SEMINAR tìm HIỂU về NHÓM THUỐC điều TRỊ sốt rét và THUỐC QUININ SULFAT

Tuy nhiên trong quá trình điều trị, nhiều loại thuốc đã không được sử dụng nữa do hiệu quả điều trị không cao, có nhiều tác dụng phụ, kháng kí sinh trùng sốt rét,giá thành quá đắt, không

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

SEMINAR:

TÌM HIỂU VỀ NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

VÀ THUỐC QUININ SULFAT

LỚP A1K73

TỔ 10 THỰC TẬP: CA SÁNG THỨ HAI

HÀ NỘI – 2021

MỤC LỤC

A ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 1

I Giới thiệu về chung về các thuốc điều trị sốt rét 1

1 Nguồn gốc 1

2 Quá trình nghiên cứu của một số thuốc điều trị sốt rét 1

II Phân loại các thuốc điều trị sốt rét 2

1 Phân loại theo cấu trúc hóa học 2

2 Phân loại theo nguồn gốc 3

3 Phân loại theo mục tiêu điều trị 3

III Tác dụng và cơ chế tác dụng của nhóm thuốc 4

1 Tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét 4

2 Cơ chế tác dụng 5

IV Tác dụng không mong muốn 8

B QUININ SULFAT 12

I Công thức cấu tạo và nguồn gốc 12

II Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng .12 1 Lý tính 12

2 Hóa tính 13

III Phương pháp kiểm nghiệm 13

1 Định tính 13

2 Thử tinh khiết 14

3 Định lượng 18

IV Dược động học 19

V Tác dụng và cơ chế tác dụng 19

1 Tác dụng và cơ chế 19

2 Chỉ định 20

A ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

I Giới thiệu về chung về các thuốc điều trị sốt rét.

1 Nguồn gốc

Từ khi người ta biết về bệnh sốt rét cho đến nay đã thống kê được có khoảng100.000 loại thuốc để điều trị bệnh sốt rét

Tuy nhiên trong quá trình điều trị, nhiều loại thuốc đã không được sử dụng nữa

do hiệu quả điều trị không cao, có nhiều tác dụng phụ, kháng kí sinh trùng sốt rét,giá thành quá đắt, không tiện sử dụng, cộng đồng không chấp nhận hoặc tùy thuộcchính sách sử dụng thuốc sốt rét của mỗi quốc gia

Thuốc điều trị sốt rét có thể có nguôn gốc từ thực vật hoặc các thuốc tổng hợp

2 Quá trình nghiên cứu của một số thuốc điều trị sốt rét.

CHLOROQUINE

Nghiên cứu của các nhà khoa học Đức nhằm tìm ra chất thay thế cho quinine

đã dẫn đến việc tổng hợp Resochin (chloroquine) và Sontochin chloroquine) vào năm 1934 Những hợp chất này thuộc nhóm thuốc chống sốt rétmới: 4-amino quinoline Nghiên cứu của Đức không phát triển được xa hơn và côngthức của Resochin đã được chuyển nhượng cho một công ty chị em ở Mỹ TrongChiến tranh thế giới thứ hai, binh lính Pháp đã tìm thấy một kho chứa Sontochin doĐức sản xuất ở Tunis và giao nó cho người Mỹ Các nhà nghiên cứu Mỹ đã thựchiện các điều chỉnh nhỏ đối với loại thuốc lấy được để nâng cao hiệu quả của nó.Công thức mới được gọi là chloroquine Chỉ sau khi so sánh chloroquine với loạithuốc cũ hơn và được cho là độc hại là resochin, họ mới nhận ra rằng hai hợp chấthóa học này giống hệt nhau

(3-methyl-Sau chiến tranh, chloroquine và DDT nổi lên như hai vũ khí chính trong chiếndịch xóa sổ bệnh sốt rét toàn cầu của WHO Sau đó, P falciparum khángchloroquine có lẽ đã phát sinh ở bốn địa điểm riêng biệt bắt đầu từ biên giới TháiLan-Campuchia vào khoảng năm 1957; ở Venezuela và các vùng của Colombia vàokhoảng năm 1960; ở Papua New Guinea vào giữa những năm 1970 và ở Châu Phibắt đầu từ năm 1978 ở Kenya, Tanzania và lan rộng vào năm 1983 đến Sudan,Uganda, Zambia và Malawi

