Tài liệu Tài liệu Tương tác thuốc (Phần 1) doc

Yêu cầu này đòi hỏi các nhà chuyên môn về y tế cần thận trọng trong tất cả các khâu sử dụng thuốc cho người bệnh: Trước hết bác sĩ kê đơn phải đảm bảo đơn không có các nguy cơ đã biết; t

Bộ y tế

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH

nhà xuất bản y học

Hà Nội - 2006

DS.CK II Vũ Ngọc Thuý BS.CK II Nguyễn Văn Tiệp

Hiệu đính

DS Đỗ Quý Diệm

GS.TSKH Hoàng Tích Huyền

Thư ký biên soạn

DS CKI Nguyễn Thị Phương Châm

Thư ký

BS Đặng Thu Hà

DS Phạm Thanh Huyền

BS Trương Lê Vân Ngọc ThS Lương Ngọc Phương ThS Đặng Quang Tấn

BS Hoàng Thu Thủy

BS Nguyễn Hải Yến

Xây dựng phần mềm

ThS Phạm xuân viết

LỜI NÓI ĐẦU

Thực hành kê đơn tốt, thực hành dược tốt và thực hành chăm sóc người bệnh tốt là các khâu nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh Khi điều trị cho người mắc đồng thời nhiều bệnh thì không thể tránh được phải dùng đồng thời nhiều thuốc Nhưng sử dụng đồng thời nhiều thuốc cùng lúc có thể gây

ra một trạng thái bệnh lý do tương tác thuốc - thuốc Mặt khác cần thận trọng khi

sử dụng thuốc trên một số bệnh nhân đặc biệt như suy gan, suy thận, suy mạch vành, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú Làm thế nào để vừa đạt được hiệu quả điều trị, nhưng tránh được tương tác bất lợi để đảm bảo an toàn cho người bệnh, có nghĩa là đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn Yêu cầu này đòi hỏi các nhà chuyên môn về y tế cần thận trọng trong tất cả các khâu sử dụng thuốc cho người bệnh: Trước hết bác sĩ kê đơn phải đảm bảo đơn không có các nguy cơ đã biết; tiếp theo là dược sĩ có trách nhiệm phát hiện các tương tác thuốc nguy hiểm khi đọc đơn thuốc; cuối cùng là điều dưỡng phải nhận biết những dấu hiệu lâm sàng của một hay nhiều tác dụng nguy hại khi người bệnh dùng thuốc và đảm bảo đưa thuốc vào dịch tiêm truyền, pha nhiều thuốc trong cùng một bơm tiêm những hoạt chất tương hợp về phương diện lý hoá Như vậy bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng đều cần có thông tin về tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng không phải lúc nào cũng có thể nhớ hết được tất cả mọi thông tin về tương tác thuốc và các chú ý khi chỉ định Do đó cần có một cuốn sách để tra cứu, giúp tránh những sai sót do thiếu thận trọng ít nhiều có thể gây ra nguy hiểm, hoặc giúp ta kiểm tra lại khi có nghi ngờ trong điều trị

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê

đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc Đặc biệt trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ

có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra Khi nghiên cứu

về Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng có thể đánh

giá được nguy cơ đối với người bệnh ở từng trường hợp cụ thể, nhằm thực hiện sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh

Vì khuôn khổ của cuốn sách (về thời điểm và tài liệu tham khảo khi biên soạn có hạn) nên những thuốc không có trong sách hoặc phần mềm này không có nghĩa là không có chú ý khi chỉ định và không có tương tác thuốc Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hoặc các loại tương tác khác

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận

lợi trong thực hành, đồng thời là cơ sở dữ liệu cho phầm mềm kèm theo, do đó về cấu trúc cuốn sách có một số đặc điểm khác so với một cuốn sách thông thường (mỗi tương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau) Phần mềm dùng trên hệ điều hành Windows cho phép tìm và phát hiện những tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định của tất cả các thuốc ghi trong sách, không phụ thuộc vào phân loại thuốc tra cứu nằm trong bao nhiêu họ, trong khi

cuốn sách in chỉ cho phép tìm hiểu các thuốc có trong hai họ của cuốn sách

Mặc dù được tổ chức biên soạn công phu và thẩm định chặt chẽ, nhưng do

biên soạn lần đầu, chắc chắn cuốn Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định không

tránh khỏi thiếu sót Ban biên soạn xin chân thành cám ơn sự đóng góp quý báu của các chuyên gia y, dược trong quá trình biên soạn và sự góp ý của các bạn đồng nghiệp trong quá trình sử dụng để cuốn sách được hoàn thiện hơn trong những lần tái bản sau

