Tiểu luận Chương trình cao họcNỘI TIẾT HỌC

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU: Người mang gen đột biến BRCA1/2 dự trữ buồng trứng có bị suy giảm so với những người không mang gen đột biến hay không dựa trên nồng độ huyết thanh anti-Müllerian hor

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Tiểu luận

Chương trình cao học NỘI TIẾT HỌC

GVHD: PGS TS TRẦN LÊ BẢO HÀ

PGS TS NGUYỄN TƯỜNG ANH SVTH: TRỊNH THỤY THANH GIANG

ĐẶNG TRƯỜNG SƠN KHÓA 26/2016 – SINH LÝ ĐỘNG VẬT

TP HỒ CHÍ MINH - 2017

NỒNG ĐỘ AMH CÓ BỊ GIẢM Ở NHỮNG NGƯỜI PHỤ NỮ KHỎE MẠNH MANG ĐỘT BIẾN BRCA1/2?

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU: Người mang gen đột biến BRCA1/2 dự trữ buồng trứng có bị suy giảm so với những người không mang gen đột biến hay không (dựa trên nồng độ huyết thanh anti-Müllerian hormone (AMH))?`

TỔNG KẾT CÂU TRẢ LỜI: Kết quả nghiên cứu cho thấy những người mang gen đột biến BRCA1/2 có mức huyết thanh AMH không thấp hơn so với những người không mang gen đột biến, sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn

NHỮNG KIẾN THỨC ĐÃ BIẾT: Nhiều nghiên cứu cho rằng gen BRCA đóng một vai trò trong quá trình suy giảm dự trữ buồng trứng, mặc dù các nghiên cứu trước đây cho thấy không

có sự đồng nhất giữa mức AMH huyết thanh và tình trạng đột biến gen BRCA Do đó, vẫn chưa

rõ ràng liệu những người mang đột biến BRCA1/2 thực sự có thể có nguy cơ giảm thời gian sinh sản hay không

KÍCH THƯỚC, THỜI GIAN VÀ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU: Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 2 năm 2015 với 255 phụ nữ Nghiên cứu bao gồm 120 người mang gen đột biến BRCA1/2 và 120 người không mang gen đột biến chứng tỏ được sự khác biệt về nồng độ AMH là 0,40 μg/l (SD ± 0,12 μg/l, α = 0.05)

ĐỐI TƯỢNG THAM GIA/VẬT LIỆU, SẮP XẾP NGHIÊN CỨU, PHƯƠNG PHÁP:

Phụ nữ khỏe mạnh tuổi từ 18-45 được giới thiệu đến khoa Lâm sàng di truyền và được thực hiện xét nghiệm tiên lượng BRCA1/2 vì đột biến BRCA1/2 trong gia đình được yêu cầu tham gia Một đánh giá chọn lọc cắt ngang đã được thực hiện bằng cách đo nồng độ AMH huyết thanh và điền vào bảng câu hỏi Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến để điều chỉnh độ tuổi, tình trạng hút thuốc và tình trạng sử dụng biện pháp ngừa thai bằng nội tiết tố (hormone) được thực hiện dựa trên nồng độ AMH huyết thanh chuyển đổi logarit

KẾT QUẢ CHÍNH VÀ VAI TRÒ CỦA SỰ NGẪU NHIÊN: Trong số 823 phụ nữ có đủ điều kiện tham gia có: 421 (51,2%) người sẵn sàng tham gia, 166 (39%) người không đáp ứng các tiêu chuẩn nhận vào, 255 người đã có sẵn dữ liệu để phân tích; 124 người mang đột biến BRCA1/2 và 131 người không mang gen đột biến Mức AMH trung bình ở người mang đột biến

là 1,90 μg/l [0,11 - 19,00] so với 1,80 μg/l [0,11 - 10,00] ở nhóm không mang gen đột biến (P = 0,34) Phân tích hồi quy tuyến tính được điều chỉnh cho thấy mức AMH không giảm ở những người mang gen đột biến (sự thay đổi tương đối = 0,98 (95%Cl, 0,77-1,22), P = 0,76)

NHỮNG GIỚI HẠN, CÁC LÝ DO ĐỂ CẢNH BÁO:

Những người tham gia tương đối còn trẻ Không đủ khả năng để phân tích các phân tử đột biến