ARTEMISININ

Artemisinin được các nhà khoa học Trung Quốc phân lập vào năm 1972 từ câyArtemisia annua (cây Thanh Hao Hoa Vàng), được các nhà thảo dược Trung Quốcbiết đến hơn 2000 năm với tên Qinghao Vào đầu những năm 1970, thử nghiệm banđầu của các nhà khoa học Trung Quốc về chiết xuất Qinghao trên chuột bị nhiễmbệnh sốt rét cho thấy nó có hiệu quả tương tự như chloroquine và quinine trong việctiêu diệt ký sinh trùng Các nhà khoa học của Mao Tse Tung sau đó bắt đầu thửnghiệm trên người và vào năm 1979 đã công bố phát hiện của họ trên Tạp chí Y họcTrung Quốc

Artemisinin và các thuốc nhóm artemether khác đã là tuyến phòng thủ chínhchống lại bệnh sốt rét kháng thuốc ở nhiều vùng Đông Nam Á Artemisinin là mộtloại thuốc trị sốt rét rất mạnh và hiệu quả, đặc biệt khi được sử dụng kết hợp với cácloại thuốc sốt rét khác Kết hợp một loại thuốc artemisinin với một loại thuốc đối tác

có thời gian bán hủy dài hơn đã được tìm thấy để cải thiện hiệu quả của artemisinin

Nó cũng làm giảm thời gian điều trị với artemisinin và dường như làm giảm khảnăng kháng thuốc đối tác Vào đầu thế kỷ này, liệu pháp phối hợp dựa trênArtemisinin (ACT: Artemisinin-based combination therapy) đã được chứng minh làcải thiện hiệu quả điều trị và được cho là chìa khóa để ngăn chặn tình trạng khángthuốc ở Đông Nam Á

Việc mở rộng quy mô của ACTs thể hiện một bước đột phá lớn trong cuộcchiến chống sốt rét toàn cầu vào đầu thế kỷ 21 Có tổng cộng 80 quốc gia đang sửdụng ACTs như là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh sốt rét do P falciparumkhông biến chứng Ước tính có khoảng 409 triệu liệu trình điều trị đã được mua bởinhiều quốc gia - 99% trong số đó là ở Châu Phi

II Phân loại các thuốc điều trị sốt rét.

1 Phân loại theo cấu trúc hóa học

- Nhóm Cinchona alkaloid: Quinin

- Nhóm 9Amino acridine: Quinacrin, mepacrin

- Nhóm 4 Amino Quinoleine: Cloroquin, delagyl, nivaquin

- Nhóm 8 Amino Quinoleine : Primaquin

- Nhóm Biguanide: Proguanil, Paludrin

- Nhóm Diamino Pyridine:Pyrimethamim, maloxit

- Nhóm Sufon ,Sunfamide:Sulfadoxin, fanasil

- Nhóm Tetracycline: Tetracylin, doxycyclin

- Nhóm Quinolin methanol: Mefloquin

- Nhóm Sesquiterpen lacton:Artemisinin, artemether, artesunate

2 Phân loại theo nguồn gốc.

 Nhóm thuốc có nguồn gốc thực vật:

- Alcaloides của cây quinquina: quinine (1630), quinidine, cichonine

- Chất tách chiết và dẫn xuất của cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.)hoặc Qinghaosu: artemisinine (1973), artesunate, artemether, DHA …

 Nhóm thuốc tổng hợp:

- Amino 4 quinoleine: chloroquine (1945), amodiaquine (1947)

- Arylaminoalcool: mefloquine (1972), halofantrine (1988)

