Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất γ aryl pyridino dibenzo 27 28 diazacrownophane

Hà Nội – Năm 2019ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-ARYLP

Hà Nội – Năm 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT

[γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEPYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEDIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH

GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT

[γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEPYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEDIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 8440112.02

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:PGS.TS Lê Tuấn Anh

PGS.TS Trần Thị Thanh Vân

L)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEỜI CẢM ƠN

Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2– Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ hướng dẫn PGS TS Lê Tuấn Anh, PGS TS Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô đã giao để tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiếnthức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

-Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn sinh viên phòngHóa học Hữu cơ 2 đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thànhluậnvăn

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Hà Nội trong đề tài mã sốQG.18.17

HàNội,ngày tháng năm2019.

Học viên

Nguyễn Thị Thanh Huyền

MỤC L)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEỤC

MỞĐẦU 1

CHƯƠNG 1 -TỔNG QUAN 2

1.1 Kháiniệmchung 2

1.1.1 Crownether 2

1.1.2 Azacrownether 3

1.1.3 Crownophane 3

1.1.4 Hợp chấtpyridinoazacrownether 4

1.2 Một số các dị vòng azacrownetherkhác 9

1.3 Phản ứng ngưng tụ đatácnhân 13

CHƯƠNG 2 -THỰC NGHIỆM 16

2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tácnhân .17

2.1.1 Tổng hợp2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine(2) 17

2.1.2 Tổng hợp podand2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine(4) 18

2.1.3 Tổng hợp podand2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine(6) 19

2.2 Tổng hợp cácchất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 19

2.2.1 Tổng hợp chất [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a) 19 2.2.2 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane(8b) .20

2.2.3 Tổng hợp[γ-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane(8c) 21 2.2.4 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane(8d).22 2.2.5 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e)23

2.2.6 Tổng hợp[(γ-thienylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f) 24

2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4- piperidone(10a) 25

2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhânγ-piperidone (10b) 26

2.3 Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bàoungthư 27

2.3.1 Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độctếbào 27

2.3.2 Môi trường nuôi các dòng tế bàoungthư 27

2.3.3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độctếbào 28

CHƯƠNG 3 - THẢO LUẬNKẾTQUẢ 31

3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) và2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine(6) 32

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8)và(10) 36

KẾTLUẬN 45

CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾNLUẬNVĂN 47

TÀI LIỆUTHAMKHẢO 48

PHỤLỤC

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứanhânpyridine 5

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp crown ether chứanhânpyridine 5

Sơ đồ 1.3 Tổng hợppyridinodiazacrownether 6

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridinocrownether 8

Sơ đồ 1.5 Tổng hợppolypyridinoazacrownether 9

Sơ đồ 1.6 Tổng hợpimidazoloazacrownether 10

Sơ đồ 1.7 Heterocycloazacrown ether được tổng hợptừphenytoin 11

Sơ đồ 1.8 Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đatácnhân 13

Sơ đồ 1.9 Phản ứngUgi-4t á c nhân 13

Sơ đồ 1.10 Phảnứ n g Mannich 14

Sơ đồ 1.11 Phảnứng Biginelli 14

Sơ đồ 1.12 PhảnứngPasserini 14

Sơ đồ 1.13 Phảnứng Hanztsch 15

Sơ đồ 2.1 Tổng hợpchất2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine 17

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine(4) 18

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…1 9 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8a) 19

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8b) 20

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c)2 1 Sơ đồ 2.7 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d) 22

Sơ đồ 2.8 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e) 23

Sơ đồ 2.9 Tổng hợp dẫnxuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 24

Sơ đồ 2.10 Tổng hợp dẫn xuất 23,25-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)-

piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-24-one 25

Sơ đồ 2.11 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 24-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-23-carboxylate… 26

Sơ đồ 3.1 Tổnghợp2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine 32

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp dẫnxuất2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine 33

Sơ đồ 3.3 Tổng hợppodand2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine 33

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp podand2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine(6) 36

Sơ đồ 3.5 Phương pháp chung tổng hợp các dẫnxuấtdiazacrownophane 37

Sơ đồ 3.6 Cơ chế của phảnứngHantzsch 38

Sơ đồ 3.7 Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất 27,28-diazacrownophane…39 Sơ đồ 3.8 Đề xuất cơ chếphảnứng 40

DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Ví dụ vềcrownether 2

Hình 1.2 Ví dụ vềazacrownether 3

Hình 1.3 Một số ví dụ vềcáccrownophane 4

Hình 1.4 Mộtsốdibenzocrownophane 4

Hình 1.5 Một số dẫnxuấtdibenzopyridinoazacrownophane 7

Hình 1.6 Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt vớikimloại 7

Hình 1.7 Phức chất giữa pyridinoazacrown ethervàbenzylamine 8

Hình 1.8 Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyểntiếpCo 9

Hình 1.9 Các pyrroleazocrownether 10

Hình 1.10 Các dẫnxuất-(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 11

Hình 2.1 Cấu trúc lập thể của hợp chấy10ađược xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơntinh thể 26

Hình 3.1 Phổ1H NMR củapodand 4 34

Hình 3.2 Phổ hồng ngoại của hợpchất4 35

Hình 3.3 Cấu trúc phân tử của hợp chất 10 a, được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể(X-raydiffraction) 41

Bảng 1.1 Hoạt tính gây độc tế bảo của một số dẫnxuất30 12

Bảng 3.1.Dự báo một số hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm (8a-f) theo chươngtrìnhPASS 42

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất diazacrownophane… 43

Bảng 3.3 Kết quả IC50của dẫnxuấtdiazacrownophane… 44

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DHP Dihidropyridine

DMF Dimethylformamide

DMSO Dimethyl sulfoxide

FL Ung thư tử cung

Hep-G2 Ung thư gan

RD Ung thư cơ vân tim

PC3 Ung thư tuyến tiền liệt

Lu1 Ung thư phổi

MỞ ĐẦU

Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt là dị vòng pyridine và pyridine

đa nhóm thế thường mang những hoạt tính hữu ích như kháng khuẩn, kháng nấm,kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật và chống ungthư Chính vì có ý nghĩa thực tiễn và giá trị khoa học mà các hợp chất thuộc nhómnày rất được quan tâm trong nghiên cứu tổng hợp để phát triển các loại thuốc

Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất banđầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine Tuy nhiên, quá trình tổng hợp cácdẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thườngtiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suấtsản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinhchế

Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, cácphản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã được quan tâm và nhiều nghiên cứu pháttriển các phản ứng MCR đã góp phần xây dựng những thư viện chất hợp mới, cócấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu suất tổng hợpcao Các MCR có đặc điểm ưu việt của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân như đa dạng

về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợptruyềnthống

Ápdụngcácphảnứngngưngtụđatácnhânvàotổnghợpcáchợpchấtcócấu trúc crownether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà hóa học, mở ramột lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những dị vòng thơm(crownophane) có khả năng thể hiệt hoạt tính cao Các lớp hợp chất mới, đặc biệt là cácdẫn xuất crownophane có chứa dị vòng pyridine, hứa hẹn có những hoạt tính hữu ích,

có tiềm năng ứng dụng cao trong ydược

Với những nhận định trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn chủ đề“Nghiên

cứutổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất (aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophanearyl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophanepyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane”cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm

[γ-γ-tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóadược trong tươnglai

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1 Khái niệmchung

1.1.1 Crownether

Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ chứa trong vòng một số nhómoxyethylen.Hợpchấtnàylàsảnphẩmoligomehóacủaethylenglycol(-

OCH2CH2-)nquantrọngnhấtlàcáchợpchấtcrownethervớintươngứnglầnlượtlà4,5,6

Danh pháp:a-crown-b ether

Trongđó: a: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡvòng)

b: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng

Hình 1.1 Ví dụ về crown ether

Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụngtrong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành vàphát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc

hóa học các hợp chất đại di vòngmacroheterocycles) – với hàng nghìn công trình

nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất vàứng dụng của crown ether[35]

Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kimloạichuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,

…)giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dungmôi không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vậnchuyển ion

Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng khuẩn,ức chế sự phát triển các tế bào ung thư, [16,26,45,46].

