TỔNG QUAN 10
TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN
Công thức cấu trúc của quinolin như sau:
Công thức phân tử: C9H7N Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol
Quinolin là hợp chất hữu cơ thơm bao gồm một vòng benzen và một vòng pyridin liên kết với nhau, thường được chiết xuất từ nhựa than đá, sản phẩm dầu mỏ hoặc cây cankin Nhân quinoline cũng là thành phần chính trong cấu trúc của nhiều alkaloid.
Nó là một chất lỏng hút ẩm không mùi, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng, nó chuyển thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó là màu nâu Chất này có nhiệt độ sôi nhất định.
149 o C quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều lo i dung môi hữu cơ khác.
Các hợp chất chứa dị vòng quinilon là một nhóm kháng sinh quan trọng trong hóa trị liệu, nổi bật với hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng và sinh khả dụng tốt, góp phần đáng kể vào việc phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257 o C và thể hiện tính base. 1.1.2.2 Phản ứng thế electrophil
Trong môi trường axit mạnh, quinolin tham gia vào phản ứng thế electrophil tại dung dịch muối, với sự thế xảy ra chủ yếu ở vị trí 5 và 8 trên vòng benzen.
Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất ho t hóa.
Quinolin có khả năng tương tác với các tác nhân nucleophil một cách chọn lọc, với sự ưu tiên tấn công vào vị trí 2 của vòng quinolin.
Quinolin có khả năng bền vững trước các tác nhân oxy hóa thông thường Tuy nhiên, khi sử dụng các tác nhân oxy hóa mạnh như KMnO4/H2SO4, quinolin sẽ được chuyển hóa thành acid pyridin-2,3-dicacboxylic.
Quinolin có độ bền cao trước các tác nhân khử hóa yếu, nhưng có thể bị chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro khi tiếp xúc với các chất khử mạnh như Zn/HCl hoặc Sn/HCl Điều này cho thấy rằng trong quá trình khử hóa, vòng benzen bền hơn so với vòng pyridin.
1.1.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes
Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-diketon để t o β-
N eminoenon Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và t o thành vòng thơm quinolin [4].
R 1.1.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup
Phương pháp tổng hợp Skraup, được đặt theo tên nhà hóa học Zdenko Hans Skraup, là phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa amin thơm bậc 1 và glycerin, với sự có mặt của xúc tác acid sulfuric và một chất oxy hoá yếu.
1.1.3.3 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller
Phản ứng này được phát hiện bởi các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner và Wilhelm Miller, và nó là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup Đây là phản ứng ngưng tụ giữa anilin và hợp chất carbonyl không no, thường là andehyd.
1.1.3.4 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander
Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander (1857-1923) Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonyl có
N chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base.
1.1.3.5 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger
Phản ứng Pfitzinger, hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche, là quá trình ngưng tụ giữa isatin và carbonyl, dẫn đến việc tạo ra dẫn xuất quinolin-4-carboxylic dưới sự xúc tác của KOH và axit.
1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack
Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do
2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra.
Phản ứng hóa học giữa amid (DMF) và phosphoroxy cloride (POCl3) tạo ra ion cloroimin, tiếp theo là sự thay thế trong vòng thơm để hình thành ion imin trung gian Quá trình này dẫn đến sự thủy phân, tạo ra các keton hoặc aldehyde thơm mong muốn Tác nhân Vilsmeier-Haack được công nhận là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện nhiều biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ.
TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1 H )-ON THẾ
1.2.1 Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
Quinolin-4(1H)-on là một dẫn xuất của quinolin, có dạng chất rắn màu trắng, ít tan trong nước nhưng tan tốt trong ethanol và các dung môi hữu cơ khác Với nhiệt độ sôi khoảng 340°C, hợp chất này mang lại nhiều lợi ích sinh học Quinolin-4(1H)-on và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học tự nhiên, với nhiều ứng dụng như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và điều trị các bệnh tim mạch Hơn nữa, các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc đối với các bệnh lý liên quan đến hệ thần kinh trung ương như đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.
Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on bao gồm một vòng benzen và một vòng pyridin liên kết với nhau qua một liên kết carbon Trong cấu trúc này, nhóm methyl được gắn vào nguyên tử carbon C-2.
Công thức phân tử: C10H9NO Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol
2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn t i ở hai d ng tautomer như sau:
Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả tính nucleophil và electrophil.
Hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được phân chia thành hai phần tham gia vào các phản ứng khác nhau: một nửa vòng pyridin tham gia phản ứng thế nucleophil, trong khi nửa còn lại của vòng thơm tham gia phản ứng thế electrophil.
Nguyên tử oxy tại carbon thứ 4 có khả năng tham gia vào các phản ứng thế nucleophin nhờ vào sự tồn tại của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on ở hai dạng tautomer Điều này cho phép các tác nhân nucleophin tấn công và dần thay thế nhóm OH.
1.2.2.1 Các Phản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C
Các phản ứng gắn thêm nhóm thế t i vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng trong việc t o thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on.
Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc tác K2CO3 t o 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.
Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA t o 3- acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on.
Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom và NaOH t o 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on.
1.2.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N
Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid acetic và acid nitric.
Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid sulfuric đã thành công ở vị trí 6 để t o ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on:
1.2.2.3 Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O
Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide, benzyl bromide hay allyl bromide cùng b c carbonat hoặc kali carbonat t o 4- alkoxyl-2-methylquinolin-4(1H)-on:
Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3
RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, …
1.2.2.4 Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen
Chẳng h n, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các quinolon với POCl3:
Cơ chế phản ứng như sau:
1.2.3 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
1.2.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethyl acetoacetat
2-Methylquinolin-4(1H)-on và các dẫn xuất của nó trên vòng benzen của quinolin được tổng hợp thông qua phản ứng giữa anilin (được thế) với ethyl acetoacetat Phản ứng này diễn ra qua enamin trung gian và được xúc tác bởi acid HCl.
Quá trình vòng hoá xảy ra khi đun nóng enamin ở nhiệt độ cao (240−250°C) trong dung môi trơ, như diphenyl ether Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau:
1.2.3.2 Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on
Tổng hợp các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện thông qua phản ứng cloro hóa Phản ứng này được tiến hành bằng cách sử dụng POCl3 và đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70°C trong một giờ Sau khi hoàn tất, sản phẩm được xử lý và trung hòa bằng NaOH, thu được chất rắn màu trắng, sẵn sàng cho các giai đoạn phản ứng tiếp theo.
Phản ứng azide hóa diễn ra sau phản ứng clo hóa, được thực hiện bằng cách cho NaN3 phản ứng trong dung môi DMF, đun hồi lưu cách thủy ở 80 oC trong 12 giờ Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng, sẵn sàng cho giai đoạn phản ứng tiếp theo.
Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cách cho phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside.
Các hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on là những hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, và chống viêm Chúng cũng được sử dụng trong nhuộm chất liệu, diệt cỏ, và điều trị các bệnh lý về tim mạch Đặc biệt, các hợp chất này có tác dụng chọn lọc đối với các rối loạn hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm cả đột quỵ.
2 0 động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.
TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
Phản ứng giữa azide hữu cơ và alkyn đầu mạch, được gọi là phản ứng clc k, dẫn đến việc tạo thành dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng quan trọng với nhiều tính chất hóa học và sinh học đáng chú ý Từ đầu thế kỷ 21, dị vòng 1,2,3-triazol đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu mạnh mẽ cả trong nước và quốc tế Phản ứng này thường được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng như Cu(0), Cu2O, CuO, hoặc thông qua các phức chất mang khác nhau Nó đã được ứng dụng trong tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol thế và trong các lĩnh vực sinh học như các chất gắn kết tế bào Nghiên cứu chủ yếu tập trung vào các vòng carbon và một số dị vòng, trong khi ứng dụng phản ứng này cho carbohydrate vẫn chưa được khai thác nhiều, đặc biệt là việc sử dụng phản ứng click để kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tổng hợp một số tiền chất azide và propargyl từ monosaccharide và disaccharide để thực hiện phản ứng click với các hợp phần dị vòng như quinolin và pyran Đồng thời, quá trình tổng hợp các hợp phần dị vòng này sẽ được tiến hành bằng cách sử dụng các dung môi xanh và chất lỏng ion, không chỉ làm dung môi mà còn đóng vai trò làm chất xúc tác Các chất xúc tác như đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O, CuO nano, và ZnO-CuO sẽ được nghiên cứu để áp dụng trong phản ứng click nhằm tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol kết hợp với monosaccharide cùng các hợp phần quinolin và pyran.
