tiểu luận tương kỵ trong bào chế và biện pháp khắc phục

Tương kỵ trong bào chế TKBC là hiện tượng xảy ra, trong điều kiện xác định, do sự tác động qua lại giữa : - Các hoạt chất với nhau, hoạt chất với tác dược trong cùng CT; - Hoạt chất hoặc

ĐẠI HỌC BÌNH DƯƠNG KHOA DƯỢC HỌC - -

TIỂU LUẬN

ĐỀ TÀI:

TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC

HỌC KỲ II, NĂM HỌC 2020 – 2021

Giảng viên hướng dẫn: TRẦN XUÂN TRÍ

Sinh viên thực hiện : Ngũ Thị Hương

Mã số sinh viên: 18150051

2 MSSV : 18150051

3 Mã môn học : PHA0254

4 Đề tài : ‘‘ Tương kỵ trong bào chế và biện pháp khắc phục ”

Bình Dương, ngày 27 tháng 08 năm 2021

Tác giả tiểu luận

Ngũ Thị Hương

1 Tính cấp thiết của đề tài 1

2 Mục đích nghiên cứu 1

3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn 1

4 Bố cục của tiểu luận 1

CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 3

2.1: Nội dung 3

2.1.1:Định nghĩa .3

2.1.2: Phạm vi xem xét của TKBC 3

2.1.3: Tầm quan trọng của việc phân tích các TKBC 3

2.1.4 : Tính phức tạp của TKBC 4

2.2 Nguyên nhân 5

2.3 : Kết quả của tương kỵ .6

2.4: Một số nguyên tắc và biện pháp hay được áp dụng để khắc phục hiện tượng TKBC 6

2.5 : Phân loại TK 7

2.5.1 : TK vật lý (TKVL) 8

2.5.2 : TK hóa học ( TKHH) 12

2.5.3 : TK dược lý ( TKDL) 12

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 12

3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride 12

3.1.1: Công thức thuốc 12

3.1.2: Lý do và thời gian thu hồi thuốc 13

3.1.3: Nguy cơ xảy ra khi sử dụng thuốc 14

3.1.4: Số lô bị thu hồi 15

3.1.5:Cách thức thu hồi 15

3.1.6: Biện pháp khắc phục 15

3.2: Thuốc kháng vi-rút sorivudene ( 1-β-d-arabinofuranosyl-E-5-[2-bromovinyl] uracil;BV-araU;SQ32,756 15

3.2.1: Công thức thuốc 15

3.2.2: Lý do và thời gian thu hồi thuốc 16

3.2.3: Nguy cơ xảy ra khi sử dụng thuốc 19

3.2.4 : Biện pháp khắc phục 19

CHƯƠNG IV : KẾT LUẬN 20

DANH MỤC THAM KHẢO 20

limited liability company )

CHƯƠNG II: TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ

2.1 : Nội dung

Một công thức ( CT ) thuốc bao gồm một hay nhiều hoạt chất , cùng với các tádược khác nhau Trong lúc pha chế , thuốc có thể tiếp xúc với môi trường xungquanh , còn sau khi đóng gói , thuốc sẽ tiếp tục với bao bì cấp I và tiếp tục với môitrường bên trong bao bì Do có sự phối hợp nhiều thành phần trong một CT , dotiếp xúc với bao bì , với môi trường xung quanh nên có thể xảy ra sự tác động qualại giữa các yếu tố này và có thể đưa đén tương kỵ (KT)

2.1.1:Định nghĩa

Tương kỵ trong bào chế (TKBC) là hiện tượng xảy ra, trong điều kiện xác định, do

sự tác động qua lại giữa :

- Các hoạt chất với nhau, hoạt chất với tác dược trong cùng CT;

- Hoạt chất hoặc tá dược với vật liệu bao bì;

- Hoạt chất trong CT với môi trường xung quanh;

- Dẫn đến làm thay đổi một phần hay hoàn toàn tính chất lý, hóa và tác dụng điều trịcủa thuốc