1.1.2 Azacrownether

Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether:

Hình 1.2 Ví dụ về azacrown ether

Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong

vai trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao

trong quá trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũngđược tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này được nghiên cứu phát triển ứng dụngtrong lĩnh vực công nghệ phân tách các kim loại và các đồng vị kim loại, phân táchcác kim loại đất hiếm [40], chế tạo vật liệu polyme có khả năng lọc, giữ các ion kimloại [15,17,21,22], hoặc đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử[12,36,38,39]

1.1.3 Crownophane

Crownophanelàcáccyclophanemangcấutrúccrownether[44].Nóimộtcách khác,crownophane là các hợp chất crown ether trong cấu trúc của nó có chứa một số nhânthơm

Hình 1.3 Một số ví dụ về các crownophane

Cáchợpchấtcrownophanethểhiệnkhảnăngtạophứctốtvớicácionkimloại nhờ sự đặcbiệt trong cấu trúc của chúng [44] Một ví dụ cho khả năng tạo phức với các ion kim loại của

hợp chất crownophane được thể hiện trên hình 1.4, các phối tử1có khả năng liên kết với ion kim loại kiềm, đặc biệt là ion Li+để tạo phức2[27]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE.

Hình 1.4 Một số dibenzocrownophane

1.1.4 Hợp chất pyridinoazacrownether

J Nishimur từ đại họcTohokuđã nghiên cứu và tổng hợp nhiều hệ azacrownether với các dị vòng thơm chứa nitơ như piridine và các hệ đa vòng thơm khácnhau (sơ đồ 1.1) Bằng nhiều phản ứng, tác giả đã tổng hợp thành công nhiều sảnphẩm crownophane chứa oxy và có ái lực cao đối với các cation kim loại kiềm (Li+,

Na+, K+ ) Tính chọn lọc đối với các ion kim loại cao, và phụ thuộc nhiều vào kíchthước của vòng crown [38]

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine

Wim H Kruizinga trong công bố của mình [30] đã nâng cao hiệu suất vàgiảm thời gian tổng hợp các hợp chất pyridinoazacrown ether bằng cách sử dụngcacboxylate cesium trong phản ứng trùng ngưng với ethylene glycol để tạo sản

phẩm crown ether(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE7)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEchứa nhân pyridine với hiệu suất tới 90% Crown ethernàysau

khi tiến hành các bước alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn xuất N- 1,4-dihydropyridine với sự kết nối cầu ether tại vị trí 3,5 trên vòng pyridine, có khảnăng thể hiện tính chất giống co-enzymeNAD-H

alkyl-Sơ đồ 1.2 Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine

Bordunov và các cộng sự đã tổng hợp thành công dãy pyridinodiazacrown

ether(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE13 a-i)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE,trong thành phần cấu tạo phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng hỗ

trợ tạo phức với các ion kim loại và các amine [11]

Từ 3,9-dioxa-6-azaundecandiol (8) khi ngưng tụ với ditosylate (9) thu được diazacrownether(10)vớihiệusuất32%,sauđótiếptụcphảnứngvớicácdẫnxuất

(11)sẽthuđượcd i a z a c r o w n ether(13a-i)vớisựđadạngcácnhómthếtạivịtrí

nitơ bậc 3, đó là các nhómđẩyđiện tử hoặc hút điện tử Một phương pháp khác, xuất

phát từ hợp chất (10) thông qua sản phẩm trung gian (12), Bordunov cũng đã tổng hợp thành công nhóm dẫn xuất (13) Hiệu suất cả quá trình tổng hợp dao động trong

khoảng 5% -27%

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp pyridinodiazacrown ether (15)

Bằng phương pháp 3D-QSAR các nhà khoa học từ đại học Odessa, đã tiếnhành những nghiên cứu mô phỏng mối liên hệ tương hộ giữa cấu trúc và hoạt tính

sinh học của nhóm hợp chất pyridinophane(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE14)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE.Kết quả khảo sát đã cho thấy các đại

phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (khảo sát trên các tế bàoung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư da, ung thư vú, ung thư tử cung

…), điều này giúp định hướng cho các nghiên cứu mới, tổng hợp các hoạt chất cótác dụng chống ung thư [7]

Hình 1.5 Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane

Nghiên cứu và so sánh độ chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất

pyridino-18-azacrown-6(-5) ether dạng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE15, 16, 17)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvới các ion kim loại kiềm, kiềm

thổ, bạc và amonium theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan nàyvới các ion kim loại đã chỉ ra rằng khi trong vòng macrocycle xuất hiện nguyên tử

nitơ – độ bền của phức chất sẽ tăng lên so với các benzocrown thông thường(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE16)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE.