Hà Nội, tháng 7 năm 2006

Ban biên soạn

MỤC LỤC

II Mức độ tương tác và chú ý khi chỉ định 10

3 Mức độ chú ý khi chỉ định 10

4 Mức độ tương tác thuốc 10

III Đánh giá nguy cơ tương tác thuốc 10

Khái niệm về tương tác thuốc 13

I Tương tác thuốc - thuốc 14

1 Tương tác dược động học 14

II Tương tác thuốc - thức ăn 26

1 ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 26

2 ảnh hưởng của thức uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 28

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG SÁCH VÀ PHẦN

MỀM

Trước khi sử dụng sách cần đọc kỹ phần mở đầu, hướng dẫn sử dụng và khái niệm về tương tác thuốc để nắm chắc thông tin nhằm sử dụng tốt nhất cuốn sách

I TRA CỨU THÔNG TIN

1 Tra sách tìm thông tin

Khi biết thuốc thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc để

tìm số trang của họ thuốc Nếu không nhớ thuốc thuộc nhóm nào chỉ biết tên

thuốc hoặc tên biệt dược xin sử dụng Mục lục tra cứu thuốc và biệt dược để tìm

số trang của thuốc Tìm đến trang đã biết, tìm thuốc trong mục Các thuốc trong nhóm, tìm tiếp mục Chú ý khi chỉ định để có thông tin về thuốc này Muốn tìm

tương tác của hai thuốc khi biết thuốc thứ 1 (hoặc thứ 2) thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc và tìm thuốc trong mục Các thuốc trong nhóm

và mục Tương tác thuốc tìm thuốc thứ 2 (dùng cùng lúc với thuốc thứ 1) để tìm tương tác giữa thuốc thứ 1 và thuốc thứ 2

Ví dụ: Tìm chú ý khi sử dụng của acyclovir và tương tác giữa acyclovir với

theophylin

Trước tiên sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc (hoặc Mục lục thuốc và biệt dược) tìm số trang có nhóm thuốc (hoặc tên thuốc acyclovir), tiếp theo tra mục Chú ý khi chỉ định để tìm thông tin về phần này Tìm trong mục Tương tác thuốc

ta thấy dòng dưới có chữ in đậm đầu dòng Tương tác cần thận trọng : mức độ 2, có nghĩa là các thuốc viết đầu dòng đậm phía dưới (có thuốc theophylin) sẽ có tương tác cần thận trọng (mức độ 2) với acyclovir, thông tin này cho ta biết acyclovir

tương tác với theophylin ở mức độ 2 và cần thận trọng khi dùng kết hợp hai thuốc này

2 Tra trên phần mềm tìm thông tin

Phần mềm cho phép cập nhật thông tin nhanh hơn sách và tra cứu gần như tức thì Thứ tự tìm kiếm như sau:

Trước hết cần nhấn chuột vào phần tên gốc hay tên biệt dược (tuỳ theo

thuốc mang tên gốc hay tên biệt dược) Gõ tên thuốc cần tìm, nhấn chuột vào tên

thuốc tương ứng trong danh mục phía dưới Với một thuốc nếu cửa sổ “Đơn thuốc” xuất hiện một chấm vàng ở bên trái tên thuốc chứng tỏ có chống chỉ định

Đánh dấu tên thuốc đó và nhấn chuột vào mục Chú ý khi chỉ định sẽ xuất hiện

các mức độ chú ý khi chỉ định Gõ tiếp tên thuốc khác, nhấn chuột vào tên thuốc tương ứng trong danh mục phía dưới Nếu xuất hiện một chấm đỏ ở bên trái của hai thuốc trong phần Đơn thuốc là có tương tác thuốc Nhấn chuột vào mục Tương tác thuốc sẽ xuất hiện phần phân tích và xử lý tương tác Nếu đơn thuốc

có nhiều thuốc và xuất hiện nhiều tương tác, đánh dấu mỗi tương tác sẽ cho kết

quả phân tích và xử lý mỗi tương tác phía dưới

II MỨC ĐỘ TƯƠNG TÁC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH

Mức độ chú ý khi chỉ định (gồm các thận trọng và chống chỉ định khi dùng thuốc) và mức độ tương tác thuốc được xếp theo 4 mức độ:

Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi

Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng

Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích

Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm

Mức độ chú ý khi chỉ định và mức độ tương tác thuốc khác nhau với các dạng bào chế khác nhau (dạng thuốc nhỏ mắt khác dạng tiêm tĩnh mạch) Các thuốc dùng theo đường toàn thân có nhiều khả năng gây tương tác Các thuốc dưới dạng bào chế dùng tại chỗ nguy cơ gây tương tác cần được đánh giá theo các yếu tố liên quan khi sử dụng thuốc (trạng thái sinh lý, bệnh lý của bệnh nhân, liều lượng, đường dùng thuốc)

III ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC

Đánh giá và xử lý tương tác thuốc cần xem xét có nguy cơ bị rối loạn sự cân bằng trong điều trị hay không? (người bệnh mắc các bệnh đái tháo đường, tăng cholesterol máu, gút (gout), tăng huyết áp, dùng thuốc kháng vitamin K, tim mạch, hen, động kinh là những người bệnh khó kiểm soát cân bằng điều trị) Người thầy thuốc cần lập lại trạng thái cân bằng ở người bệnh, cần đưa huyết áp về giá trị bình thường, đưa tỷ lệ prothrombin về một giá trị nào đó, tìm liều thuốc thích hợp cho một người động kinh Trong tình huống này cần đặc biệt phải cảnh giác khi phối hợp thuốc và cần cung cấp thông tin cho người bệnh về các nguy cơ khi tự dùng thuốc; những thay đổi trong chế độ ăn uống khi điều trị Nguyên tắc đầu tiên người thầy thuốc cần phải tuân thủ là không làm đảo lộn trạng thái cân bằng của người bệnh

Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nguy hiểm Đôi khi chỉ cần chú ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ (theo dõi điều trị về mặt sinh học, dùng liều thích hợp, phân bố các lần dùng thuốc, hướng dẫn người bệnh tự theo dõi khi dùng thuốc, cung cấp thông tin cho người bệnh về tự dùng thuốc )

Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nghiêm trọng Có thể xử lý được tương tác thuốc theo nhiều cách:

- Thay thuốc khác không có hoặc có tương tác mức độ thấp hơn;

- Theo dõi nồng độ của một thuốc (trong các thuốc) trong huyết tương Điều này có thể thực hiện ở những cơ sở chuyên sâu;

- Điều chỉnh liều khi có sự tăng hoặc giảm tác dụng của một thuốc;

- Thay đổi đường dùng của một thuốc này hay thuốc khác

Ngừng điều trị đột ngột một trong những thuốc dùng đồng thời có thể xuất hiện tai biến do quá liều thuốc khác (do không còn tương tác gây giảm nồng độ thuốc trong máu của một thuốc nào đó)

Nếu phát hiện tương tác thuốc không nghiêm trọng, không có nghĩa là không cần cảnh giác Người kê đơn cũng như người cấp phát thuốc cần phải quản

lý tương tác này, đề phòng các nguy hiểm có thể xảy ra Điều này chỉ có thể thực hiện nếu trước đó đã có sự đánh giá về nguy cơ, như vậy sự hiểu biết về các cơ chế tương tác thuốc (tương tác dược lực học hay dược động học) là rất quan trọng

Phần một KHÁI NIỆM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

Có thể sử dụng nhiều phương pháp không dùng thuốc để phòng và chữa bệnh với một số bệnh và chứng, nhưng với nhiều bệnh cần phải dùng thuốc Trong trạng thái đa bệnh lý, đa triệu chứng lại càng cần phải phối hợp nhiều loại thuốc Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc cho người bệnh nguy cơ tương tác thuốc có thể xảy ra

Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, hoá chất khác) Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc

Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-

20 loại

Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với phenylbutazon Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome) Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc

Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc Uống các tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất tác dụng kháng khuẩn

Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp

Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại)

Có khi tương tác thuốc dùng để chỉ những phản ứng lý, hoá gặp khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch, gây kết tủa, vẩn đục, đổi màu, mất tác dụng , thường gọi

là tương kỵ thuốc (incompatibility) Tương tác cũng có thể để nêu ảnh hưởng của thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hoá sinh, huyết học