1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hóa học carbohydrate, đặc biệt là monosaccharide, đã được nghiên cứu sâu rộng với nhiều kiểu chuyển hóa để gắn các nhóm chìa khóa vào khung carbohydrate Nhiều phản ứng quan trọng của các hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, dẫn đến việc tổng hợp nhiều hợp chất mới, trong đó nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Azide hữu cơ, mặc dù được phát hiện từ hơn một thế kỷ qua với sự tổng hợp aryl azide đầu tiên của P Griess vào năm 1866, nhưng lĩnh vực hóa học liên quan đến chúng vẫn đang tiếp tục phát triển mạnh mẽ cho đến hiện tại.
Vào năm 1893, A Michael phát hiện ra sự tạo thành các dẫn xuất 1,2,3-triazol thông qua phản ứng của phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của alkyl azide với alkyn đầu mạch diễn ra chậm nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) Phản ứng này, được gọi là “phản ứng click” bởi Sharpless và Meldal, cho phép liên kết chọn lọc và tương thích sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là phát triển biomarker, những chất có khả năng gắn trực tiếp vào mô sống Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước đã được thực hiện, và các nhà nghiên cứu sinh học đang áp dụng các công cụ hóa học azide mới Sau phát hiện của Michael, Huisgen đã phát triển sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của azide hữu cơ Theo định nghĩa, các azide thuộc về nhóm 1,3-lưỡng cực kiểu propargyl-allenyl và sự cộng hợp này chia sẻ cân bằng 6 electron π với các phản ứng Diels-Alder, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ.
Hơn một thế kỷ sau khi được phát hiện, azide hữu cơ đã thu hút sự chú ý trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt Sự quan tâm này chủ yếu xuất phát từ khả năng tổng hợp đa dạng của chúng và sự dễ dàng trong việc tiếp cận thông qua nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau.
Các azide hữu cơ hiện nay được xem là tiền chất có tiềm năng nhất cho việc tạo ra các phần tử phản ứng như nitren và ion nitreni, cùng với các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen Chúng có khả năng chuyển hóa dễ dàng thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác Gần đây, azide hữu cơ ngày càng thu hút sự chú ý như là tác nhân phản ứng có giá trị trong khái niệm “Hóa học click”, theo Sharpless, với các đặc điểm như phản ứng theo mô-đun, hiệu suất cao, tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ loại bỏ, đồng thời thực hiện một cách đơn giản và cần dung môi không độc hại hoặc dễ loại bỏ.
Trong bối cảnh phát triển của các hợp chất azide, các dẫn xuất carbohydrate, đặc biệt là monosaccharide, nổi bật với nhiều glycoside chứa cấu phần 1,2,3-triazol đã được tổng hợp và nghiên cứu về hoạt tính sinh học Zidovudine, hay còn gọi là azidothymine (AZT), là một azide nổi tiếng được sử dụng trong điều trị bệnh AIDS, cùng với d4T, một hợp chất hiệu quả hơn, đều là N-glycoside với aglycon là amin dị vòng chứa nitơ pirimidin, và phần monosaccharide là dẫn xuất azide của D-ribofuranose.
Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 lo i chủ yếu như sau (Hình 1) [52]:
Sự cộng hợp vòng hoá là quá trình chủ yếu liên quan đến sự kết hợp giữa các azide và alkyn-1 thông qua cơ chế 1,3-lưỡng cực, đồng thời cũng bao gồm sự cộng hợp vòng hoá hetero-Diels-Alder.
2.Sự mở vòn nucleoph l Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni,
Hóa học carbonyl không thuộc kiểu aldol, với các phản ứng tạo thành thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide và các dị vòng thơm Các phản ứng carbonyl liên quan đến aldol thường có lực dẫn động nhiệt động học thấp, dẫn đến thời gian phản ứng kéo dài và sản phẩm phụ, do đó không được xem là phản ứng click.
4 Sự cộn hợp vào các l n kết bộ ca bon-carbon Các phản ứng bao hàm các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael.
Trong bốn kiểu phản ứng chính, sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen, được xúc tác bởi Cu(I), nổi bật với tính chất độc đáo và ứng dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ.