Hình 1.6 Một số arylcrown ether có khả năng tạo phức với ion kim loại

Trong các công trình [8,13,31], Bradshaw và các cộng sự có công bố cácphương pháp tổng hợp và cơ sở dữ liệu phổ1Н-NMR của các phức chất(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE15,16)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvới

các dẫn xuất amin hữu cơ

Hình 1.7 Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine

Nhóm nghiên cứu của Steven Castle từ đại học Brigham đã quan tâm đếnviệc tổng hợp các crown ether trong một thời gian dài Tác giả đã sử dụng rất nhiềuphương pháp để tổng hợp nên các dẫn xuất crown ether, trong đó phương pháp

tổng hợp thông qua tiền chất (19) cho hiệu suất cao nhất[40].

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp Di-tert-butyl pyridino crown ether

Trong công trình của mình [33], Newkome và cộng sự đã đề xuất phương

pháp tổng hợp azacrown ether thông qua phản ứng đặc trưng giữa glycol(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE21)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvà dẫn xuất bis-[(2-chloromethyl)pyridine](ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE22)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEthu được các azacrown ether(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE23)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvà

(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE24)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEchứa hệ dị vòng 2,2’-dipyridine.

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polypyridinoazacrown ether

Các dẫn xuất (23, 24) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại như Cu,

Co, Pd và Zn, trong dung môi methanol

Hình 1.8 Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co

1.2 Một số các dị vòng azacrown etherkhác

Các pyrrole azacrown ether25,26cho thấy chúng có khả năng tạo phức tốt với

chì (II), và phức chất này được ứng dụng trong quang phổ UV và quang phổ huỳnhquang [27]

Hình 1.9 Các pyrrole azocrown ether

Nhân imidazole là thành phần cấu tạo của nhiều phân tử protein, protein (protein tạo phức với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imidazole vàenzym) có vai trò đặc biết quan trọng trong cơ thể sống Do đó, các dẫn xuấtazacrown ether chứa dị vòng imidazole có khả năng thể hiện nhiều hoạt tính sinhhọchữu ích, cũng như khả năng ứng dụng trong vật lý kỹ thuật nhờ sự tính chất đặc

metallo-biệt của muối imidazolium - tạo thành dung dịch ion lỏng (ionic liquid) Năm 2004,

các nhà khoa học Nhật bản là Y.Ishida và D.Sasaki đã công bố các tính chất đặc biệt

này của hợp chất imidazoloazacrown ether27[25].

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp imidazoloazacrown ether

Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, phát triển công nghệ mới, cácdẫn xuất azacrown ether, đặc biệt là các heterocycloazacrown ether cũng đã đượcnghiên cứu tổng hơp và khảo sát khả năng thể hiện hoạt tính sinh học hữu ích:

Sơ đồ 1.7: Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin

Azacrown ether29được điều chế từ hợp chất phenytoine28 Phenytoine hiện

là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh,

vìvậyazacrown ether29cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh họccao,[23].

Nhóm dẫn xuất-(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 (30 a-h)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEđã được tổng

hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào, có khả năng ức chế các dòng tế bào ungthư gan, ung thử phổi, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú, ung thư cơ vân tim và ungthư tử cung,[2]

Hình 1.10 Các dẫn xuất-(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4

Bảng 1.1: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất30

đề tiếp tục phát triển phương pháp tổng hợp mới ứng dụng phản ứng ngưng tụ đa tácnhân nhằm thu được các hợp chất γ-arylpyridoazacrown ether với hiệu quả tốiưu

1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân lần đầu tiên được đề cập bởi Strecker vàonăm 1850, phản ứng Strecker (S-3CR) tổng hợp α-aminoxyanit từ amoniac, hợpchất cacbonyl và hidroxianua