Nhà bào chế có nhiệm vụ phát hiện và khắc phục các TK đó

2.1.2: Phạm vi xem xét của TKBC

- Trong phạm vi của môn bào chế sự TKBC chỉ xem xét chủ yếu sự TK giữa hoạtchất với hoạt chất, hoạt chất với tá dược trong cùng một CT thuốc Đây là các loại

TK thường gặp khi xây dựng CT thuốc mới hay trong quá trình pha chế thuốc

- Sự tác động qua lại giữa hoạt chất với vật liệu bao bì , giữa hoạt chất với môitrường xung quanh sẽ được xem xét kỹ hơn trong môn Bảo quản thuốc hoặc khinghiên cứu tính ổn định của hoạt chất ở từng dạng bào chế

- Sự tương tác giữa các thuốc thành phẩm khi sử dụng phối hợp trong một đơnthuốc sẽ được nghiên cứu ở môn Dược lâm sàng

- Dạng TK ẩn được nên trong TKBC cũng là một khía cạnh được xem xét dưới gốc

độ Sinh dược học bao chế

2.1.3: Tầm quan trọng của việc phân tích các TKBC.

Hiện nay, tuy công tác pha chế theo đơn tai bệnh viện thu hẹp dần nhưng những

kiến thức liên quan đến TKBC vẫn luôn cần thiết khi xây dựng một CT thuốc mới,

trong quá trình pha chế thuốc hoặc khi theo dõi sự ổn định của thuốc

-Hiện tượng TK có xảy ra hay không còn tùy thuộc vào một số yếu tố khác như độtan, nồng độ , thời tiết lúc pha chế…

 Theo lý thuyết , TK sẽ xảy ra do phenobarbital dạng acid sẽ bị tủa trong môi

trường acid ( do siro cam và amoni clorid tạo ra ).Tuy nhiên do độ tan của

phenobarbital là 1:1000 nên trong trường hợp này tủa không xuất hiện do lượngnước đủ để hòa tan phenobarbital dạng acid không tan

 Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm nhưng nếu pha chế trong điều kiện

môi trường có độ ẩm thấp ( môi trường sản xuất được kiểm soát )thì TK không xảy

ra

- Đôi khi có hiện tượng TK ẩn : tính chất cảm quan của thuốc bình thường nhưngtác dụng của thuốc bị thay đổi Loại TK này thường hay gặp khi troang CT có sửdụng các chất có tính hấp thụ mạnh hay một số tá dược mới như các chất điện hoạt ,các chất cao phân tử

Do tính phức tạp của TKBC nên việc nhận biết TK và đề ra biện pháp khắc phụchợp lý đòi hỏi ở nhà bào chế một kiến thức tổng hợp liên quan đến các môn họckhác như Hóa , Lý , Hóa dược , Dược lý …

2.2 Nguyên nhân

- Người xây dựng CT cho một dạng thuốc chỉ chú ý tới việc phối hợp nhiều dượcchất , nhằm mục đích điều trị mà không chú ý đến tính chất lý học , hóa học củadược chất , tá dược một cách đầy đủ vì vậy có thể dẫn tới tương tác giữa dược chất

và tá dược , giữa các dược chất hoặc giữa các tá dược với nhau

- Người pha chế không đúng quy trình sản xuất gốc và các quy trình thao tác chuẩn

- Sử dụng thuốc không đúng theo hướng dẫn

2.3 : Kết quả của tương kỵ

- Sản phẩm không đảm bảo chất lượng , củ thể là không đạt các chỉ tiêu : “ Tinh

khiết , an toàn và hiệu quả”

2.4 : Một số nguyên tắc và biện pháp hay được áp dụng để khắc phục hiện tượng tương kỵ trong bào chế

Nguyên tắc chung: Các biện pháp khắc phục phải không làm thay đổi tác dụng dược

lý của chế phẩm, trái lại phải đảm bảo hiệu quả điều trị như mong muốn Tuỳ theo từng trường hợp cụ thể, có thể vận dụng các phương pháp chung sau đây:

- Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp các dược chất cũng như tá dược một cách hợp

- Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách các dược chất rắn có thể xảy ra tương kỵ trong dạng thuốc bột