Phản ứng Dipolar Cycloaddition giữa azide và alkyn cuối m để tổng hợp 1,2,3-triazol là một phương pháp phổ biến, được phát hiện bởi A Micheal vào năm 1893 và phát triển bởi Huisgen Gần 100% các nghiên cứu liên quan đến phản ứng click này đều ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như tổng hợp phân tử sinh học, điện di gel hai chiều, tổng hợp triazol thế-1,4, biến đổi peptide, và khám phá sản phẩm thiên nhiên Phản ứng này cũng được ứng dụng trong hóa học siêu phân tử, thiết kế dendrimer, tổng hợp carbohydrate, cũng như trong hóa học polymer và công nghệ nano.
Sự cộng hợ p vòng hoá R 2 N
(Sự cộng hợ p vòng hoá 1,3-l- ỡ ng cực của cá c azide và alkyn cuối mạ ch)
Nu Nu(X = O, NR,+SR,+NR)
Hoá học carbonyl không-aldol
(Sự tạ o thành hydrazon, oxim ether)
Sự cộng hợ p vào liê n kết bội carbon-carbon
(Sự tạ o thành cá c vòng ba cạ nh)
(Một số cộng hợ p Michael)
Hình 1.1 Sự ph n loạ chủ yếu của các ph n ứn cl ck.
Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen được thực hiện bằng cách đun nóng, tạo ra hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5 Việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Torné và Meldal đã cải thiện đáng kể tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng Phản ứng này, như được mô tả bởi Meldal và Sharpless, có thành công lớn nhờ vào tính chất hầu như toàn lượng, ổn định và không nhạy cảm, cho phép kết nối trực giao, thích hợp cho việc kết nối với các phân tử sinh học và phản ứng gắn nhóm in vivo.
50], hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer m ch thẳng dài [49].
Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên l i được phân lo i thành các lo i sau:
+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(I) (CuAAC,
Phản ứng Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition diễn ra giữa azide và alkyn, tạo ra dị vòng 5 cạnh 1,2,3-triazol với cấu trúc 1,4-di thay vì đồng phân 1,5-di Phản ứng này thuộc loại cộng hợp 1,3-lưỡng cực và được kích thích bởi nhiệt theo cơ chế Huisgen.
R 1 R 1 Đ ồng phân thế1,4 Đ ồng phân thế1,5
Tổng hợp 4-hydroxyquinolin
1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate
Anilin phản ứng với ethyl oxaloacetate trong acid acetic loãng hoặc dung dịch methylene chloride để tạo ra β-carbethoxyl-β-anilinoacerylate Sau đó, hỗn hợp này được cho vào Dowtherm đã được làm nóng để đóng vòng, tạo ra 4-hydroxy-2-carbethoxylquinolin Cuối cùng, sản phẩm này được khử cacboxyl bằng cách đun nóng trong Dowtherm ở nhiệt độ cao, dẫn đến việc thu được 4-hydroxyquinolin.
1.4.2 Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic.
Gould và Jocobs đã phát hiện ethyl ethoxylmethylenemalonic là một thành phần β-keto ester trong tổng hợp Conrad-Limpuch Quá trình tổng hợp này dẫn đến việc thủy phân thành 4-hydroxyquinolin-3-carboxylic acid, tiếp theo là phản ứng khử cacboxyl khi được đun nóng ở nhiệt độ cao.
1.4.3 Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted
OEt C 6 H 5 là một loại tổng hợp của quinoline với cấu trúc đặc trưng, mang lại lợi thế riêng so với các phương pháp khác Tuy nhiên, nhược điểm lớn của phương pháp này là sự khó khăn trong việc tổng hợp các vật liệu Liementowski đã báo cáo rằng khi đun nóng acid anthranilic với acetophenone, tạo ra 2-phenyl-4-hydroxyquinoline, nhưng sản lượng trong phản ứng này khá thấp Sản lượng có thể được cải thiện nếu thay thế acid anthranilic và xeton bằng methyl anthranilate và ketal của keton Khi sử dụng acid anthranilic ở vị trí của ester, năng suất giảm do phản ứng khử carboxyl của acid anthranilic diễn ra dưới các điều kiện nhất định.
N phản ứng Tuy vậy sự ngưng tụ giữa acid anthranilic và propiophenone t o 2- phenyl-3-methyl- 4 hydroxyquinoline cho năng suất cao hơn.
1.4.4 Tổng hợp từ ethyl acetoacetat
Ester-keto như ethyl acetoacetat có thể phản ứng với amin thơm qua hai cơ chế khác nhau Phản ứng này có khả năng ngưng tụ ở nhiệt độ phòng khi có sự hiện diện của một acid.