Có hai loại tương tác thuốc: tương tác thuốc với thuốc và tương tác thuốc với thức ăn và đồ uống

Tương tác thuốc - thuốc, bao gồm:

1 Tương tác dược động học:

Đối kháng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc

Hiệp đồng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc

Tương tác thuốc - thức ăn, bao gồm:

1 ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

2 ảnh hưởng của thức uống (nước, sữa, cà phê, nước chè, rượu ethylic ) tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

Ngoài ra còn có sự tương tác cần lưu ý: Tương tác thuốc – trạng thái bệnh

Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào thải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới Có ba giai đoạn chính:

- Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, đặt trực

tràng ) được chuyển vào đại tuần hoàn

- Phân bố: Trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương; phần

không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với thụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích

để phát huy hoạt tính

- Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất chuyển hóa sẽ

thải qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác

Trong mỗi giai đoạn trên ở trong cơ thể người, các thuốc sẽ gặp nhau và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng, hoặc có lợi, hoặc có hại Thuốc còn

gặp thức ăn, đồ uống, nên còn có tương tác thuốc - thức ăn

1.1 Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học

1.1.1 Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa

Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, INH, doxycyclin… carbonat làm giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa

Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch ống tiêu hóa, nên ngăn cản sự hấp thu của những thuốc là acid yếu (phenylbutazon, ketoconazol, aspirin, sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông )

Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H2 (như cimetidin), thuốc

ức chế bơm proton (như omeprazol) cũng làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm hòa tan, giảm hấp thu ketoconazol (uống) Khi cần, phải uống ketoconazol trước 2 giờ

Thuốc kháng sinh diệt vi khuẩn có ích ở ruột, ngăn cản tổng hợp các vitamin

E, K Thuốc nhuận tràng loại muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid, metoclopramid làm tăng nhu động của ống tiêu hóa, nên làm giảm hấp thu nhiều thuốc (vì bị tống nhanh khỏi ruột)

Thuốc ngừa thai (uống) bị liên hợp ở gan (chuyển hóa pha II; xem ở các trang sau), rồi tới ruột, theo chu kỳ ruột - gan, quay trở lại gan để duy trì hiệu lực

Dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn trong ruột, những vi khuẩn có ích bị tiêu diệt nên không đủ để phá dạng liên hợp của thuốc ngừa thai như thường lệ, thuốc không theo chu kỳ để quay trở lại gan được, phải thải theo phân Hậu quả có thể là mang thai ngoài ý muốn

Với thuốc uống dài ngày, mỗi ngày nhiều lần (như thuốc chống đông máu), thì ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu không quan trọng, vì tổng lượng hấp thu không thay đổi đáng kể Nhưng với các thuốc dùng liều duy nhất hằng ngày, cần hấp thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau), cần có nhanh nồng độ cao trong máu, thì tương tác nào làm chậm tốc độ hấp thu qua ống tiêu hóa (tác dụng đối kháng) sẽ

dễ làm giảm hoạt tính của thuốc

Bảng 1: Một số ví dụ Tương tác thuốc theo đường uống

Thuốc tương

tác

Thuốc bị ảnh hưởng

Hậu quả của tương tác khi uống

Metoclopramid Digoxin Giảm hấp thu digoxin do bị

tống nhanh khỏi ruột Cholestyramin

Colestipol

Digoxin, thyroxin

Warfarin, tetracyclin, acid mật, chế phẩm chứa sắt

- Giảm hấp thu digoxin, thyroxin, tetracyclin, acid mật

- Warfarin do bị cholestyramin và colestipol hấp phụ, cần uống cách nhau ≥ 4 giờ

Thuốc chống

toan dạ dày; thuốc ức

Ketoconazol Giảm hấp thu ketoconazol do

làm tăng pH dạ dày và làm giảm

fluoroquinolon (như

Tạo chelat (phức càng cua) vững bền, ít tan và giảm hấp thu tetracyclin

Thuốc chứa

Al3+

Doxycyclin, minocyclin

Tạo chelat giảm hấp thu

Ranitidin Paracetamol Ranitidin làm tăng pH dạ

dày, nên làm giảm hấp thu paracetamol ở ruột

Propanthelin Paracetamol Propanthelin làm giảm tháo

sạch dạ dày, làm giảm hấp thu paracetamol

ở ruột

1.1.2 Đối kháng ở khâu chuyển hóa

Có thuốc vào cơ thể, rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (như bromid, saccharin, lithi, một số kháng sinh nhóm aminoglycosid ) Có thuốc khi uống bị trung hòa ngay bởi dịch vị, như natri bicarbonat Nhưng nhiều thuốc sau khi hấp thu, phải được chuyển hóa, rồi mới thải Những chất vừa được chuyển hóa (metabolit) sẽ có tính phân cực (polarity) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ,