- Thêm acid hoặc kiềm để điều chỉnh pH của dung dịch nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử có thể xảy ra tương kỵ Vấn đề này thường được

đề cập ngay từ khi thiết kế công thức Tuy nhiên trong quá trình sản xuất vẫn cần phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung môi sử dụng không hẳn đã có cùng nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đếnnhiều tương tác bất lợi Có thể thấy dõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: Atropin,

homatropin, kẽm sulfat.…

- Thêm các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hoá khử có thể xảy ra làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng Chẳng hạn như

với thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, các thuốc nhỏ mắt như

sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphat…

- Thêm các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển của các vi cơ, hạn chế tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản xuất, bảo quản Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, gel 1.…

- Nếu trong trường hợp không thể áp dụng được 4 trường hợp khắc phục như trên,

có thể dùng biện pháp pha chế, hoặc đóng gói riêng từng hợp chất gây tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho đúng

- Cuối cùng, nếu như mọi biện pháp đều không khắc phục được, hoặc điều kiện sảnxuất, bảo quản không đảm bảo rằng tương kỵ đã được giải quyết thì cần sửa chữađơn thuốc với sự đồng óy của người kê đơn hoặc thay đổi công thức, thành phầndạng thuốc với sự thoả thuận của người, đơn vị thiết kế công thức

2.5 : Phân loại TK

Có nhiều cách phân loại TK :

 Theo trạng thái cảm quan : gây tủa , đổi màu , biến đổi thể chất , tỏa khí…

 Theo các giai đoạn sản xuất : trong pha chế , trong bảo quan , trong sử dụng

 Theo bản chất của hiện tượng TK : TK vật lý, TK hóa học hay TK dược lý (còn gọi là TK sinh học ).

2.5.1 : TK vật lý (TKVL)

Dạng thuốc lỏng Hay gặp hiện tượng dược chất không hoà tan hết hay bị kết tủa

a Do phối hợp dược chất với dung môi và tá dược không phù hợp

- Các dược chất ít tan hay không trong dung môi là nước: tinh dầu, menthol, long não, các sulphamid dạng acid, các chất chống viêm phi steroid, phối hợp các dược chất tan trong dung môi phân cực như các ancaloid trong dầu sẽ bị kết tủa do thay đổi dung môi

- Sử dụng nông độ dược chất quá cao vượt quá độ tan như natri diclofenac, elixir paracetamol…

1

https://tailieu.vn/docview/tailieu/2010/20101023/summerflora/giao_trinh_bao_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.p df?rand=451379

- Trong thành phần có nhiền dược chất tan được trong dung môi nhưng tổng lượng dược chất tan vượt quá nồng độ bão hoà hay gặp trong các đơn potio

 Biện pháp khắc phục hiện tượng tương kỵ vật lý trong chất lỏng như đã nêu ở phần phương pháp chung , tuy nhiên tuỷ theo trường hợp cụ thể, dựa trên cơ sở lý thuyết và thực tế để giải quyết như:

Sử dụng dung môi hỗn hợp:

Ví dụ:

Pha dung dịch tiêm natri phenobarbital trong dung môi là nước Độ tan của natri phenobarbital trong nước là 1/3 Nhưng thuốc này dẽ bị thuỷ phân khi tiết trùng, bảo quản sau 4 tuần nồng độ dược chất đã giảm đi 7% nên hiệu que điều trị cũng giảm theo.2

 Để khắc phục hiện tương trên, người ta sử dụng dung môi hỗn dịch vợi một tỷ lệ thích hợp propylen glycol hay propylen glycon và alcol ethylic Trong các hỗn dịch dung môi trên sự thuỷ phân của natri phenobarbital xẩy ra chậm hơn, chế phẩm giữ được hiệu quả điều trị trong thời gian bảo quản

- Sử dụng chất điện hoạt làm tăng độ tan Pha dung dich polyvitamin uống hay tiêm

- Sử dụng các chất làm tăng độ tan khác Pha dung dịch tiêm calci gluconat 10%

b Do các chất keo bị ngưng kết hay đông vón

- Do trong đơn thuốc chứa dược chất ở thể keo hay tá dược thể keo nếu có chất điệngiải với nồng độ cao sẽ gây tương kỵ làm đông vón dược chất hay tá dược Trường hợp này chỉ cần thay thế chất điện giải mạnh bằng một chất phụ hay tá dược thích hợp