Khi đun nóng anil (p-anilinocrotonic esterr) trong môi trường trơ như dầu hoặc Dowtherm ở nhiệt độ 240-250 oC, sẽ phát sinh một chất xúc tác Anil và hình thành anilide, đồng thời tạo ra 4-hydroxy-quinoline.
Phản ứng này thường được gọi là Conrad-Limpach
Các anilide về sưởi ấm bằng acid sulfuric đậm đặc và dành một dẫn xuất 2- hydroxyquinoline Phản ứng này là thường được gọi là tổng hợp Knorrls
Một số ester S-keto khác đã được sử dụng trong Conrad-Limpach lo i tổng
Oxaloacetate ethyl và ethyl ethoxymethylenemalonate là hai hợp chất được chú ý gần đây trong việc tổng hợp 2s3 ~ không thế -4 - dẫn xuất hydroxyquinoline, đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển 4 aminoquinolines, cần thiết cho điều trị.
PHẦN THỰC NGHIỆM 31
TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ
Cho 4-hydroxyquinolin-2-on (0,01 mol; 1,61 g) vào trong 200 ml aceton khan, và cho tiếp 2,07 g K2CO3 khan, 1,67 ml dung dịch 80% của propargyl bromide trong toluen Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ, khi đó, hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu da cam chuyển sang màu vàng da cam đậm sau 1 giờ hồi lưu Cất lo i hoàn toàn dung môi, rồi cho nước để hòa tan K2CO3, lọc lấy sản phẩm rắn, rửa bằng nước đến trung tính, kết tinh l i từ hỗn hợp dung môi ethanol 96%-toluen (1:1 về thể tích) Hiệu suất sản phẩm 80,9% Đn/c : 232 o C.
2.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on
Cho 7-methyl-4-hydroxylquinolin-2-on (0,01mol ; 1,75g )vào trong 200ml aceton khan và cho tiếp 2, 07g K2CO3 khan, 1,67 ml dung dịch 80% của propargyl bromide trong toluen Đun hồi lưu hỗn hợp trong 12 giờ , khi đó , hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu da cam chuyển sang màu vàng da cam đậm sau 1 giờ hồi lưu. Cất lo i hoàn toàn dung môi, rồi cho nước hòa tan K2CO3 lọc lấy sản phẩm rắn , rửa bằng nước đến trung tính , kết tinh l i từ hỗn hợp dung môi ethanol 96%-toluen (1:1 về thể tích ) Thu được chất có khối lượng m = 0, 72g , Hiệu suất : 33, 8%, Điểm nóng chảy 215 o C
TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT β-ENAMIN CỦA ETHYL β-
Sơ đồ phản ứng chung như sau ;
Cho vào bình nón hỗn hợp 0,25 mol chất (I) và 0,25 mol ethyl acetoacetat (chất II) (31,6 ml) Nhỏ từ từ 5-10 giọt HCl đặc vào hỗn hợp và lắc đều cho đến khi nhiệt độ phản ứng đạt về nhiệt độ phòng Sau đó, để hỗn hợp trong bình hút ẩm có chứa acid H2SO4 đặc trong 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được có dạng nhớt như dầu.
Khi sử dụng các hợp chất (I) ở dạng rắn như p-toludin và p-asinidin, cần đun nhẹ trên bếp sau khi thêm ethyl acetoacetat để chất rắn tan hoàn toàn Sau khi tan, để hỗn hợp nguội đến nhiệt độ phòng trước khi thực hiện các bước tiếp theo.
TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2-
Sơ đồ phản ứng chung như sau:
Ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat 2-methylquinolin-4-on
Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu bằng sinh hàn không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3- (phenylimino)butanoat vào qua sinh hàn trong khi khuấy đều hỗn hợp phản ứng. Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào thì cần lưu ý rằng nhiệt độ hỗn hợp phản ứng luôn phải duy trì ở khoảng 250°C Sau khi nhỏ giọt xong enamin, hỗn hợp phản ứng được tiếp tục đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250°C Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi đổ vào cốc dung tích 250 ml, cho từ từ 50 ml petroleum ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được tách ra lọc trên phễu Büchner, rửa bằng petroleum ether, sau đó kết tinh l i bằng ethanol 96%, thu được 13,44 g tinh thể màu trắng, hiệu suất 84,39% Điểm nóng chảy 235°C.