BRCA1 và BRCA2 riêng rẻ Mức AMH có thể bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng các thuốc tránh thai nội tiết, mặc dù tỷ lệ người mang gen và người không mang gen tương tự nhau ở những người hiện tại đang sử dụng và không sử dụng Những sự điều chỉnh đã được thực hiện để sửa chữa cho những rối loạn tiềm ẩn trong phân tích của nghiên cứu

Ý NGHĨA RỘNG HƠN CỦA NGHIÊN CỨU

Hạn chế của những phân tích hiện tại và tài liệu tham khảo cho các nghiên cứu tiếp theo Từ đó

có thể theo dõi và kiểm soát tốt với các phép đo AMH lặp lại để xác định liệu những người mang gen có thể có nguy dự trữ buồng trứng thấp, nghiên cứu cũng hướng dẫn rõ ràng và cẩn thận

SỐ ĐĂNG KÝ THỬ NGHIỆM : NTR số 4324

Từ khoá: anti-Müllerian hormone / BRCA mutation / ovarian reserve / ovarian aging / genes

GIỚI THIỆU

Sự lão hóa của buồng trứng là kết quả của sự giảm dự trữ buồng trứng, bao gồm cả số lượng và chất lượng noãn bào và cuối cùng sẽ dẫn đến mãn kinh Sự đa dạng về độ tuổi ở thời kỳ mãn kinh tự nhiên (Age at Natural Menopause - ANM) trong dân số nói chung (40-60 năm) cho thấy sự khác biệt đáng kể trong quá trình lão hóa Thời điểm mãn kinh liên quan đến sự khởi đầu của nhiều nguy

cơ sức khoẻ của phụ nữ Do đó, các nghiên cứu về các yếu tố xác định sự suy giảm trữ lượng buồng trứng và ANM có thể giúp làm sáng tỏ các con đường sinh học tiềm ẩn và các cơ chế liên quan đến

vô sinh và các nguy cơ về sức khoẻ

Quá trình biến thiên và suy giảm dự trữ buồng trứng chủ yếu là do sự kết hợp các yếu tố di truyền

và không di truyền như lối sống và môi trường Các nghiên cứu liên kết gen đại diện đã xác định các loci liên quan đến ANM chủ yếu tham gia vào việc sửa chữa DNA và chức năng miễn dịch Người ta thấy rằng gen BRCA, có liên quan đến việc sửa chữa DNA đứt gãy (Double Strand Break

- DSB), không chỉ quan trọng trong việc phòng ngừa ung thư mà còn đóng một vai trò trong quá trình suy giảm dự trữ buồng trứng Một tổng kết gần đây mô tả mối liên hệ giữa một số loại tổn thương DNA với sự sửa chữa và lão hóa Tổng kết cũng đề cập đến ảnh hưởng của việc sửa chữa DSB DNA trên cả sự chết tế bào và lão hoá Một nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng những con chuột đột biến gen BRCA1 có ít tế bào trứng hơn khi sinh và sự giảm khôi phục của BRCA1 ở các tế bào trứng chuột dẫn đến sự gia tăng nhạy cảm đối với stress môi trường, sự tích tụ DSBs và sự chết của tế bào Trong các nghiên cứu ở người, kết quả mâu thuẫn đã được tìm thấy liên quan đến tình trạng đột biến gen BRCA và đáp ứng của buồng trứng đối với sự gia tăng kích thích có kiểm soát

Anti-Müllerian hormone (AMH) được tạo ra bởi các tế bào hạt của nang trứng trong giai đoạn sau của quá trình phát triển nang trứng AMH là một biomarker chính xác để đánh giá định lượng dự trữ buồng trứng Một số nghiên cứu đã báo cáo một mối liên hệ ngược giữa đột biến BRCA và nồng độ

AMH, mặc dù những nghiên cứu khác không thể xác nhận kết quả này Ngoài ra, các nghiên cứu đã không thể hiện được sự suy giảm khả năng sinh sản như là số lần mang thai hoặc các vấn đề về khả năng sinh sản được báo cáo ở những người mang đột biến gen BRCA

