Vai trò của FM trong chẩn đoán sớm và theo dõi DIC

2011 Jan;251:33-7 YẾU TỐ ĐÔNG MÁU FIBRINOGEN Các Dấu ấn của quá trình ly giải Fibrinogen FRMs Fibrin Related Markers FM, FDP, D-Dimer SỐ LƯỢNG TIỂU CẦU Tỷ lệ mắc ở bệnh nhân DIC 80% bện

Vai trò của FM trong chẩn đoán sớm và theo dõi DIC

TS.BS TRẦN THỊ KIỀU MY

GV Bộ môn Huyết Học ĐH Y Hà Nội Trưởng khoa Đông Máu viện HHTM TW

BỆNH LÝ ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH (DIC)

“Theo ISTH, DIC là một hội chứng mắc phải

đặc trưng bởi sự hoạt hóa trong lòng mạch hệ

thống đông máu với hiện tượng mất kiểm soát

khu trú do nhiều nguyên nhân khác nhau DIC

có thể có nguồn gốc từ và gây ra tổn thương vi

mạch, và trong trường hợp nặng có thể gây

suy giảm chức năng của các cơ quan”

Đông máu nội mạch lan tỏa luôn là bệnh cảnh

thứ phát do các nguyên nhân nền gây ra như

viêm nhiễm, ung thư máu, ung thư tạng đặc,

bệnh gan nặng, chấn thương, biến chứng sản

khoa, tán huyết cấp, nọc độc rắn.

“ D eath I s C oming”

3

DIC Không phải là một bệnh đơn thuần tiên phát…

(Nhiễm khuẩn, sản khoa, ngoại khoa, ung thư )

DIC liên quan đến tình trạng mất cân bằng giữa các yếu tố đông máu và chống đông máu

Tiêu thụ quá nhiều tiểu cầu

& Các yếu tố đông máu

Giảm tiểu cầuThiếu hụt các yếu tố đông

Giảm lượng máu đến các

cơ quan / Giảm trao đổi

CHẨN ĐOÁN THEO ISTH 2009

>5: DIC rõ ràng, theo dõi bilan như trên hàng ngày

<5: DIC không rõ ràng, cần theo dõi tiếp 1-2 ngày nữa.

ISTH 2009 : lâm sàng và tính động học (Lưu ý: D dimer có tài liệu chấm điểm 2-5 lần: 2 điểm, 5 lần:3 điểm)

• Bệnh nhân: Nam, 49 tuổi

• Rau bong non, sản giật

• Sảy thai, nạo phá thai

Rối loạn chức năng thận

Các rối loạn huyết học

Các chứng viêm Rối loạn miễn dịc h

•Thải ghép tạng

Prieto M International Congress Series 2002; 1237: 163-8

DIC không phải là bệnh gây nên bởi nó, luôn là một bệnh được chuẩn đoán sau bệnh khác

DIC là một dấu hiệu có thể dẫn đến nguy cơ tử vong

CÁC BỆNH LÝ NỀN THƯỜNG LIÊN QUAN ĐẾN DIC

Tạo Fibrin Loại bỏ Fibrin

SINH BỆNH HỌC CỦA DIC

Levi M, De Jonge E, Meijers J Blood Reviews 2002; 16: 217-23

Quá tình hủy Fibrinkhông đủ

Các yếu tố mô điểu khiển

Các cơ chế xẩy ra đồng thời

Kích hoạt đông máu

Bleeding, Organ failure, massive

bleeding, and non- symptomatic

types of DIC

MỘT SỐ THỂ DIC

(phân chia có tính chất tương đối)

Hideo Wada et al Journal of Intensive Care, 2014;2:15

Chảy máu

Suy đa tạng

Không biểu hiện rõ trên LS

Chảy máu nặng đe dọa

tử vong

10

MỘT SỐ THỂ DIC

(phân chia có tính chất tương đối)

Hideo Wada et al Journal of Intensive Care, 2014;2:15

Chảy máu

Suy đa tạng

Không biểu hiện rõ trên LS

Chảy máu nặng đe dọa

Chảy máu số lượng lớn sau đại phẫu hoặc sau can thiệp sản khoa

11

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA DIC LIÊN QUAN TỚI BỆNH ÁC TÍNH

13

CHẨN ĐOÁN DIC

Dấu hiệu chính:

◦ Phải kết hợp cả triệu chứng lâm sàng và kết quả cận lâm sàng

◦ Lặp lại các thử nghiệm để theo dõi và kiểm soát sự thay đổi tiến trình của bệnh

"Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation", British Society of Haematology, British Journal

of Haematology, 2009

CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Central nervous system dyfunction

Rối loạn chức năng thần kinh, có các dấu hiệu thần kinh khu trú

2%

Wada et al Journal of Intensive Care, 2014;2:15

CÁC BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG

17

CHẨN ĐOÁN THEO THANG ĐIỂM ISTH

Thang điểm ISTH chẩn đoán DIC toàn phát(1):

1 Đánh giá nguy cơ: Bệnh nhân có liên quan đến các rối loạn bệnh lý có thể tiến triển thành DIC?

 Nếu có thì đánh giá tiếp; nếu không thì không sử dụng thang điểm này

2 Chỉ định các xét nghiệm đông máu (số lượng tiểu cầu, PT, Fibrinogen, FM hoặc D-Dimer hoặc

•No change 0 Point

•Moderate rise 2 Points

•Strong rise 3 Points

Increase in Fibrin – related Markets

Tính điểm DIC bao gồm bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng cho kết quả chẩn đoán tin cậy

hơn bất kì xét nghiệm đơn độc nào

Diagnostic performances of the ISTH Overt DIC Score 2 :

• Specificity: 97%

• Sensitivity: 91%

1 Taylor FB, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M Thromb Haemost 2001; 86: 1327-30

2 Bakhtiari K et al Crit Care Med., 2004; 32(12): 2416-2421

5 Giải thích kết quả:

Chuẩn đoán DIC toàn phát, cần đánh giá lại thang điểm mỗi ngày Gợi ý khả năng xuất hiện DIC, theo dõi và đánh giá lại thang điểm sau 1-2 ngày

Underlying disease

Clinical symptoms SIRS 1 point Bleeding*

Organ failure

1

Platelet counts (x 10 3 /µL)

Fibrin-Related Markers (µg/mL)

1 2 3

Fibrinogen (g/L) marker not considered >1 and <1.5

<1

2

PT, PT ratio, prolongation of PT

* 0 point in patients with hematopoietic malignancy ; ** or a 30% reduction in the platelet count ; *** or a 50% reduction in the platelet count

CÁC TIÊU CHÍ CHẨN ĐOÁN VÀ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG DIC

So Sánh 3 bảng điểm :

Bộ Y tế Nhật Bản (JMHW), Hiệp hội huyết khối và đông cầm máu quốc tế (ISTH) và Hiệp hội y học cấp tính Nhật Bản (JAAM)

CÁC XÉT NGHIỆM TRONG CHẨN ĐOÁN DIC

Levi M, Meijers JC DIC: which laboratory tests are most useful Blood Rev 2011 Jan;25(1):33-7

YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

FIBRINOGEN

Các Dấu ấn của quá trình ly giải Fibrinogen

FRMs Fibrin Related Markers (FM, FDP, D-Dimer)

SỐ LƯỢNG TIỂU CẦU

Tỷ lệ mắc ở bệnh nhân DIC

<100G / L:

50 - 60% (bệnh nặng)

> 80% (bệnh nhân phẫu thuật và chấn thương)

CHỈ SỐ ĐÔNG MÁU CƠ BẢN

PT và APTT kéo dài ở trên 95% bệnh nhân DIC

CÁC CHẤT ỨC CHẾ ĐÔNG

MÁU TỰ NHIÊN

Antithrombin (AT), Protein C (PC):

Giảm ở 90% bệnh nhân DIC

Không có xét nghiệm độc lập chẩn đoán hay loại trừ DIC Điểm đánh giá DIC bao gồm nhiều tham số đánh giá và theo dõi

 FDP: Có thể phát hiện ở 99% bệnh nhân nhiễm trùng huyết và DIC

 D-Dimer & Fibrin Monomer?

