0,004 (p