Sơ đồ 1.8 Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Năm 1882, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được mở rộng bởi Arthur R.Hanztsch khi ông tiến hành ngưng tụ giữa amine, aldehyde và β-ketoester để tạo1,4-dihydropyridine

Vào năm 1917, đánh dấu bước ngoặt lớn trong ứng dụng của các phản ứngngưng tụ đa tác nhân khi lần đầu tiên Robert Robinson tổng hợp thành công mộtalkaloid là tropinon bằng phản ứng Mannich (M-3CR)

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được định nghĩa là những phản ứng trùngngưng, trong đó chất sản phẩm được tạo thành chỉ bằng một quá trình phản ứng từ ítnhất ba chất ban đầu và trong cấu trúc sản phẩm có chứa tất cả các cấu phần chínhcủa các chất ban đầu này, ít có sản phẩm phụ Vì vậy, phản ứng ngưng tụ đa tácnhân được coi là phản ứng lý tưởng và thân thiện với môi trường Sau đây là một số

ví dụ về các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được sử dụng phổ biến trong tổng hợphữucơ

Phản ứng Ugi - quá trình ngưng tụ 4 tác nhân (U-4CR) tạo thành các dẫnxuất α-axylamidoamit xảy ra theo dạng thứ2:

Sơ đồ 1.9 Phản ứng Ugi - 4 tác nhân

Phản ứng Mannich [10,33] - phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa aldehyde, amine và dẫn xuất ketone theo sơ đồ tổng quát sau:

Sơ đồ 1.13 Phản ứng Hanztsch

Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân đang đóng một vai trò ngày càng quantrọng trong hóa học tổ hợp, là một công cụ hữu hiệu trong việc tổng hợp nhữngphân tử có cấu trúc phức tạp, đa dạng và phong phú về các nhóm chức, bởi chỉ bằngmột quá trình từ các dẫn xuất đơn giản Chính vì vậy, chúng tôi đề xuất hướngnghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân1H-NMR,13C-NMR được ghi trên máy Bruker

500 MHz tại Phòng thí nghiệm Hóa dược, Khoa Hoá học, Trường ĐH KHTN,ĐHQGHN và tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ ViệtNam.Dung môi chụp phổ là CDCl3, DMSO-d6 với chất chuẩn nội làTMS.

- Phổ khối lượng được ghi trên máy AutoSpec Premier và LC/MS LTQOrbitrap XL (Thermo Scientific) tại Khoa Hoá học - TrườngĐHKHTN-ĐHQGHN

- Hoạt tính sinh học của các chất được tiến hành thử nghiệm và đọc kết quảtại phòng Sinh học thực nghiệm-Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên-Viện Hànlâm Khoa học và Công nghệ ViệtNam

Các công thức hợp chất ởCHƯƠNG 2biệt lập với các hợp chất xuất hiện trongCHƯƠNG 1và được đánh số lại từ đầu.

Trongkhuônkhổkhóaluậnnày,chúngtôithựchiệnứngdụngphảnứngngưng tụ đa tác nhânvào nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mới trong phân tử chứa đồng thời nhânbenzene và dị vòng pyridine theo các sơ đồsau:

2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

toàn (kiểm tra bằng TLC), dung dịch phản ứng được chiết bằngnướccất,dịchchiếtđượcgomvàlàmkhanbằngNa2SO4,côquaydướiápsuấtgiảmthu

được 1,37g (85%) chất rắn(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE2)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEmàu trắng, Tonc= 107 - 108oC, Rf = 0,50

(n-hexan:ethylacetat 1:1 v/v)

2.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE2-acetophenyl)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEoxymethyl]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEpyridine(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE4)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)

Hỗn hợp gồm 1,37g (3,0 mmol) 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2), 1ml(8,3 mmol) 2’-hydroxyacetophenone (3) và 2,0g (14,5 mmol) K2CO3trong