FRMS - CÁC DẤU ẤN LIÊN QUAN FIBRIN

Fibrin monomers (FM):

◦ Hữu ích để chẩn đoán sự hình thành fibrin trong lòng mạch máu (DIC)

◦ Chẩn đoán DIC khi trên ngưỡng xác định

◦ Chỉ được tạo ra trong nội mạch  Không bị ảnh hưởng bởi sự hình thành fibrin ngoại

mạch (viêm hoặc chấn thương cục bộ)

Fibrin(ogen) degradation products (FDP):

◦ Có thể phát hiện ở 99% bệnh nhân nhiễm trùng huyết và DIC

D-Dimer (DDi):

◦ Tăng rất cao ở bệnh nhân DIC

◦ Không đặc hiệu cho phân biệt DIC do VTE, mới phẫu thuật và tình trạng viêm

FRMs

Tất cả FRMs được đánh giá đều tăng ở trạng thái tăng đông

và có thể hữu ích trong chuẩn đoán DIC

TỪ FIBRINOGEN TỚI FIBRIN MONOMER

Các sản phẩm thoái giáng từ Fibrin (FnDP) bao gồm D-Dimers

Fibrin Polymer ổn định

Trong điều kiện sinh lý

Thrombin

TỪ FIBRINOGEN TỚI FIBRIN MONOMER

Các sản phẩm thoái giáng từ Fibrin (FnDP) bao gồm D-Dimers

Fibrin Polymer ổn định

Tự phát

(Tạo thrombin quá mức)

Định lượng FM D-Dimer

24

• Tất cả các FRM không xuất hiện cùng thời điểm

• FM phản ánh giai đoạn đầu hình thành cục máu đông

• D - Di & FDP phản ánh giai đoạn tiêu sợi huyết

 FM: còn được goi là Fibrin hòa tan (sFM)

 FM: dấu hiệu TIỀN HUYẾT KHỐI

 FM: dấu hiệu DỰ BÁO SỚM hơn D-Di để đánh giá tình trạng huyết khối

FM - XÉT NGHIỆM MỚI TRONG CHẨN ĐOÁN DIC

CÁC TRIỂN VỌNG ỨNG DỤNG CỦA FM

TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

1 DẤU ẤN PHÙ HỢP CHO CHẨN ĐOÁN SỚM VÀ

THEO DÕI DIC

27

Fibrin Monomer

DIC/tăng đông

Sản khoa Ung Thư

139 bệnh nhân có bệnh liên quan DIC – được phân loại theo Thang điểm ISTH DIC:

16 BN DIC toàn phát – 80 BN DIC tiềm ẩn và 43 BN không DIC

Đánh giá hiệu quả chẩn đoán DIC dùng FM so với DD

Kim SH et al Korean J Lab Med 2011;31:143-147

FM LÀ DẤU ẤN CHUYÊN BIỆT HƠN D-Dimer TRONG CHẨN ĐOÁN

PHÂN BIỆT DIC TOÀN PHÁT

139 bệnh nhân có bệnh liên quan DIC – được phân loại theo Thang điểm ISTH DIC:

16 BN DIC toàn phát – 80 BN DIC tiềm ẩn và 43 BN không DIC

Đánh giá hiệu quả chẩn đoán DIC dùng FM so với DD

FM LÀ DẤU ẤN CHUYÊN BIỆT HƠN D-Dimer TRONG CHẨN ĐOÁN

PHÂN BIỆT DIC TOÀN PHÁT

331 bệnh nhân ICU – 58 bệnh nhân DICCác bệnh lý khác nhau (xuất huyết não, chấn thương nặng, biến chứng hô hấp hay sản khoa)

Theo dõi tỉ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở BN DIC từ ngày 1

Bảng điểm ISTH DIC được tính với kết quả XN D-Dimers hoặc FMGiá trị < 25% : 0 điểm / Giá trị > 75% : 3 điểm / Giá trị >25% và <75%: 2 điểm

Dempfle CE., Thromb Haemost, 2004; 91: 812 - 818

Cải thiện xác định bệnh nhân nguy cơ tử vong cao

Tỉ lệ tử vong tại ICU, DIC từ ngày 1

30

THANG ĐIỂM ISTH SỬ DỤNG DẤU ẤN FIBRIN MONOMER CÓ THỂ

CÓ Ý NGHĨA TIÊN LƯỢNG DIC TOÀN PHÁT SO VỚI

SỬ DỤNG D-DIMER

331 bệnh nhân ICU – 58 bệnh nhân DICCác bệnh lý khác nhau (xuất huyết não, chấn thương nặng, biến chứng hô hấp hay sản khoa)

Theo dõi tỉ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở BN DIC từ ngày 1

Thang điểm ISTH DIC được tính với kết quả XN D-Dimers hoặc FMGiá trị < 25% : 0 điểm / Giá trị > 75% : 3 điểm / Giá trị >25% và <75%: 2 điểm