Ethyl (3Z)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat 2,8-dimethylquinolin-4-on
Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu sinh hàn không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(2- methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều hỗ hợp phản ứng Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat nhiệt độ phải luôn duy trì ở 250 o C Sau khi nhỏ giọt xong enamin hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250 o C , Sau đó để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp ra cốc 250 ml rồi cho từ từ 50 ml petroleum ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Büchner, rửa l i bằng petroleum ether (50 ml) sau đó kết tinh l i bằng ethanol 96% thu được 7,7g tinh thể màu trắng Hiệu suất 89,5 % Đn/c:
Ethyl (3Z)-3-[(4-methylphenyl)imino]butanoat 2,6-dimethylquinolin-4-on
Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu bằng sinh hàn không khí đến nhiệt độ 250 o C Sau đó nhở từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(4- methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuấy đều hỗn hợp phản ứngTrong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(4-methylphenyl)imino]butanoat nhiệt độ phải luôn duy trì ở 250 o C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250 o C Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, đổ ra cốc 250 ml, cho thêm 50 ml petroleum ether vào khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Büchner, rửa l i bằng petroleum ether sau đó kết tinh bằng ethanol96%, thu được 6.3g tinh thể màu trắng, hiệu suất 73,2 % Điểm nóng chảy 298°C.
2.4.4 Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4(1H)-on
Ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat 8-methoxy-2- methylquinolin-4-on
Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml Đun hồi lưu bằng sinh hàn không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(2- methoxylpheyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn trong khi khuấy đều hỗn hợp phản ứng Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat vào cần lưu ý rằng nhiệt độ luôn phải duy trì ở 250 C Sau khi nhỏ giọt xong enamin, hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250 o C Để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi đổ ra cốc 250 ml, cho từ từ 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều, Chất rắn tách ra được lọc trên phễu Büchner, rửa tiếp với petroleum ether sau đó kết tinh l i bằng ethanol 96%, thu được tinh thể màu trắng Đnc:
TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO 2-METHYLQUINOLIN THẾ 37
2-methylquinolin-4-on 2-methyl-4-cloroquinoline Đnc:235°C Đnc: >350 o C M: 159 18 g/mol M: 177 69 g/mol
Cho 2-methylquinolin-4-on (0,02 mol; 3,18 g) vào bình cầu dung tích 100 ml đã được sấy khô Cho tiếp vào đó POCl3 (0,08 mol; 8 ml), lắp sinh hành hồi lưu có bộ cách ẩm chứa CaCl2 khan, rồi tiến hành đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70°C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đun tiếp 2 giờ nữa Rót hỗn hợp ra cốc dung tích
Trong quá trình thực hiện thí nghiệm, 250 ml dung dịch chứa 100 g nước đá vụn được khuấy đều và tráng bình bằng một ít nước Sau đó, tiến hành trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% cho đến khi đạt pH = 7, lưu ý rằng pH không được vượt quá 8 Cần đảm bảo nhiệt độ của hỗn hợp luôn dưới 10°C và thể tích không vượt quá 250 ml Kết tủa được lọc trên phễu Büchner và tinh chế bằng ethanol 90%, thu được 2,23 g chất màu trắng với hiệu suất 62,8% và điểm nóng chảy trên 350°C.
2,7-dimethylquinolin-4-on 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin M: 201.22g/mol
Cho 2,6-dimethylquinolin-4-on(0 02 mol ;3.46 g ) vào bình cầu dung tích
Để thực hiện phản ứng, 100 ml chất đã được sấy khô, sau đó thêm vào 8 ml POCl3 (0,08 mol) và lắp sinh hàn hồi lưu có bộ cách ẩm chứa CaCl2 khan Đun hồi lưu cách thủy ở 70 oC cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, tiếp tục đun thêm 2 giờ Sau đó, rót hỗn hợp vào cốc 250 ml chứa 100g nước đá vụn và khuấy đều Tráng bình bằng một ít nước rồi gộp chung lại Cuối cùng, trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% đến khi đạt pH = 7, lưu ý rằng pH không được vượt quá 8 trong quá trình trung hòa.
N N luôn được duy trì dưới 10 độ C và thể tích không vượt quá 250 ml Kết tủa được tách lọc bằng phễu Büchner, sau đó tiến hành kết tinh lại bằng ethanol 90%, thu được sản phẩm màu trắng với khối lượng 3.54g và đạt hiệu suất 92.4%.
