BÀI LUẬN đề tài THUỐC điều TRỊ VIÊM, LOÉT dạ dày – tá TRÀNG

Điều hòa tiết Hcl do histamin, acetylcholin, gastrin thông qua H+/K+ ATPase còn được gọi là bơm proton là khâu cuối cùng của quá trình bài tiết HCl: Histamin có tác dụng lên receptor H2-

Đà Nẵng, ngày tháng năm

CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG

1 Sinh lý bệnh của loét dạ dày [1]

Dạ dày hoạt động được bình thường nhờ sự cân bằng giữa hai quá trình:

Quá trình bài tiết dịch vị

Để tiêu hóa thức ăn, dạ dày sẽ tiết dịch vị Dịch vị gồm: các men tiêu hóa như: pepsin,

lipase, gelatinase; nhóm các chất vô cơ: HCl, các ion Na+, K+, Cl-; Mg++; SO4 ; chất

nhầy và yếu tố nội, song một số yếu tố như : HCl, pepsin chính nó lại là yếu tố ăn mòn

niêm mạc dạ dày

Điều hòa tiết Hcl do histamin, acetylcholin, gastrin thông qua H+/K+ ATPase (còn được

gọi là bơm proton) là khâu cuối cùng của quá trình bài tiết HCl:

Histamin có tác dụng lên receptor H2- histamin (R112), hoạt hóa adenylcyclase (AC) làm

tăng tổng hợp AMP, dẫn đến tăng bài xuất H+ qua bơm proton

Acetylcholin và thuốc cường phó giao cảm làm tăng tính thấm của màng tế bào với Ca++

làm Ca++ vào trong tế bào tăng cao, kích thích H+/K+ ATPase, tăng tiết H+

Gastrin làm tăng tiết HCl: cơ chế như acetylcholin (hình 1)

Quá trình bảo vệ

Để khắc phục những hạn chế của HCl và pepsin, bảo vệ niêm mạc dạ dày, vùng môn vị,

tâm vị có các tuyến và tế bào tiết chất nhầy, giữ NaHCO3 để trung hòa acid dịch vị

PGE2 ức chế adenylcyclase (AC), làm giảm tổng hợp AMP, và ức chế giải phóng gastrin

để điều hòa ngược

Bệnh loét dạ dày xảy ra khi tăng quá trình bài tiết dịch vị, giảm quá trình bảo vệ

Những yếu tố ảnh hưởng đến loét dạ dày - tá tràng

Yếu tố xã hội: căng thẳng thần kinh (những người trí thức chiếm tỉ lệ nhiều hơn những

người nông dân)

Yếu tố thể trạng: tính gia đình, bệnh có thể do mẫn cảm đối với một kháng nguyên nào

đó

Yếu tố nội tiết: rối loạn nội tiết gây tăng tiết dịch vị; thậm chỉ có thể gây loét (nhất là

tăng tiết corticoid)

Yếu tố thần kinh: cường phó giao cảm làm tăng tiết dịch vị

Yếu tố thước: corticoid, các thuốc chống viêm không steroid, rượu làm giảm quá trình

bảo vệ

Do nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (HP)

Hình 1 Sự điều hòa bài tiết H+ của tế bào thành dạ dày

2 Phân loại thuốc chữa viêm, loét dạ dày - tá tràng [1]

- Nhóm thuốc hạn chế quá trình bài tiết dịch vị:

Thuốc kháng acid (antacid): maalox, gastropulgite…

Thuốc kháng receptor H2- histamin: cimetidin:, ranitidin…

Thuốc kháng acetylcholin ở receptor M1- cholinergic (Rm1): pirenzepine, telenzepin…

Thuốc kháng gastrin: proglumide

Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, lansoprazol

- Nhóm tăng cường yếu tố bảo vệ: prostaglandin, sucralfat, các chế phẩm của

bismuth

- Nhóm trị nhiễm khuẩn HP: kháng sinh (amoxicillin, clarithromycin…) kết hợp

với thuốc ức chế bơm proton

CHƯƠNG II: PHÂN TÍCH MỖI NHÓM THUỐC

1 Thuốc kháng Histamin H 2

1.1 Cơ chế tác dụng

Do công thức gần giống với histamin, các thuốc kháng histamin H2 tranh chấp với

histamin tại receptor H2 và không có tác dụng trên receptor H1 Tuy receptor H2 có ở

nhiều mô như thành mạch, khí quản, tim, nhưng thuốc kháng histamin H2 tác dụng chủ

yếu tại các receptor H2 ở dạ dày Thuốc kháng histamin H2 ngăn cản bài tiết dịch vị do

bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng tiết histamin tại dạ dày (cường phó giao cảm, thức ăn,

gastrin, bài tiết cơ sở)