10mlacetonitril được đun hồi lưu 16 giờ Sau khi phản ứng kết thúc (kiểm tra bằngsắc ký bản mỏng), hỗn hợp phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng và đổ vào500ml nước đá lạnh (0-4oC) thu được kết tủa màu hồng nhạt Lọc hút kết tủa tạothành trên phễu lọc Buchner và rửa kết tủa nhiều lần bằng nước Sản phẩm được kếttinh lạitrong ethanol, thu được 1,0 g (4) tinh thể màu trắng, Rf = 0,33 (n-

hexan:ethylacetate1:1 (v/v)), nhiệt độ nóng chảy 85oC – 86oC Hiệu suất phản ứngH= 88% IR (KBr)νmaxcm-1: 1664 (C=O), 1595 (C=N), 1236 (C-O-C), 1450.47,1485.19, 1595.13 (C=Caryl).1H-NMR (500MHz, CDCl3,TMS) δHppm: 2.67 (s, 6H,2xCH3); 5.31 (s, 4H, 2x–O–CH2–); 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H4,H4’); 7.03 (t, 2H, J

= 7.5 Hz, H2,H 2’);

7.44(t d,2 H, J = 8.5H z , 2.0Hz,H3,H3’);7.74(d d, 2H, J= 8 0Hz, 2 0Hz, H1,H1’); 7.48 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Hβpyridine), 7.81 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Hγpyridine)

LCMS(m/z):376[M+H]+,398[M+Na]

+.Found(%):C,73.83;H,5.34;N,3.53.Calc.for

C23H21NO4(%): C, 73.58; H, 5.64; N, 3.73

2.1.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE2-formylphenyl)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEoxymethyl]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEpyridine(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE6)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)

Cho lần lượt 1,63 g (3,6 mmol) chất (2), 1,14 ml (10,8 mmol) hydroxylbenzaldehyde (5), 3 g (21,7 mmol) K2CO3vào 20 ml CH3CN Hỗn hợpđược đunhồi lưu cách thủy trong 24 h Khi phản ứng kết thúc (kiểm tra sắc kí bảnmỏng), hỗnhợp phản ứng được loại bỏ dung môi CH3CN ở áp suất thấp, thu đượcchất rắn màuxám đen, rửa với 100 ml nước để loại bỏ tạp chất vô cơ (rửa đến pH=7) Kết tinh lại trong ethanol thu được chất rắn màu trắng Sấy khô, thu được 1,16 gsản phẩm Hiệu suất đạt 91,67%, nhiệt độ nóng chảy 150-152˚С.С

(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO27,28DIAZACROWNOPHANE4)PYRIDINO]DIBENZO27,28DIAZACROWNOPHANE,0, 18g(0, 16ml 1 , 3 m m o l ) 4

-m e t h o x y be n z a l de h y d e (ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE 7 a )PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE v à 5, 0g( 0, 06 5 -m o l )

-11, -13, -24, -26

amonium acetate trong 10ml acetic acid băng được đun sôi hồi lưu trong 11 giờ(tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC) Sau khi phản ứng xảy ra hoàntoàn,hỗn hợp phản ứng được làm lạnh và trung hòa bằng dung dịch K2CO3bão hòađếnpH= 7-9, dung dịch sau trung hòa được chiết bằng ethylacetate (4x30ml) Dịchchiếtđược gom lại và làm khan bằng Na2SO4và cho được cho bay hơi ở dưới ápsuấtthấp Sản phẩm được phân tách bằng phương pháp sắc ký trên cột silicagel,

thuđược 0,43 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8a)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, Tonc= 138 – 140oC, giá trị Rf= 0,38 (EtOAc:MeOH = 5 : 1 (v/v)) Hiệu suất H = 70% IR (KBr) νmaxcm-1: 1253 (C-O-C), 1444,1597(C=Caryl).1 H-NMR( 5 0 0 M H z , C D C l3,T M S ) δ Hppm:3 8 5 ( s , 3 H , - O -

5.12 (s, 4H, 2x–O–CH 2 –); 6.95 (d, 2H,J= 9.0 Hz, HA,HA’methoxyphenyl); 7.03 (d, 2H,J

=7.5Hz,H6,H18);7.07(t.d,2H,J=7.5Hz,0.5Hz,H4,H20);7.16(d,2H,J=8.0

Hz, H5, H19); 7.35 – 7.40 (m,4H,Hβ Hβ H3, H21); 7.45 (s,2H,Hβ Hβ );7.44(m,1 H , Hγ );7 6 1 ( d , 2 H , J = 8 5 H z , HB,HB’ ).13C-NMR