- Sulfonamides: sulfadoxine, sulfalen, sulfadiazine, sulfamethoxazole

- Sulfones: dapsone

- Diamino pyrimidines: pyrimethamine (1951), trimethoprime

- Biguanides: proguanil (1948), chlorguanides, chlorproguanil

- Antibiotics: cyclin, macrolid, fluoroquinolon

- Amino 8 quinoleine: primaquine

3 Phân loại theo mục tiêu điều trị.

- Điều trị tiệt căn P.falciparum: quinine, mefloquine, artemisinine và dẫn chất…

- Điều trị cắt cơn P.vivax và P.ovale: chloroquine, delagyl, nivaquine…

 Diệt thể ngủ trong gan:

- Điều trị tiệt căn P.vivax và P.ovale: primaquine, plasmocid, plasmoquine

 Diệt thể tiền hồng cầu trong gan:

- Ít có ý nghĩa dự phòng: primaquine, proguanil

 Diệt thể giao bào hoặc ức chế chu kì hữu tính trong muỗi:

- Cắt đường lan truyền qua muỗi (điều trị dự phòng): primaquine

III Tác dụng và cơ chế tác dụng của nhóm thuốc

1 Tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét

 Nhóm thuốc có nguồn gốc từ thực vật:

- Nhóm alkaloid từ cây canh-ki-na: Quinin, quinidin

Tác dụng: Diệt thể phân liệt và giao tử trong máu, thường được sử dụngqua đường tĩnh mạch, trong điều trị bệnh sốt rét do p.falciparum gây ra ở cácvùng đa kháng thuốc

- Nhóm thuốc artemisinin: Artesunate, artemether, artemether… là những hoạtchất được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.Asteraceae)

Tác dụng: Nhóm thuốc này được sử dụng trong điều trị bệnh sốt rét, do cótác dụng diệt thể phân liệt trong máu của các loại ký sinh trùng sốt rét

 Nhóm thuốc tổng hợp:

Nhóm dẫn chất 4 aminoquinoline: chloroquine, hydroxychloroquine…

Tác dụng: Được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có tácdụng diệt thể phân liệt trong hồng cầu của các loại ký sinh trùng sốt rét

- Nhóm dẫn chất 8 aminoquinoline: Primaquin, tafenoquine

Tác dụng: Sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệtthể phân liệt trong gan của các loại ký sinh trùng sốt rét Lưu ý: Nhóm thuốc

này thường được dùng sau các nhóm thuốc khác (như cloroquin) có tác dụngtiêu diệt ký sinh trùng sốt rét sống trong hồng cầu.

- Nhóm quinoline methanol: mefloquin, halofantrin, lumefantrine

Tác dụng: Dùng trong phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thểphân liệt trong máu của các loại ký sinh trùng sốt rét

- Nhóm thuốc antifolate: pyrimethamin, proguanil, sulfadoxin…

Tác dụng: Ức chế tổng hợp acid folic, là nguyên liệu cần thiết để tổng hợpacid nucleic (ADN hay ARN) cần thiết cho sự phát triển của ký sinh trùng sốtrét Nhóm thuốc này có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của các loại kýsinh trùng sốt rét, nên được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị BSR

 Nhóm thuốc kết hợp:

Thuốc kháng sinh tetracyclin, doxycyclin, clindamycin có tác dụng diệt thểphân liệt của các loại ký sinh trùng sốt rét, thường được kết hợp với các loạithuốc khác trong điều trị bệnh sốt rét

2 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét:

Chu kỳ của ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét.

Các thuốc điều trị sốt rét thường dùng:

a) Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

 Cloroquin:

Để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét “nuốt” hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào khôngbào tiêu hóa Ở đó, hemoglobin được chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) làsản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme được chuyển thành sắc tốhemozoin ít độc nhờ enzym polymerase

Cloroquin (CQ) tập trung với nồng độ rất cao trong không bào tiêu hóa của ký sinhtrùng sốt rét do bị proton hóa thành dạng CQ+, làm tăng pH ở đó Cloroquin gắn vớiheme tạo thành dạng phức FP-CQ làm heme không được chuyển hóa, dẫn đến tíchlũy và gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng

Cloroquin còn có thể ngăn cản quá trình tổng hợp DNA và RNA, đẩy nhanh giánghóa ribosom và thoái hóa rRNA, ức chế tổng hợp protein của ký sinh trùng

 Quinin: tương tự Cloroquin.