Dempfle CE., Thromb Haemost, 2004; 91: 812 - 818

Cải thiện xác định bệnh nhân nguy cơ tử vong cao

Tỉ lệ tử vong tại ICU, DIC từ ngày 1

Việc thay thế DDi bằng FM trong thuật toántính thang điểm DIC dẫn đến xác định nhómbệnh nhân có tỷ lệ tử vong 50%, cho thấy FM cải thiện việc xác định bệnh nhân có nguy cơ tửvong cao

Xét nghiệm FM trong thuật toán tính thang điểmISTH giúp cải thiện khả năng dự báo của điểm số DIC toàn phát lúc nhập ICU

31

THANG ĐIỂM ISTH SỬ DỤNG DẤU ẤN FIBRIN MONOMER CÓ THỂ

CÓ Ý NGHĨA TIÊN LƯỢNG DIC TOÀN PHÁT SO VỚI

SỬ DỤNG D-DIMER

105 mẫu huyết tương của bệnh nhân nhập ICU :

37 ca nhiễm trùng huyết, 35 ca SIRS và 15 ca khỏe mạnh

Tìm hiểu 3 dấu ấn FRMs có phản ánh mức độ kích hoạt đông máu trong cơ thể hay không và đánh giá lợi ích lâm sàng của chúng trong việc xác định cũng như theo dõi bệnh nhân nhiễm

trùng huyết

Levels of intravascular fibrin formation are highest in patients with sepsis D-Di and FDP were statistically different

The only fibrin-related marker that significantly correlated with all the parameters of PT, FIB and

PLT was FM

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC LIÊN QUAN ĐẾN

FIBRIN TRONG NHIỄM TRÙNG HUYẾT

*SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome

Julien M.H Toh et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 2013 Dec;24(8):839-43

32

105 mẫu huyết tương của bệnh nhân nhập ICU :

37 ca SEPSIS, 35 ca SIRS và 15 ca khỏe mạnh

Tìm hiểu 3 dấu ấn FRMs có phản ánh mức độ kích hoạt đông máu trong cơ thể hay không và đánh giá lợi ích lâm sàng của chúng trong việc xác định cũng như theo dõi bệnh nhân SEPSIS

The only fibrin-related marker that significantly correlated with all the parameters of PT, FIB and

*SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome

Julien M.H Toh et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 2013 Dec;24(8):839-43

33

D-DI và FDP khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm SIRS vànhóm SEPSIS

FMs khác biệt có ý nghĩagiữa nhóm sepsis với nhómchứng

FM là dấu ấn duy nhất cómối tương quan rõ với PT, FIB, và số lượng tiểu cầu

FM là dấu ấn tốt hơn Dimer cần được đưa vàotrong thuật toán tínhthang điểm DIC

D-ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC LIÊN QUAN ĐẾN

FIBRIN TRONG NHIỄM TRÙNG HUYẾT

Sàng lọc 2.320 bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng tại 8 khoa ICU và 779 (34%) bệnh nhân

đủ điều kiện cuối cùng đã được chọn lọc vào nghiên cứu

Phân tích nghiên cứu quan sát tiến triển đa trung tâm trên bệnh nhân nhập ICU bị sốc nhiễm khuẩn, đánh giá tiềm năng tiên lượng của các dấu ấn tạo fibrin (FGM) được thử nghiệm khi đưa vào nghiên cứu về tiên lượng

tử vong sau 30 ngày

A positive overt-DIC score using D-Di or FM as FRM were associated with a poor 90-Days outcome

GIÁ TRỊ LÂM SÀNG CỦA DẤU ẤN FIBRIN MONOMER Ở BỆNH NHÂN BỊ

Jean-Christophe Gris, Hematologie, Centre Hospitalier Universitaire, 30029 N^ımes Cedex 9, France , 2018

Diện tích dưới đường cong (AUCROC): 0.617,

P < 0.0001

34

Sàng lọc 2.320 bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng tại 8 khoa ICU và 779 (34%) bệnh nhân

đủ điều kiện cuối cùng đã được chọn lọc vào nghiên cứu

Phân tích nghiên cứu quan sát tiến triển đa trung tâm trên bệnh nhân nhập ICU bị sốc nhiễm khuẩn, đánh giá tiềm năng tiên lượng của các dấu ấn tạo fibrin (FGM) được thử nghiệm khi đưa vào nghiên cứu về tiên lượng

tử vong sau 30 ngày

A positive overt-DIC score using D-Di or FM as FRM were associated with a poor 90-Days outcome

Jean-Christophe Gris, Hematologie, Centre Hospitalier Universitaire, 30029 N^ımes Cedex 9, France , 2018

Chẩn đoán DIC toàn phát bằng cách sử dụng điểm ISTH được tính bằng FM là yếu tố dự đoán tử vong vào ngày 30, FM

là FGM có ý nghĩa dự đoán tốt nhất với tiên lượng này.