Histamine khi gắn vào thụ thể H2¬ sẽ gây ra đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng),

từ đó hoạt hóa bơm proton (H¬+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào

lòng dạ dày, do đó tăng axit dạ dày, các thuốc kháng histamine H2 ức chế thụ thể H2 theo

cơ chế cạnh tranh với histamine, làm histamine không gắn được với thụ thể và không gây

ra được đáp ứng tăng tiết acid Như vậy acid dạ dày sẽ giảm Tác dụng của thuốc kháng

histamin H2 phụ thuộc vào liều lượng, thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl

trong dịch vị [1,2]

Hình 2 Ức chế thụ thể

1.2 Dược động học

- Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa Đạt nồng độ cao trong huyết tương sau

1-2 giờ Gắn với protein huyết tương ở mức trung bình: 50%

- Chuyển hóa qua gan khoảng 30%

- Qua được dịch não tủy, rau thai và sữa mẹ

- Thải trừ qua thận trên 60% dưới dạng không chuyển hóa

Một số thông số dược động học

dụng (%) Gắnprotein

huyết tơng(%

Thể tíchphân bố

Vd (L/ kg)

t/2 (giờ) Qua rau

- Loét dạ dày- tá tràng lành tính, kể cả loét do dùng thuốc chống viêm không steroid

- Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản

- Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (Hội chứng Zollinger - Ellison)

- Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đường tiêu hóa khác có liên

quan đến tăng tiết dịch vị như loét miệng nối dạ dày - ruột…

- Làm giảm các triệu chứng rối lo ạn tiêu hóa (nóng rát, khó tiêu, ợ chua) do thừa acid

dịch vị

- Làm giảm nguy cơ hít phải acid dịch vị khi gây mê hoặc khi sinh đẻ (Hội chứng

Mendelson) [2]

1.4 Chống chỉ định và thận trọng

- Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc

- Thận trọng: trước khi dùng thuốc kháng histamin H2, phải loại trừ khả năng ung thư dạ

dày, đặc biệt ở người từ trung niên trở lên vì thuốc có thể che lấp các triệu chứng, làm

chậm chẩn đoán ung thư

Có nhạy cảm chéo giữa các thuốc trong nhóm kháng histamin H 2 Dùng thận trọng,

giảm liều v à/ hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc ở người suy thận

Thận trọng ở người suy gan, phụ nữ có thai và cho con bú (ngừng thuốc hoặc ngừng cho

con bú) [2]

1.5 Tác dụng không mong muốn

Ỉa chảy và các rối loạn tiêu hóa khác, tăng enzym gan, đau đầu, chóng mặt, phát ban

Hiếm gặp viêm tụy cấp, chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, lẫn lộn, trầm cảm, ảo giác (đặc

biệt ở người già), rối loạn về máu, phản ứng quá mẫn Chứng vú to ở đàn ông và thiểu

năng tình dục gặp ở người dùng cimetidin nhiều hơn các thuốc kháng histamin H2 khác

1.6 Tương tác thuốc

- Do pH dạ dày tăng khi dùng thuốc kháng histamin H2 nên làm giảm hấp thu của một số

thuốc như penicilin V, ketoconazol, itraconazol…

- Cimetidin ức chế cytochrom P450 ở gan nên làm tăng tác dụng và độc tính của nhiều

thuốc như warfarin, phenytoin, theophylin, propranolol, benzodiazepin… Ranitidin có

tương tác này nhưng ở mức độ thấp hơn nhiều (kém 2 - 4 lần) Famotidin và nizatidin

không gây tương tác kiểu này [2]

1 7 Liều dùng và cách dùng của các thuốc trong nhóm

Cimetidin

Hấp thu nhanh khi uống Uống 200 mg cimetidin có tác dụng nâng pH và giảm đau trong

1,5 giờ Liều 400 mg tr¬ớc khi đi ngủ giữ đ¬ợc pH của dạ dày > 3,5 suốt cả đêm Với

liều 1,0g/ 24 giờ, tỷ lệ lên sẹo là 60% sau 4 tuần và 80% sau 8 tuần

Liều dùng điều trị loét dạ dày- tá tràng ở ng¬ời lớn: uống mỗi lần 400 mg, ngày 2 lần