 Mefloquin:

Hiện nay vẫn còn nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế tác dụng của mefloquin Tácdụng kháng ký sinh trùng sốt rét của mefloquin liên quan nhiều tới khả năng ức chếenzym polymerase của thuốc

 Các thuốc đối kháng folat:

- Thuốc antifolat typ 1 (sulfadoxin) có cấu trúc tương tự p-aminobenzoic acid (PABA)cạnh tranh gắn với dihydropteroat synthase (DHPS), ngăn cản tổng hợpdihydropteroat

- Thuốc antifoalt typ 2 (pyrimathamin, các biguanid, các chất chuyển hóa của triazin,các quinazolin) ức chế enzym dihydrofolat reductase (DHFR), do đó ngăn cản khửhóa dihydrofolat thành tetrahydrofolat

DHPS và DHFR là 2 enzym quan trọng của quá trình sinh tổng hợp de novo folat, sự

ức chế con đường chuyển hóa này dẫn đến ức chế sinh tổng hợp pyrimidin, purin, vàmột số amino acid khác

Sulfadoxin và pyrimethmin ức chế 2 enzym của 2 giai đoạn khác nhau trong quátrình tổng hợp acid folic của ký sinh trùng Vì vậy, khi phối hợp hai thuốc này(Fansidar) sẽ có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic,nên ký sinh trùng không tổng hợp được DNA và RNA

 Artemisinin và các dẫn xuất:

Khi vào cơ thể, thuốc chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học làdihydroartemisinin, cơ chế tác dụng của thuốc vẫn chưa được hoàn toàn hiểu rõ Tácdụng kháng ký sinh trùng sốt rét của thuốc có được là do cầu nối endoperoxid, chophản ứng với sắt (nhân heme) của ký sinh trùng, phản ứng này tạo ra nhiều gốc tự

do hữu cơ độc Khác với các phản ứng tạo gốc tự do khác, phản ứng này khôngthuận nghịch, nên một phân tử thuốc chỉ cho một gốc tự do Vì nồng độ của các gốc

tự do là không đủ để gây ly giải màng tế bào, nên có thể do gốc tự do artemisininliên kết cộng hóa trị với heme khác hoặc protein khác của ký sinh trùng, hoặc ức chếtạo thành hemozoin

 Atovaquon (thường được sử dụng phối hợp với proguanil):

Atovaquon tác động chủ yếu lên chuỗi chuyền điện tử ở ty thể Atovaquon có cấutrúc tương tự ubiqunon, đến gắn với phức hợp cytocrom bc1, ức chế cytocrom creductase Cơ chế phối hợp của atovaquon và proguanil chưa rõ ràng, có thể là dolàm thay đổi điện thế màng ty thể

 Halofantrin:

Cơ chế chưa rõ, có thể thuốc tác dụng trên heme và gây tổn thương màng ký sinhtrùng

b) Thuốc diệt giao bào: Primaquin

Cơ chế tác dụng của primaquin chưa rõ ràng Có thể các chất trung gian củaprimaquin (quinolin – quinin) tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu vàmethemoglobin

 Ký sinh trùng kháng thuốc

 Ký sinh trùng kháng Cloroquin

- Do FP IX (ferriprotoporphyrin IX – heme) có ái lực yếu với cloroquin, nêncloroquin không tạo được phức “FP IX – cloroquin”, vì vậy thuốc không hủyđược màng và diệt ký sinh trùng

- Ở chủng ký sinh trùng kháng cloroquin “protein gắn heme” protein) tăng số lượng và ái lực với FP IX, protein này sẽ cạnh tranh với cloroquin