cơ thể, do đó dễ thải hơn Kết quả thông thường là sau khi chuyển hóa, thuốc sẽ mất tác dụng, mất độc tính

Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan

(Smooth - surfaced Endoplasmic Reticulum; SER) ở các hệ enzym của dịch cơ

thể cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc, như huyết tương có esterase giúp thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium )

Những loại phản ứng chính gồm: hydroxyl hóa ở nhân thơm hoặc ở chuỗi thẳng, oxy hóa N− mất alkyl, oxy hóa O− mất alkyl

Hệ enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa pha I là cytochrom P450 (viết tắt: CYP), là một họ lớn của microsom, gồm các isoenzym chuyển electron, qua đó xúc tác cho sự oxy hóa của rất nhiều thuốc Những electron này do enzym NADPH – cytochrom P450 - reductase vận chuyển từ NADPH đưa tới cytochrom

P450 Các enzym cytochrom P450 được sắp xếp vào 14 họ gen của động vật có vú

và 17 dưới lớp (sub-families), được viết theo quy ước sau:

Ví dụ: CYP3A4, trong đó CYP = cytochrom P450; còn 3 là họ; A = dưới lớp;

4 = gen đặc hiệu

Với động vật có vú và người, các enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa thuốc là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Tính đặc hiệu của các CYP này rất quan trọng để cắt nghĩa về tương tác ở khâu chuyển hóa thuốc

+ Phản ứng oxy hóa khác: ví dụ oxy hóa rượu và aldehyd nhờ xúc tác của alcoldehydrogenase và aldehyd dehydrogenase

Phản ứng thủy phân

Các ester, amid bị thủy phân nhờ xúc tác của esterase, amidase

z Những phản ứng liên hợp (phản ứng pha II)

Sau khi giáng hóa ở pha I, chất chuyển hóa vừa tạo thành có thể liên hợp với các chất sẵn có trong cơ thể (như các acid glucuronic, acetic, sulfuric, mercapturic hoặc glycocol, glutathion), để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid hơn, tính phân cực mạnh hơn, dễ tan trong nước hơn, để cuối cùng là hoàn thiện khâu thải qua thận, qua mật và mất độc tính

Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P450 (pha I) và enzym UDP - glucuronyl - transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid glucuronic ở phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh CYP và UDP - glucuronyl - transferase, cho nên trong từng giai đoạn của sự chuyển hóa kể trên, các thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối kháng, hoặc tác dụng hiệp đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách tương tác của thuốc

z Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan

Barbiturat (như phenobarbital), doxycyclin, spironolacton, rifampicin, glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện thuốc lá, DDT gây cảm ứng cytocrom P450 (CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (chứ không làm tăng

lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng

Bảng 2 Một số ví dụ về Cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan

Thuốc gây

cảm ứng enzym

Thuốc bị giảm tác dụng, do bị chuyển hóa nhanh ở gan

Phenobarbital Phenytoin, warfarin, dicoumarol, theophylin,

primidon, thuốc chống trầm cảm ba vòng, lidocain, vitamin D, corticoid tổng hợp, griseofulvin, aminazin, desipramin, nortriptylin, diazepam, sulfamid chống tiểu đường, cyclophosphamid, doxycyclin, metronidazol, oestrogen, bilirubin, digitoxin v.v

Rifampicin Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin,

digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểu đường, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol, theophylin Barbiturat,

Ví dụ, phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital, phenytoin, carbamazepin dễ "vỡ kế hoạch" do hoạt chất của thuốc chống thụ thai

bị tăng nhanh chuyển hóa, mất tác dụng ngừa thai (rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin là những thuốc gây cảm ứng mạnh CYP và UDP - glucuronyl - transferase ở gan)