Ví dụ:

2

https://tailieu.vn/docview/tailieu/2010/20101023/summerflora/giao_trinh_bao_che_va_kiem_nghiem_thuoc_115_7795.p df?rand=451379

Pha protacgol 3% trong nước sinh lý 0,9% sẽ bị tủa nhưng pha trong nước cất pha tiêm sẽ tót hơn do thuốc không bị tủa 2

c Tương kỵ vật lý gây hấp phụ (tương kỵ ẩm)

- Chủ yếu là tương kỵ vật lý Có tương kỵ vật lý trong dạng bột, thuốc sẽ chuyển từ thể bột tơi khô sang dạng ẩm ướt, nhão hay đóng bánh Có 3 nguyên nhân dẫn đến hiện tượng trên:

 Do trong thành phần có dược chất háo ẩm mạnh lại gặp điều kiện môi trường thuận lợi khi bào chế

 Do các dược chất kết tinh ngậm nhiều phân tử nước

 Do các dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão hay lỏng ở nhiệt độ thường: Khi phối hợp 2 chất rắn với nhau theo một tỷ lệ nhất định, có trường bhợp tạo một hỗn hợp mới có độ nóng chảy thấp hơn của tưngd thành phần2

-Tương kỵ ẩm: tính chất cảm quan của thuốc bình thường, nhưng tác dụng của thuốc bị thay đổi Loại tương kỵ này thường hay gặp khi trong công thức có sử dụng các chất có tính hấp phụ mạnh hay một số tá dược mới như các chất điện hoạt,các chất cao phân tử

Ví dụ:

Natri bromid háo ẩm làm cho thuốc bột bị ẩm nhưng nếu pha chế trong môi trường

có độ ẩm thấp thì tương kỵ sẽ không xảy ra

2.5.2 : TK hoá học

Các tương kỵ hóa học thường phức tạp hơn và gây khó khăn cho người pha chế

a Tương kỵ hóa học gây phản ứng kết tủa

- Phản ứng trao đổi

Xuất hiện vẩn đục , kết tửa trong dung dịch do

 Phản ứng trao đổi ion Khi phối hợp các muối tan có các kim loại kiềm thổ: Ca, Mg…với các muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat Cách khắc phục:

+ Tăng thêm lượng dung môi một cách thích hợp để hoà tan hợp chất mới tạothành do ơhản ứng trao đổi

+ Thay thế một trong số các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao đổibằng các dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự nhưng không gây tương kỵ

+ Nếu không áp dụng được 2 biện pháp trên nên chế thành 2 dung dịch rtiêng

để đảm bảo hiệu quả điều trị

 Phản ứng trao đổi phân tử Gặp khi thiết lập công thức phối hợp các muối kiềm của acid hữu cơ yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid …với các acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric[2] Có thể khắc phục:

+ Acid hoá môi trường với các acid thích hợp Các tanat ancaloid, tanat glycozid tan trong môi trường alcol ethylic, hay glycerin

b Tương kỵ hóa học gây phản ứng oxy hoá khử

- Chất OXH như :

+ Các halogen như: clo, brom, iod

+ Các muối clorat, iodat, permanganat, Fe3+, Hg2+

+ Các oxyd như: peroxyd, H2O2

+ Các acid như: acid cloric, acid acetic

+ Men oxydase

- Các chất khử hay các chất dễ bị OXH:

+ Các acid như: acid sunfuro, acid asenio, acid hypophosphoro,…

+ Các muối như: asenit, sulfit, Fe2+, Hg+, các hợp chất như phenol,…

- Do phối hợp trong cùng mọt chế phẩm các chất có khả năng oxy hoá với các chất khử hay dược chất dế bị oxy hoá do tá dược và môi trường