Nhìn chung, hiện tại chưa rõ liệu có sự liên quan giữa tình trạng đột biến gen BRCA và sự tiến triển của quá trình lão hóa buồng trứng Nếu gen BRCA1/2 được xác nhận đóng một vai trò trong quá trình giảm trữ lượng buồng trứng, một sự ảnh hưởng có thể đánh giá sức khoẻ và sự sinh sản của phụ nữ mang đột biến BRCA Nghiên cứu này nhằm mục đích tinh chỉnh các kết quả nghiên cứu trước đó, cho thấy có hay không việc giảm dự trữ buồng trứng ở những người mang gen đột biến BRCA bằng cách so sánh nồng độ AMH huyết thanh giữa những người mang đột biến gen BRCA1/2 và những người không mang gen đột biến

VẬT LIỆU – PHƯƠNG PHÁP

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU, ĐỐI TƯỢNG THAM GIA VÀ THU THẬP DỮ LIỆU

Một nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm nhằm nghiên cứu sự tương quan giữa tình trạng đột biến gene BRCA1/2 và và sự dự trữ buồng trứng bằng cách đo mức huyết thanh AMH Sau đó, nghiên cứu đánh giá tiền sử khả năng sinh sản bằng cách sử dụng các dữ liệu tự báo cáo được thu thập bằng một bảng các câu hỏi

Tất cả phụ nữ khỏe mạnh từ 18 đến 45 tuổi, được giới thiệu đến khoa lâm sàng di truyền và kiểm tra tiên lượng BRCA1/2 vì mang đột biến BRCA1/2 trong gia đình Những người tham gia được tuyển chọn từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 2 năm 2015 Hai phương pháp tiếp cận được sử dụng để lựa chọn người tham gia: Trong phương pháp tiếp cận A, người tham gia cung cấp một mẫu máu bổ sung tại thời điểm thu thập mẫu máu để kiểm tra DNA Trong khi ở phương pháp tiếp cận B, những phụ nữ đã có xét nghiệm dự đoán DNA trong vòng 5 năm, do đó đã biết tình trạng đột biến gen BRCA1/2, họ cũng được yêu cầu đến bệnh viện để lấy mẫu máu một lần nữa Cả người mang gen đột biến và không mang gen đột biến đều được đưa vào phương pháp tiếp cận B Hai trung tâm sử dụng cả hai phương pháp là Đại học Y khoa Utrecht và Trung tâm Y tế Đại học Maastricht Các trung tâm khác chỉ sử dụng phương pháp A

Những phụ nữ tham gia sàng lọc BRCA phải đáp ứng được tiêu chí có chu kỳ kinh nguyệt đều đặn (chu kỳ kinh nguyệt trung bình là 21-35 ngày và thời gian kinh nguyệt tiếp theo có thể dự đoán được trong vòng 7 ngày) hoặc có tiền sử của một chu kỳ kinh nguyệt đều đặn trước đó đến hiện tại khi sử dụng các nội tiết tố tránh thai Tiêu chuẩn này được áp dụng để loại trừ trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) Các lý do khác để loại trừ là có tiền sử ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng, các triệu chứng phẫu thuật mãn kinh (ví dụ phẫu thuật cắt bỏ tử cung trước mãn kinh hoặc phẫu thuật cắt một hoặc hai bên buồng trứng), có tiền sử của phẫu thuật buồng trứng, hóa trị liệu/xạ trị, nhiễm HIV, rối loạn nội tiết hoặc bệnh tự miễn, tự chẩn đoán PCOS hoặc rối loạn di truyền không phải do đột biến BRCA1/2, liên quan đến sự thiếu hụt buồng trứng nguyên phát

Những người mang gen đột biến được định nghĩa là những phụ nữ có mang gen đột biến BRCA1, BRCA2 hoặc đột biến cả hai gen BRCA1 và BRCA2 Những người không mang mầm bệnh là những phụ nữ không mang đột biến gây bệnh mà trước đó đã được xác nhận trong gia đình họ Mẫu máu được thu thập không phân biệt số ngày chu kỳ và lưu trữ ở -80°C Tất cả người tham gia được yêu cầu hoàn thành bảng câu hỏi về tiền sử y khoa/phẫu thuật/kinh nguyệt/sinh sản, biện pháp tránh thai đang sử dụng, các yếu tố lối sống và điều trị hiếm muộn

PHÂN TÍCH AMH (AMH ASSAY)

Sau khi máu được thu nhận (từ tháng 2 năm 2012), huyết tương dùng để đánh giá AMH đã được phân tách trực tiếp và đông lạnh trong vòng 1-2 giờ Tháng 3 năm 2015, tất cả mức AMH sẽ được