(vào bữa ăn sáng và tr¬ớc khi đi ngủ) hoặc 800 mg tr¬ớc khi đi ngủ Thời gian dùng ít

nhất 4 tuần đối với loét tá tràng và 6 tuần đối với loét dạ dày

Liều duy trì: 400 mg tr¬ớc khi đi ngủ

Khi loét nặng hoặc ng¬ời bệnh nôn nhiều, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm (ít nhất trong 5

phút) mỗi lần 200 mg, cách 4- 6 giờ một lần Giảm liều ở ng¬ời suy thận

Liều dùng ở trẻ em: trẻ trên 1 tuổi mỗi ngày uống 25 - 30 mg/ kg, chia làm nhiều lần Trẻ

d¬ới 1 tuổi mỗi ngày uống 20 mg/ kg, chia làm nhiều lần

Cimetidin gây nhiều tác dụng không mong muốn, có nhiều t¬ơng tác thuốc hơn các thuốc

kháng histamin H2 khác Vì vậy, trong tr¬ờng hợp cần phối hợp nhiều thuốc, không nên

chọn cimetidin [4]

Ranitidin

Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4 - 10 lần, nh¬ng ít gây tác dụng không mong muốn và ít

t¬ơng tác thuốc hơn cimetidin

Liều dựng: uống mỗi lần 150 mg, ngày 2 lần (vào buổi sỏng và buổi tối) hoặc 300 mg

vào buổi tối trong 4- 8 tuần Liều duy trỡ: 150 mg vào buổi tối

Tiờm bắp hoặc tĩnh mạch chậm (ớt nhất trong 2 phỳt, phải pha loóng 50 mg trong 20

mL): mỗi lần 50 mg, cỏch 6- 8 giờ/ lần

Sử dụng ranitidine có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh viêm phổi Các triệu chứng

của viêm phổi bao gồm đau ngực, sốt, cảm thấy khó thở, ho ra đờm và đờm màu xanh lá

cây hoặc màu vàng Nói chuyện với bác sĩ về nguy cơ cụ thể phát triển bệnh viêm phổi

[2,4]

Famotidin

Tác dụng mạnh hơn cimetidin 30 lần

Liều dùng: uống mỗi ngày 40 mg tr¬ớc khi đi ngủ trong 4 - 8 tuần

Liều duy trì: 20 mg tr¬ớc khi đi ngủ

Tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch (pha trong natri clorid 0,9%) mỗi lần 20 mg,

cách 12 giờ một lần cho đến khi dùng đ¬ợc đ¬ờng uống [4]

Nizatidin

Tác dụng và liều l¬ợng t¬ơng tự ranitidin, nh¬ng ít tác dụng không mong muốn hơn các

thuốc kháng histamin H2 khác [4]

1.8 Hình ảnh minh họa vài biệt dược

Hình 3 Các thuốc kháng histamin

2 Thuốc ức chế H+ / K+ - ATPase (bơm proton) (PPI)

2.1 Cơ chế tác dụng

Cấu trúc hóa học

Cấu trúc cơ bản các PPI là khung pyridine methyl sulfanyl

Các thuốc PPI đều được bào chế dưới dạng các base yếu không có hoạt tính (đều là tiền

chất) Ở dạng này các phân tử rất dễ bị phân hủy trong môi trường acid của dạ dày nhưng

trong môi trường của ruột chúng dễ dàng đi qua màng tế bào vào máu và đến các tế bào

thành Tại đây thuốc được tích lũy trong các tiểu quản chế tiết Điều thú vị là các tiểu

quản chế tiết có môi trường pH rất cao, là nơi duy nhất có độ pH cao trong cơ thể mà PPI

có thể tồn tại được Chính nhờ môi trường acid này các PPI chuyển sang dạng có hoạt

tính bằng 1 quá trình ion hóa với 2 bước

Bước1: PPI được proton hóa lần đầu trên vòng pyridine và được tích lũy ở các tiểu quản

chế tiết Nồng độ thuốc trên tiểu quản chế tiết cao gấp 1000 lần trong máu Tình trạng

này là một yếu tố quan trọng quyết định đến khả năng tác dụng của thuốc và nó phụ

thuộc vào nồng độ PPI trong máu

Bước 2: Các PPI được proton hóa lần 2 trên vòng benzymidazole tạo thành dẫn xuất

sulfonamid hoặc acid sulfenic Các phức hợp ưa lưu huỳnh này có tính phản ứng cao nên

đã kết hợp với nhóm SH của cysteine trong enzyme đẽ tạo nên các cầu nối dísulfide

tương đối ổn định Ở trạng thái này H+, K+/ATPase bị bất hoạt không còn khả năng vận

chuyển ion H+ nữa [3,7,8]

Quá trình gắn và làm bất hoạt H+, K+/ATPase của các PPI.