(hemin-binding-để tạo phức với FP IX, làm mất tác dụng của cloroquin

- P falciarum có thể có 2 gen mã hóa chất vận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi

drug resistant) là Pfmdr 1 và Pfmdr 2, gen này làm tăng sự vận chuyển glycoprotein quá mức trên màng và gây tăng thải trừ cloroquin Pfmdr 1 có trongchủng ký sinh trùng kháng với mefloquin, halofantrin nhưng không tăng trongchủng ký sinh trùng kháng cloroquin

P- Ký sinh trùng kháng fansidar

- Đột biến điểm trên gen mã hóa DHPS và DHFR

- Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthtase

- Giảm tính thấm với sulfonamid và pyrimethamin

IV Tác dụng không mong muốn.

Các thuốc điều trị sốt rét hiện nay đều có những tác dụng phụ/ phản ứng có hại nhấtđịnh Tùy từng loại thuốc mà tác dụng phụ khác nhau thể hiện trên hệ tim mạch, thầnkinh trung ương, tiêu hóa, huyết học, cơ,…Với một số triệu chứng điển hình có thể kểđến như:

 Trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy, chán ăn, rối loạn tiêuhóa nhẹ, đau vùng thượng vị, co cứng cơ bụng nhẹ và vừa, viêm miệng,viêm thực quản, biến màu răng ở trẻ em,…

 Trên hệ thần kinh: đau đầu, hóa mắt, chóng mặt, ù tai, liều cao gây viêmdây thần kinh ngoại biên gây rối loạn thính giác và thị giác,…

 Trên hệ tuần hoàn: thay đổi điện tim thoáng qua, giảm bạch cầu, suy tim,thiếu máu tan máu, hạ glucose huyết,…

 Trên da: mẩn ngứa, phát ban, vàng da, mẩn dị ứng, hiếm gặp hội chứngSteven Johnson,

 Trên các cơ quan khác: tổn thương thận (thiểu niệu), suy giảm chức nănggan, đe dọa sẩy thai trên đối tượng bệnh nhân đang mang thai,…

Cụ thể hóa ở một số thuốc cụ thể sau:

Bảng 1 Một số tác dụng phụ của thuốc điều trị sốt rét

STT Tên thuốc (hoạt chất, hàm

lượng, dạng bào chế) Các tác dụng phụ của thuốc sốt rét Ghi chú

1 Artesunat 60 mg, ống

tiêm

Buồn nôn, nôn, đau đầu, đau bụng,

ỉa chảy, hoa mắt, ù tai, tăng enzym gan, giảm bạch cầu trung tính, thayđổi điện tim thoáng qua

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia

3 Chloroquin phosphat 250

mg, viên nén

- Đau đầu, phát ban, ngứa, chán

ăn, rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn, ỉa chảy)

- Liều cao gây rối loạn tiêu hóa nhiều, độc với thần kinh và tâm thần như viêm dây thần kinh ngoại

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia

biên, rối loạn thính giác, thị giác, tổn thương da, suy tim, thiếu máu tan máu.

4 Primaquin diphosphat

13,2 mg, viên bao đường

- Buồn nôn, đau vùng thượng vị,

co cứng cơ bụng nhẹ và vừa

- Thiếu máu tan huyết (nước tiểu sẫm màu, giảm rõ rệt hemoglobin hoặc số lượng hồng cầu)

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia

các ảnh hưởng lên tim mạch, tiêu hóa, thần kinh trung ương

- Độc tính cao khi quá liều

- Liều cao: quinin gây các loại khuyết tật khi sinh khác nhau và độc hại đối với thính giác, gây co bóp tử cung và có thể làm sảy thai,đặc biệt ở ba tháng cuối thai kỳ

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia

- Buồn nôn và nôn, đau bụng

- Tiêu chảy (viêm kết tràng do kháng sinh)

- Mẩn, ngứa, mẩn dị ứng, hiếm gặphội chứng Steven Johnson

- Hiếm gặp quá mẫn

- Vàng da

- Thay đổi các chỉ số trong xét nghiệm chức năng gan, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu

Nằm trong chính sách thuốc sốt rét Quốc gia