đo tại phòng xét nghiệm nội tiết chẩn đoán tại Trung tâm Y tế Đại học Utrecht (Utrecht, Hà Lan) Tất cả phép đo được thực hiện bằng một phân tích hàng loạt bởi robot DS2 ELISA và máy phân tích phản ứng đơn chất (AMH Gen II ELISA, A79765, Beckman Coulter, Inc., USA) Giới hạn phát hiện dưới là 0,16 μg/l Sự biến thiên giữa các xét nghiệm là 10% ở 0,27 μg/l và 4,7% ở 3.9 μg/l (n = 18)

SỰ PHÊ DUYỆT ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu này đã được Hội đồng xét duyệt của tất cả các trung tâm tham gia (n = 5) chấp thuận và đăng ký tại Cục đăng kí thử nghiệm Hà Lan (www.trialregister.nl; NTR 4324) Tất cả những người tham gia được viết giấy xác nhận

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ

Các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm SPSS 21.0 cho Windows (SPSS, Chicago, IL) Các tham số mô tả đã được báo cáo gồm trung vị [khoảng] và dữ liệu phân loại dưới dạng phần trăm (%) So sánh đặc điểm đối tượng nghiên cứu được thực hiện bằng cách sử dụng Chi-square test hoặc Mann-Whitney U-test, tùy thuộc vào biến số Thống kê có ý nghĩa đạt được ở giá trị P

<0,05 Các phân tích hồi quy tuyến tính được thực hiện trên các mức AMH huyết thanh chuyển đổi logarit nhằm xác định mối liên quan giữa trạng thái đột biến BRCA và trạng thái dự trữ buồng trứng Điều chỉnh sai số được thực hiện ở độ tuổi lấy mẫu máu, tình trạng hút thuốc hiện tại (có/không) và sử dụng biện pháp ngừa thai bằng nội tiết tố (có/không) Nồng độ AMH huyết thanh không xác định được được tính bằng một giá trị duy nhất (0,11 μg/l, tính bằng giới hạn phát hiện (0,16 μg/l) chia cho căn bậc 2) Phân tích thứ cấp được thực hiện để đánh giá sự tương tác có thể có của tình trạng của người mang gen đột biến BRCA1/2 và tuổi tác đối với dự trữ buồng trứng Vì vậy, cần một biến số tương tác dựa trên tuổi chủ yếu và tình trạng người mang gen BRCA1/2 chủ yếu để phù hợp với hiện tượng đa cộng tuyến Điều này đã được thêm vào mô hình chính của nghiên cứu Độ nhạy của phân tích được kiểm tra để đánh giá liệu có sự khác biệt giữa những người mang gen đột biến BRCA1 và BRCA2 về mức huyết thanh AMH hay không Do đó, một bệnh nhân

mang cả hai đột biến phải được loại trừ để phân tích Hơn nữa, độ nhạy các phân tích đã được thực hiện ngoại trừ những người tham gia nghiên cứu theo phương pháp tiếp cận B

Sự tính toán dựa trên sự liên quan giữa tình trạng dự trữ buồng trứng và tình trạng đột biến BRCA

Vì tác động có thể xảy ra của người mang gen BRCA đến tuổi mãn kinh được báo cáo là 3 năm Nghiên cứu cho rằng có sự khác biệt về nồng độ AMH là 0,40 μg/l (SD ± 0,12 μg/l) là bằng chứng đầy đủ cho sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong sự suy giảm trữ lượng buồng trứng Để phát hiện

sự khác biệt đó, sự tính toán cho thấy rằng với α <0,05, β = 0,80 và kích thước tương tác (Cohen's d) là 0,35 thì 120 người mang đột biến BRCA và 120 người không mang đột biến là đủ

Đủ điều kiện tham gia: 823

Sẽ tham gia: 421

Có mẫu máu và các xét nghiệm

liên quan: 282

Nhóm phân tích 255

Người mang đột biến gen BRCA1/2 Người không mang gen đột biến

Nguyên nhân loại trừ:

- Chu kì kinh không đều (n = 47)

- PCOS (n = 6)

- Không có chu kì kinh nguyệt bởi cắt bỏ tử cung (n = 1)

- Mang thai hoặc đang cho con bú hoặc ba tháng sau sinh (n = 7)