Các PPI sau khi được hoạt hóa thì đích tác dụng của nó là các cysteine nằm ngoài bào

tương thuộc chuỗi α Cho tới nay có 5 cysteine được coi là đích tác dụng của các PPI và

đang được tập trung nghiên cứu rất nhiều Đó là các cysteine 321,813, 821,822 và 892

Tất cả các PPI đều tương tác với cys 813 nằm giữa TM5/TM6 và liên kết này có vai trò

cố định enzyme ở cấu hình E2

Cầu nối disulfide giữa PPI và bơm H+, K+/ATPasekhông phải là một mối liên kết thật

bền vững Các PPI hoạt hóa nhanh thì dễ gắn vào các cysteine ở bề mặt bơm nhưng cũng

dễ bị phân tách làm enzym hồi phục hoạt tính trở lại Trái lại các PPI hoạt hóa chậm

thường gắn vào các cystein ở sâu trong màng tế bào nên hiện tượng phân ly khó xảy ra

Nguyên nhân của tình trạng này là do ở tế bào thành có các glutathion có thể phân tách

các cầu nối dissulfide, nếu các glutathion tiếp cận với các cầu nối disulfide nó có thể tách

được các PPI ra và giúp khôi phục lại hoạt tính của các enzyme[10,12]

Từ 1 số vấn đề trên người ta nhận thấy thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài

tiết acid phụ thuộc vào 3 yếu tố:

• Tốc độ chuyển từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động của bơm

• Sự thoát ức chế do hủy cầu nối disulfide giữa PPI và bơm

Khi tế bào ở trạng thái nghỉ (ban đêm) 90-95% các enzyme trong tình trạng bất hoạt và

được chứa trong các túi chế tiết Khi tế bào ở trạng thái kích thích (bữa ăn) 60-70%

enzyme ở trạng thái hoạt động và nằm ở màng của tiểu quản chế tiết Có khoảng 70%

enzyme được hoạt hóa sau khi PPI đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (khoảng 30-60

phút sau khi dùng) Với liều tiêu chuẩn 1 lần/ ngày lượng acid tiết ra giảm đi khoảng

66% Do tác dụng phụ thuộc vào tỉ lệ bơm được hoạt hóa nên thuốc thường không đạt tác

dụng tôí đa trong ngày đầu tiên mà thường phải mất từ 3-5 ngày [5,6,11]

2.2 Đặc điểm dược động học

Một số đặc điểm dược động học của 5 thuốc PPI phổ biến nhất hiện nay

• Tmax: là thời gian đạt đến trong nồng dộ máu cao nhất.

• Cmax: nồng độ trong máu cao nhất

• AUC: diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ

• V thể tích phân bố

• CL: độ thanh thải

• T1/2 giờ: thời gian bán hủy

Do số lượng PPI gắn với enzyme có liên quan trực tiếp đến việc ức chế bài tiết acid nên

về lí thuyết thông số này rất quan trọng nhưng trên thực tế khó xác định Các PPI nếu

không bị phả hủy bởi acid dạ dày sẽ được hấp thu rất nhanh và gần như hoàn toàn tại

ruột Người ta nhận thấy nồng độ huyết thanh của thuốc ít liên quan với hoạt động ức chế

bài tiết acid do sinh khả dụng của thuốc thấp vì phải bài tiết qua gan lần đầu Tuy nhiên

tác dụng của PPI có liên quan đến tổng liều và diện tích dưới đường cong (AUC: Area

Under the Curve) trong khi nồng độ đỉnh và hình dạng của đường cong không có nhiều ý

nghĩa Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng diện tích dưới đường cong là thông số rất đáng tin

cậy trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc Tuy vậy mối liên quan tuyến tính của AUC

và tác dụng ức chế bài tiết acid chỉ xảy ra trong 1 phạm vi nhất định, khi diện tích dưới

đường cong đạt đến giá trị ức chế bài tiết acid tối đa thì có tăng liều PPI cũng không có

tác dụng.omeprazole giá trị để AUC ức chế bài tiết acid tối đa là vào khoảng

20-30µg/ml.AUC có vượt ngưỡng này cũng không làm tăng thêm gía trị ức chế bài tiết acid.