(125MHz,CDCl3,TMS)δcp p m:55.35,73.31,114.31,116.29,120.73,121.75,121.99,

Hỗn hợp gồm 0,5 g (1,3 mmol)

2,6-bis[(2’-acetophenyl)oxymethyl]pyridine(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE4)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, 0,18g (0,16ml - 1,3 mmol) methoxybenzaldehyde(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE7b)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvà 5,0g (0,065 mol)amoniuma c e t a t e t r o n g 1 0 m l a c e t i c a c i d b ă n g đ ư ợ c đ u n s ô i h ồ i l ư u t r o n g 1

4-1 g i ờ

thuđược 0,38 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8b)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, Tonc= 142 – 144oC, giá trị Rf= 0,42 (EtOAc:MeOH = 5 : 1 (v/v)) Hiệu suất H =62% IR (KBr) νmaxcm-1: 1244.09 (C-O-C),1446.61, 1597.06 (C=Caryl).1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δHppm: 3.81 (s,3H,-O-CH 3 );5.13(s,4H,2x–O–CH 2 –);6.95(d,1H,J=8.5Hz,H3’ methoxyphenyl);7.00–7.07 (m, 5H, Hmethoxyphenyl, H , H , H , H ); 7.15 (d, 2H,J= 8.5 Hz, H , H);7.32-7.37

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino] dibenzodiazacrownophane (8c)

Hỗn hợp gồm 0,5 g (1,3 mmol)

2,6-bis[(2’-acetophenyl)oxymethyl]pyridine(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE4)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, 0,19g (1,3 mmol) 3-nitrobenzaldehyde(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE7c)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvà

5,0g (0,065 mol) amonium acetate trong 10ml acetic acid băng được đun sôi hồi lưutrong 11 giờ (tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng TLC) Sau khi phản ứng xảy rahoàn toàn, hỗn hợpphản ứng được làm lạnh và trung hòa bằng dung dịch K2CO3bãohòa đến pH= 7-9,dung dịch sau trung hòa được chiết bằng ethylacetate (4x30ml).Dịch chiết đượcgom lại và làm khan bằng Na2SO4và cho được cho bay hơi ở dưới

áp suất thấp Sảnphẩm được phân tách bằng phương pháp sắc ký trên cột silicagel,

thu được 0,48 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8c)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, To= 249 - 251oC, giá trị R = 0,50 [EtOAc:MeOH = 5 : 1(v/v)] Hiệu suất H = 74% IR (KBr) νmaxcm-1: 1251 (C-O-C), 1379,

pháp sắc ký trên cột silicagel, thu được 0,45 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8d)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, To= 157

-160oC, giá trị R = 0,24 (EtOAc:MeOH = 5 : 1 (v/v)) Hiệu suất H = 76% IR (KBr)νmaxcm-1: 1047, 1249 (C-O-C), 1448, 1597, (C=Caryl).1H-NMR (500MHz, CDCl3,TMS) δHppm: 2.32 (s, 3H, - CH3);5.05(s,4H,2x–O–CH 2 –);6.95–7.70(m,14H,Harom);7.41(s,2H,HβHβ

26); 7.90 (m, 1H, Hγ) HRMS (ESI)m/z: 457.1965 [M+H]+, 479.1317 [M+Na]+.Calc for C31H25N2O2+: 457.1911 Found (%): C, 81.83; H, 5.16; N, 6.35 Calc forC31H24N2O2(%): C, 81.56; H, 5.30; N, 6.14

2.2.5 Tổng hợp[-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE3-bromophenyl)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEpyridino]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEdibenzodiazacrownophane (ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8e)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Sơ đồ 2.8 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e)

Hỗn hợp phản ứng gồm 0,5g (1,3 mmol) 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]

pyridine(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE4)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, 0,24g (1,3 mmol)m-bromobenzaldehyde(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE7e)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANEvà 5,0g (0,065 mol)

amoniumacetate trong 10mlaceticacidbăngđượcđunsôihồilưutrong11giờ(tiến

silicagel, thu được 0,27 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8e)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, nhiệt độ nóng chảy Tnco= 207oC, giátrị Rf = 0,36 (ethyl acetate/methanol = 10 / 1 (v/v)) Hiệu suất H = 40%.IR (KBr)νmaxcm-1: 1051, 1245 (C-O-C), 1450, 1588 (C=Caryl).1H-NMR(500MHz, CDCl3, TMS) δHppm: 5,15 (s, 4H, 2x–O–CH2–); 7,07 – 7,62 (m, 15H,Harom, Hγ);7,83 (s, 2H, Hβ, Hβ) LCMS (m/z): 521 [M+H]+(Br=79) và 523 [M+H]+