- Quá trình xẩy ra có thể nhanh chóng hay từ từ nên sẽ làm thay đổi tính chất của chế phẩm Biện pháp khắc phục:

+ Tránh sự tiếp súc trực tiếp giữa 2 dược chất, hay dược chất với tá dược có tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá và ngược lại[2]

+ Thay thế các hợp phần trong đơn hay công thức có khả năng gây tương kỵ + Đưa thêm vào thành phần chất có khả năng chống oxy hoá không có tác dụng dược lý riêng

+ Áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm hạn chế tới mức tối đa quá trìnhoxy hoá khử

Ví dụ:

Phối hợp Kali permanganat và glycerin sẽ gây phản ứng oxh- khử mãnh liệt

c Tương kỵ hóa học gây phản ứng thuỷ phân

- Phản ứng thuỷ phân trong dược chất có thể kéo theo cơ chế :

- Các muối của base mạnh - acid yếu hay ngược lại trong môi trường nước phân ly thành các anion và cation và làm thay đổi pH môi trường

- Trong đa số các trường hợp, phản ứng thủy phân xảy ra chậm ở nhiệt độ thường và

ở pH trung tính nhưng nhanh hơn ở nhệt độ cao và ở pH acid hay kiềm Sự thủy phân dẫn đến thay đổi pH môi trường và kéo theo hiện tượng tương kỵ với các hoạt chất khác Làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kết tủa

và hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng các sản phẩm của phản ứng thuỷ phân

Ví dụ :

Natri borat thủy phân trong nước tạo môi trường kiềm, phản ứng với Chloride thủy ngân sinh tủa Hg(OH)2 và tiếp tạo thành tủa HgO

2.5.3: TK dược lý

- Chọn đường sử dụng của dạng bào chế không hợp lý

Các nội tiết như ACTH, hypophysin, testosteron, folliculin, các men như trypsin,panceatin, insulin (trừ dạng lyposom), kháng sinh như penicilin (trừ penicilin V) không được thiết kế dưới dạng bào chế sử dụng qua đường uống vì khi đó hoạt chất

sẽ bị dịch vị phá hủy

- Hoạt chất khi vào trong cơ thể sẽ phản ứng tạo ra chất độc

Ví dụ :

Cirat phản ứng với ion Ca+ hiện diện trong dạ dày để hạn chế việc đông vón sữ ở

em bé chậm tiêu hóa sữa Tuy nhiên CT lại đưa thêm ion Ca+ vào Thay thế sirocalci bromid bằng natri hay amoni bromid

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CÁC THUỐC BỊ THU HỒI DO TƯƠNG KỴ BÀO CHẾ

3.1 : Thuốc viên nén Metformin hydrochloride.

3.1.1 Công thức thuốc.

Metformin hydrochloride viên nén giải phóng kéo dài, USP là một loại thuốc hạ huyết áp đường uống được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 Metformin

hydrochloride ( N, N -dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) không

liên quan về mặt hóa học hoặc dược lý với bất kỳ nhóm thuốc hạ đường huyết uống nào khác Công thức cấu tạo như hình:

Metformin hydrochloride là một hợp chất tinh thể màu trắng đến trắng nhạt có côngthức phân tử là C 4 H 11 N 5 ∙ HCl và trọng lượng phân tử là 165,63 Metformin hydrochloride hòa tan tự do trong nước và thực tế không hòa tan trong axeton, ete

và cloroform PK a của metformin là 12,4 Độ pH của dung dịch nước 1% của metformin hydroclorid là 6,68

Viên nén giải phóng kéo dài metformin hydrochloride, USP chứa 500 mg hoặc 750

mg metformin hydrochloride làm thành phần hoạt tính Ngoài ra, mỗi viên có chứa các thành phần không hoạt động sau: copovidone, carboxymethylcellulose natri, hypromellose, cellulose vi tinh thể và magnesi stearat

Thử nghiệm hòa tan USP đang chờ xử lý

3.1.2 : Thời gian và lý do thuốc bị thu hồi.

-Ngày 19/8/2020, Bayshore Pharmaceuticals, LLC thông báo tự nguyện thu hồi thuốc tiểu đường Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP ( viên