Ba dấu ấn FGM được so sánh: DD, FDP, FM

→ FM là FGM độc lập cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân tử vong.

35

GIÁ TRỊ LÂM SÀNG CỦA DẤU ẤN FIBRIN MONOMER Ở BỆNH NHÂN BỊ

SỐC NHIỄM KHUẨN

2 FM VÀ PHỤ NỮ MANG THAI

36

Fibrin Monomer

DIC/tăng đông

Sản khoa Ung Thư

CÁC TRIỂN VỌNG ỨNG DỤNG CỦA FM

TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

FM Ở PHỤ NỮ CÓ THAI: dấu ấn chuyên biệt chẩn đoán sớm huyết khối

Onishi H et al, Ann Clin Biochem 2007, 44: 449-454

87 phụ nữ mang thai không có biến chứng và 127 phụ nữ không mang thai khỏe mạnh

1 phụ nữ mang thai bị DVT sau khi sinh mổ đã được đưa vào kiểm tra FM, D-Di và các thông số khác

Giá trị FM bình thường của Phụ nữkhông mang thai 4.18 mg/L

(CI: 2.69-7.09)

Nồng độ FM ở phụ nữ mang thaigần giống như phụ nữ không

mang thai

Nồng độ D-Di tăng dần và đáng kể trong thai kỳ giữa và

cuối bình thường

37

95% CI

Onishi H et al, Ann Clin Biochem 2007, 44: 449-454

→ FM được xem như một dấu ấn chẩn đoán tiền DVT ở phụ nữ mang thai

FM ở phụ nữ có DVT:

• DVT đã tiến triển 10 ngày sau khi sinh bằng phương pháp sinh mổ

• FM tăng đáng kể đến 32,4 mg / L tại thời điểm chẩn đoán DVT.

• Giá trị ngưỡng FM để loại trừ DVT được xác định trước đó là 24,4 mg / L

• FM dần được bình thường hóa khi DVT được cải thiện

38

FM Ở PHỤ NỮ CÓ THAI: dấu ấn chuyên biệt chẩn đoán sớm huyết khối

87 phụ nữ mang thai không có biến chứng và 127 phụ nữ không mang thai khỏe mạnh

1 phụ nữ mang thai bị DVT sau khi sinh mổ đã được đưa vào kiểm tra FM, D-Di và các thông số khác

KẾT QUẢ BAN ĐẦU TRONG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ FM TRÊN NHÓM PHỤ NỮ MANG THAI TẠI VIỆT NAM

 130 phụ nữ có thai, 40% tăng FM, 100% tăng D dimer

 Nhóm phụ nữ có thai trên nền Lupus: dự đoán 30% bệnh

nhân cần hỗ trợ chống đông ngay với mục tiêu bảo vệ thai và phòng ngừa dọa sanh non

39

 Tại Viện Huyết học-truyền máu trung ương

 Nghiên cứu theo dõi dọc cho 200 bệnh nhân DIC/LXMC

cho thấy FM giảm nhanh hơn so với D-dimer

40

TRIỂN VỌNG CHO CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU

CHUYÊN BIỆT KHÁC

Giá trị dự báo DIC của D-Dimer và fibrin monomer tại thời điểm vào viện

41

TRIỂN VỌNG CHO CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU

CHUYÊN BIỆT KHÁC

Kết luận

ở các giai đoạn và thời điểm khác nhau (FM tiền đông,

FDP/D-Di sau đông)

khuẩn và dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn D-Dimer

3 D-Di và FDP là các dấu ấn sau huyết khối , có thể cân nhắc sử dụng trong việc theo dõi điều trị DIC để đánh giá hiệu quả điều trị và sự hồi phục của bệnh nhân.

4 FM Ứng dụng chuyên biệt cho nhóm sản khoa, là công cụ có triển vọng giúp loại trừ VTE thai kỳ, đặc hiệu hơn D-Dimer trong rối loạn tăng đông cũng như theo dõi DVT.

42

Cám ơn sự theo dõi của

quý đồng nghiệp!