Nhìn vào các thông số dược dộng học ta nhận thấy AUC của esomeprazole liều 40mg là

vượt trội so với các PPI trên lâm sàng

Trong thực tế việc xác định AUC của thuốc không phải là dễ vì vậy đo pH dạ dày được

sử dung như một thông số phản ánh hoạt động của thuốc Kiểm soát pH dạ dày có vai trò

rất lớn trong hiệu quả điều trị Duy trì pH trên 6,5 là thước đo quan trọng trong việc đánh

giá hiệu quả của thuốc Nghiên cứu của Kirchheiner đã chứng tỏ esomeprazole và

rabeprazole kiểm soát acid dịch vị ở người bình thường và người bị trào ngược rất tốt

trong đó esomeprazole là PPI kiếm soát dịch vị tốt nhất

Liều PPI và ph ở dạ dày của người khỏe mạnh và người bị trào ngược

Theo Lind và cộng sự với liều 40mg esomeprazole thời gian mà pH dạ dày trên 4 là 16,8

giờ và pH trung bình trong 24h là 4,9 cao nhất trong các PPI Nếu dùng đơn liều và tăng

liều lên gấp đôi thì hiệu lực của thuốc có tăng nhưng tăng không đáng kể nhưng nếu dùng

2lần một ngày thì hiệu quả ức chế bài tiết acid tăng lên rõ rệt Điều này có liên quan đến

thời gian tồn tại thuốc trong máu Do đa phần các PPI có thời gian bán hủy ngắn nên tốt

nhất là dùng 2lần một ngày [2,3,6,9]

2.3 Chỉ định

PPI được chỉ định rộng rải cho tất cả các bệnh lí liên quan đến bài tiết acid dịch vị

• Loét dạ dày tá tràng do HP, do các NSAIDS, do các thuốc chống ngưng tập tiểu

cầu, do stress và các nguyên nhân khác

• Hội chứng Zollinger- Ellison

• Trào ngược dạ dày thực quản

• Xuất huyết tiêu hóa cao không do tăng áp lực tĩnh mạch cửa

• Sau thắt tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan

Trong thực tế lâm sàng PPI được dùng với liều tương đối khác nhau tùy theo từng mục

đích

2.4 Chống chỉ định và thận trọng

- Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc

- Thận trọng: suy gan, phụ nữ có thai hoặc cho con bú Phải loại trừ khả năng ung th¬ dạ

dày tr¬ớc khi dùng thuốc ức chế bơm proton

2.5 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc

Mỗi năm trên thế giới có hàng trăm triệu người phải điều trị PPI trong đó có khá nhiều

bệnh nhân phải điều trị PPI lâu dài nhiều tháng nhiều năm.Vì vậy tác dụng không mong

muốn và vấn đè an toàn của thuốc được quan tâm một cách đặc biệt Với trên 35 năm

được sử dụng trong lâm sàng người ta thấy PPI là một nhóm thuốc khá an toàn Các tác

dụng không mong muốn là: đau đầu, đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón và

ngứa thường là nhẹ và sẽ hết khi dừng thuốc Tuy nhiên những năm gần đây, một số vấn

đề đặt ra khi dùng PPI kéo dài là khả năng gây ung thư, loãng xương và gãy xương,

nhiễm trùng, ảnh hưởng đến khả năng hấp thu B12 và Magnesi, đặc biệt là sự tương tác

các thuốc PPI với Clopidogrel Đây là những vấn đề rất lớn được đặc ra trong thực hành

lâm sàng [2,6,9]

2.5.1 Khả năng tương tác giữa PPI và Clopidogrel

Môt nghiên cứu trên diện rộng trong vòng 2 năm từ 2011-2013 thấy có hơn 24 triệu đơn

kê cho bệnh nhân sử dụng Clopidogrel và có 22,4% trong số đó có sử dụng kèm theo PPI

mà ta biết tác dụng của cả 2 thuốc PPI và Clopidogrel đều thông qua CYP2C19 Ái lực

của PPI cao hơn nhiều so với Clopidogrel nên được ưu tiên chuyển hóa nhiều hơn, chính