Rifampicin có thể làm INH tăng nhanh chuyển hóa qua CYP, tạo nên những chất chuyển hóa gây độc

Pyridoxin (vitamin B6) gây cảm ứng dopa - decarboxylase làm tăng phản ứng khử carboxyl của levodopa, nên levodopa bị chuyển thành dopamin ở tại ngay mô ngoại biên (nhược điểm!) Dopamin sẽ không vượt qua được hàng rào máu - não để chữa bệnh Parkinson Cần phối hợp levodopa với carbidopa (là chất

ức chế decarboxylase ngoại biên) để bảo vệ levodopa, tránh bị hủy sớm bởi vitamin B6 ở mô ngoại biên

z Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận

Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu Ngược lại, acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu

Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm) Ví dụ, 54,5% của liều dùng

dextroamphetamin (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~

5, nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8

1.2 Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học

Tác dụng hiệp đồng:

Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n Gọi là hiệp đồng (hợp

lực), nếu khi kết hợp A với B, tác dụng cuối cùng có thể là:

= m + n là hiệp đồng cộng (additiv effect);

> m + n là hiệp đồng vượt mức (synergism)

Cũng có khi A không có tác dụng giống B, nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B, ta nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B

1.2.1 ảnh hưởng tới hấp thu

Adrenalin làm co mạch ngoại biên tại chỗ: Tiêm dưới da procain trộn lẫn adrenalin, thì thuốc gây tê procain sẽ chậm hấp thu (nhờ tác dụng hiệp đồng với adrenalin), tác dụng gây tê sẽ kéo dài Insulin trộn lẫn protamin và kẽm (protamin - zinc - insulin; PZI) sẽ chậm hấp thu nơi tiêm, kéo dài tác dụng chống tiểu đường Procain làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da (penicilin - procain) Uống dầu parafin nhuận tràng làm tăng hấp thu nhiều thuốc tan trong lipid và gây độc (như thuốc chống giun sán)

1.2.2 Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương

Nguy cơ của tương tác loại này chủ yếu xảy ra với những thuốc kết hợp mạnh ≥ 90% tại cùng những vị trí ở phân tử protein huyết tương (đẩy nhau có cạnh tranh; competitive displacement), ví dụ với warfarin, diazepam, furosemid, dicloxacilin, propranolol, phenytoin v.v

Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin khỏi protein huyết tương, hàm lượng dạng tự do (không gắn) của warfarin khi đó tăng gấp ba, tác dụng chống đông máu nhân lên hệ số 3

Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol, các salicylat, thuốc chống viêm không steroid ở huyết tương đẩy bilirubin sang dạng tự do, gây vàng da trẻ sơ sinh, bilirubin dạng tự do có thể vào tới thần kinh trung ương, gây vàng da nhân não (Kernicterus)

Acid valproic đẩy phenytoin khỏi nơi gắn ở protein huyết tương, lại còn ức chế chuyển hóa của phenytoin Tương tác giữa hai thuốc này có thể gây phản ứng

có hại nghiêm trọng, vì nồng độ dạng tự do (không gắn) của phenytoin trong huyết thanh tăng lên rõ rệt

Phenylbutazon, các salicylat, aspirin cũng tương tác với tolbutamid và các sulfamid chống đái tháo đường cũng theo cơ chế này và dễ gây choáng do làm hạ glucose máu

1.2.3 Ngăn cản chuyển hóa

Một số thuốc chính, như INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin, quercetin, levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol, ciprofloxacin, dextropropoxyphen, clarithromycin, fluconazol, fluoxetin, ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon, miconazol, itraconazol, nefazodon, paroxetin, ritonavir ức chế được enzym microsom gan (CYP và /hoặc UDP - glucuronyl - transferase), làm cho nhiều thuốc khác khó chuyển hóa qua gan, nên kéo dài tác dụng (và tăng độc tính) Ví dụ cimetidin (Tagamet) làm chậm chuyển hóa (và làm chậm thanh lọc) qua gan của warfarin, diazepam, clordiazepoxid (Librium), phenytoin, theophylin, carbamazepin, lidocain, metronidazol Thuốc ức chế MAO, furazolidon, ức chế được enzym MAO, gây tích lũy tyramin không được chuyển hóa, làm tăng huyết áp đột ngột