chiếtđượcgomlạivàlàmkhanbằngNa2SO4vàchođược chobay hơiởdướiápsuất

-11,13 -12 -24,26

thấp Sản phẩm được phân tách bằng phương pháp sắc ký trên cột silicagel, thuđược

0,45 g chất rắn màu trắng(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE8f)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE, Tonc= 158 - 160oC, giá trị Rf= 0,23 (100% EtOAc).Hiệu suất H = 77% IR (KBr) νmaxcm-1: 1161, 1408, 1593 (C=Caryl).1H- NMR(500MHz, CDCl3, TMS) δHppm: 5,11 (s, 4H); 7,06 (d 2H,J= 8,0 Hz, H6,H18);7,16(d.2H,J=8,0Hz,H5,H 19);7,04–7,10(m,3Hthienyl);7,36–7,46(m,7H, H3, H4, H20, H21, Hβ, Hγ), 7,47 (s, 2H, Hβ) LCMSm/z: 449 [M+H]+

2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân

3,5-diphenyl-4-piperidone(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE10a)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Sơ đồ 2.10 Tổng hợp dẫn xuất 2 3 ,2 5

-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-2 4 -one

Hòa tan hỗn hợp gồm 0,72 mmol (0,25 gr)

2,6-bis[(2-formylphenyl)-oxymethyl]pyridine (6), 1,1 mmol (0,23 gr) dibenzyl keton (9a) và 7,20 mmol

(0,56gr) NH4OAc trong bình tam giác chứa 25 ml dung môi EtOH tại 60oC trongkhoảng13 giờ bằng máy khuấy từ gia nhiệt Sau khi phản ứng kết thúc (kiểm trabằng TLC), hỗn hợp phản ứng được làm lạnh tới nhiệt độ phòng và dung môi EtOHđược cô quay dưới áp suất thấp Thêm vào hỗn hợp 30ml nước cất và hỗn hợp phảnứng được chiết (3x30 ml) bằng dung môi DCM Dịch chiết sau khi thu gom, đượcrửabằng dung dịch NaCl bão hòa, làm khan bằng Mg2SO4và được cho bay hơi dướiápsuất thấp Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột, rửa giải bằng

650 ml hệ dung môi n-hexan/etylaxetat và kết tinh lại trong DCM thu được tinh thể

mầutrắng chất (10a) Tonc= 238 - 239oC, giá trị Rf= 0,52 (Hexan:EtOAc = 1:1).Hiệu suất H = 45,2%.1H-NMR (500MHz, DMSO, TMS) δHppm: 4.46 (4H, br.s.2xH9,

2xH16);4.97(1H,br.s.,NH28);5.15(2H,br.s.,H25,27);5.36(2H,br.s.,H1,24);6,64(2H,br.s.,H5,20);6.90(2H,br.s.,H6,19);6.99–7.17(14H,br.m.,H3,4,21,22,2xHPh);

7,98 (1H, br s., H12); 7,59 (2H, br s., H11,13) HRMS: 539,2336 [M+H]+,561,2139[M+Na]+

Bên cạnh đó, cấu trúc lập thể của hợp chất (10a) cũng được khẳng định

bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction)

Hình 2.1: Cấu trúc lập thể của hợp chất10ađược xác định bằng phương

phápnhiễu xạ đơn tinh thể.

2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa

nhânγ-piperidone (ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE10b)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Sơ đồ 2.11 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 2 4

-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-2 3 -carboxylate

Hòa tan hỗn hợp gồm 0,72 mmol (0,25 gr)

2,6-bis[(2-formylphenyl)-oxymethyl]pyridin (6), 1,1 mmol keton (9b) và 7,20 mmol (0,56 gr) NH4OAc

trongbình tam giác chứa 25 ml dung môi EtOH tại 60oC trong khoảng 11 giờ bằngmáy