- Hoá trị (n = 2)

- Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng (n = 11)

- Rối loại nội tiết/tự miễn (n = 13)

- Không thực hiện kiểm tra DNA (n = 26)

- Thực hiện kiểm tra DNA không ở trung tâm thuộc BRAVA (n = 5)

- Các biến thể không rõ trong gia đình (n = 1)

- Lý do khác (n = 6)

Nguyên nhân loại trừ:

- Chu kì kinh nguyệt không đạt tiêu chuẩn (n = 17)

- PCOS (n = 2)

- Mẫu lấy trong thời gian mang thai hoặc đang cho con

bú hoặc sinh con trong ba tháng trở lại (n = 4)

- Rối loại nội tiết/tự miễn (n = 2)

- Không thực hiện kiểm tra DNA (n = 1)

- Rút lại đơn xác nhận tham gia (n = 1)

Hình 1: Biểu đồ mô tả nghiên cứu PCOS: hội chứng buồng trứng đa nang; VUS: các biến số không ý nghĩa

Bảng 1 Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Người mang đột biến BRCA1/2 (n = 124)

Người không mang đột biến (n = 131)

Giá trị P

Tình trạng người mang gen (n,%)

Tuổi lấy mẫu máu (năm) (khoảng biến

thiên)

29 (20-45) 31 (18-44) 0.02

Chỉ số khối lượng cơ thể (kg/m2) 23 (18 – 36) 23 (18 – 58) 0.56

Tuổi có kinh lần đầu (năm) 13 (9-17) 13 (9-17) 0.32

Số ngày chu kì kinh nguyệt 28 (21-32) 28 (21-35) 0.85

Đang sử dụng biện pháp ngừa thai bằng

nội tiết tố (n,%)

0.77

Loại nội tiết tố tránh thai sử dụng (n,%)

Thuốc uống tránh thai 50 (65) 48 (61)

Progesterone dạng tiêm 1 (1) 1 (1)

Progesterone đặt vào tử cung 19 (25) 28 (35)

KẾT QUẢ

255 phụ nữ đủ điều kiện để nghiên cứu (Hình 1) Trong số đó, 191 người được tiến hành theo phương pháp tiếp cận A (93 người mang đột biến và 98 người không), 64 người được tiến hành theo phương pháp tiếp cận B (31 người mang đột biến và 33 người không) Đặc điểm của những người tham gia nghiên cứu được liệt kê trong bảng 1 Những người mang đột biến có độ tuổi trẻ hơn so với người không mang đột biến tại thời điểm nghiên cứu: độ tuổi trung bình 29 [20-45] so với 31 [18-44], P=0.02 Không có sự khác biệt đáng kể khi so sánh chỉ số khố lượng cơ thể, độ tuổi bắt đầu dậy thì, chu kì kinh nguyệt, tình trạng hút thuốc, sử dụng thuốc ngừa thai (viên uống) hoặc thuốc ngừa thai nội tiết tố

Mức AMH trung bình ở người mang đột biến là 1,80 μg / l [0,11-1,900] so với 1,90 μg / l [0,11-10,00] ở những người không mang đột biến (P = 0,34; Hình 2 và Bảng II) Mức AMH trong huyết thanh thấp hơn giới hạn được phát hiện ở 10 người không mang đột biến và 7 người mang đột biến (3 người mang BRCA1 và 4 BRCA2) Phân tích hồi quy tuyến tính có điều chỉnh tuổi, tình trạng hút thuốc hiện tại và sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố cho thấy mức AMH không giảm ở người mang đột biến; Chỉ số thay đổi tương đối = 0,98 (KTC 95%, 0,77-1,22, P = 0,76) (Bảng III)

Các kết quả liên quan đến tiền căn sinh sản được trình bày trong Bảng II Những người mang đột biến thường chưa sinh đẻ hơn: (74 (61%) so với 55 (44%), tương ứng, P = 0.007) Bên cạnh đó, những người mang đột biến có tỷ lệ vô sinh cao hơn đáng kể (tức là > 1 năm

cố gắng mang thai) so với người không mang đột biến (16/53 (30%)) so với người không mang đột biến (11/75 ( (15%), P=0.03) Trong số những phụ nữ có vấn đề về khả năng sinh sản, 14 người mang đột biến và 9 người không mang đột biến đã mang thai Không có bất

cứ dữ liệu hữu ích nào có liên quan đến việc điều trị vô sinh Không có sự khác biệt đáng kể

giữa tuổi trung bình khi sinh đứa con thứ 1, độ tuổi trung bình khi sinh đứa con cuối cùng hoặc tỷ lệ sẩy thai

Phân tích thứ cấp được thực hiện để kiểm tra giả thuyết liệu rằng dự trữ buồng trứng ở người mang đột biến có mối liên hệ nghịch với tuổi so với người không đột biến (Oktay và cộng sự, 2014) Một lần nữa, sự thay đổi tương đối về nồng độ AMH ở người mang đột biến cũng tương tự như ở người không mang đột biến (thay đổi tương đối = 0,98 (KTC 95%, 0,76-1,22), P = 0,76)

Để đánh giá thêm xem liệu có sự khác biệt về sự suy giảm dự trữ buồng trứng giữa người mang đột biến BRCA1 so với những người không mang đột biến và giữa người mang đột biến BRCA2 so với những người không mang đột biến, các phân tích độ nhạy đã được thực hiện Không có sự khác biệt đáng kể trong các mức AMH của những người mang đột biến BRCA1 (2.00 μg / l [0.11-19.00], n = 66) hoặc những người mang đột biến BRCA2 (1.60

μg / l [0.11-18.00]) so với những người không mang đột biến (1.80 Μg / l [0,11-10,00], P = 0,08 và P = 0,64, tương ứng) Trong các phân tích đa biến, cả người mang đột biến BRCA1

và người mang đột biến BRCA2 đều không có sự thay đổi đáng kể về nồng độ AMH trong huyết thanh (thay đổi tương đối: 1,01 (95% CI, 0,78-1,34) và 0,95 (95% CI, 0,66-1,20) Kể

từ khi sử dụng hai phương pháp tiếp cận khác nhau đã có thể dẫn đến thiên lệch lựa chọn, phân tích độ nhạy thứ hai được thực hiện bằng cách loại trừ 64 người tham gia theo Phương pháp B Một lần nữa, không có sự khác biệt giữa nồng độ AMH huyết thanh giữa người mang đột biến và người không mang đột biến (1,90 μg / l [0.11-19.0] (n = 93) so với 1.85

μg / l [0.11-10.0] (n = 98), tương ứng, P = 0.49) Phát hiện này đã được khẳng định qua phân tích đa biến (thay đổi tương đối: 0.98 (KTC 95%, 0.73-1.24), P = 0.69) Đối với những người ở tình trạng chưa sinh đẻ, xu hướng tương tự như trong các phân tích chính đã được tìm thấy nhưng không có ý nghĩa quan trọng (56 (62%) so với 45 (48%), giữa người mang đột biến và người không mang đột biến, tương ứng, P = 0,07)

Trong tổng số, người có mức AMH huyết thanh ≥ 10 μg / l; bốn người mang đột biến và một người không mang đột biến Tất cả những phụ nữ này có chu kỳ kinh nguyệt đều đặn hoặc có tiền sử chu kỳ kinh nguyệt đều đặn trước khi dùng thuốc tránh thai nội tiết Các mức này được so sánh với biểu đồ chuẩn AMH đã báo cáo trước đây Trong ba trường hợp, mức AMH được phân loại giữa p50 và p90 và trong hai trường hợp AMH cao hơn p90 (Lie Fong và cộng sự, 2012) Trong phân tích “kiểm định sau” (post hoc analysis), chúng tôi đã loại trừ những phụ nữ có mức AMH xuống còn 10 μg / l để làm giảm khả năng bao gồm

phụ nữ bị PCOS Một lần nữa, không có sự khác biệt về nồng độ AMH trong huyết thanh giữa người mang đột biến (n = 121) và không mang đột biến (n = 130) (thay đổi tương đối 0.91 (KTC 95%, 0.73-1.14, P-value = 0.42)

Người mang đột biến BRCA1/2 (n=124)

Người không mang đột biến BRCA1/2 (n=131)

Giá trị P

Sẩy thai < 16 tuần thai (n, %)b

Hình 2 Đồ thị phân tán mức AMH (μg/l) ở người mang và không mang đột biến so với độ

tuổi (năm) Trục Y được biểu hiện dưới dạng thang logarit (AMH: anti-Müllerian hormone)