Cho 2,8-dimethylquinolin-4-on (2.91 g) vào bình cầu 100 ml khô, thêm POCl3 (6.8 ml) và lắp sinh hàn hồi lưu có CaCl2 Đun hồi lưu ở 70°C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, sau đó tiếp tục đun thêm 2 giờ Rót hỗn hợp vào cốc 250 ml chứa 100 g nước đá, khuấy đều và trung hòa bằng NaOH 20% đến pH=7, đảm bảo nhiệt độ dưới 10°C và thể tích không vượt quá 250 ml Tách lọc kết tủa bằng phễu Büchner và kết tinh lại bằng ethanol 90%, thu được chất màu trắng với khối lượng 3.08 g và hiệu suất đạt 95.74%.
2.5.4 Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolin
8-Methoxy-2-methylquinolin-4-on 8-Methoxy-2-methyl-4-cloroquinolin
Cho 8-methoxyl-2-methylquinolin-4-on (0.01 mol ; 2.04 g) vào bình cầu dung tích 100 ml đã được sấy khô Cho tiếp vào đó POCl3 (0.043 mol ;4,3 ml), lắp sinh hàn hồi lưu có bộ cách ẩm chứa CaCl2 khan, rồi tiến hành đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70 o C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đun hồi lưu tiếp 2 giờ nữa Rót hỗn hợp ra cốc dung tích 250ml có chứa 100g nước đá vụn trong khi khuấy đều bằng đũa khuấy, tráng bình bằng 1 ít nước, và gộp chung l i Sau đó trung hòa bằng dung dịch NaOH 20% đến pH= 7, (chú ý : pH không quá 8) Cần lưu ý rằng trong quá trình trung hòa nhiệt độ luôn nhỏ hơn 10 o C, và thể tích không vượt quá 250 ml.Tách lọc kết tủa trên phễu Büchner, sau đó kết tinh l i bằng ethanol 90% o , thu được kết tủa màu trắng.
TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾ
Cho 2-methyl-4-cloroquinolin ( 0,02 mol; 5,06g) vào bình cầu dung tích 100 ml, cho tiếp 10 ml DMF khan và NaN3 (7,5 mmol; 2.8 g) Lắp sinh hàn không khí và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng ở 80°C trong 12 giờ Để hỗn hợp về nhiệt độ phòng rồi rót vào cốc dung tích 100 ml có chứa 20 g nước đá Kết tủa tách ra được lọc trên phễu Büchner và kết tinh l i bằng ethanol 96% Khối lượng 4.8g Hiệu suất 93,03 % Điểm nóng chảy 106°C.
Cho 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin (3g ;0 0157mol) vào bình cầu dung tích
Trong quá trình tổng hợp, 100ml dung môi được kết hợp với 32ml DMF khan và 1,53g NaN3 (0,02 mol), sau đó lắp sinh hàn không khí và đun hồi lưu cách thủy ở 80°C trong 12 giờ Sau khi để hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nó được rót vào cốc 100ml chứa 20g nước đá, dẫn đến sự hình thành kết tủa Kết tủa này được lọc qua phểu Buchner và tinh chế bằng ethanol 96%, thu được 2,91g sản phẩm với hiệu suất 93,8% và điểm nóng chảy là 197°C.
Cho 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin ( 3,83g ; 0,02mol) vào bình cầu dung tích
Để tiến hành phản ứng, cho 100 ml DMF khan và 0,5g NaN3 (0,075 mol) vào bình sinh hàn không khí, sau đó đun hồi lưu cách thủy ở 80°C trong 12 giờ Sau khi phản ứng hoàn tất, để hỗn hợp nguội về nhiệt độ phòng rồi đổ vào cốc 100 ml chứa 20g nước đá Kết tủa thu được được lọc qua phễu Büchner và tinh chế bằng ethanol 96%, cho khối lượng cuối cùng là 3,40g.
Hiệu suất 86 % Điểm nóng chảy 185°C.
2.6 4 Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 1.67g (I) (0 008 mol) được hòa tan trong 16 ml DMF khan Cho 0, 78g NaN3 (0 012mol), thêm 1 vài tinh thể
Hỗn hợp KI được đun hồi lưu cách thủy ở 80°C trong 20 giờ, sau đó để nguội về nhiệt độ phòng và rót vào cốc nước đá Kết tủa thu được được lọc qua phễu Büchner và tinh chế bằng ethanol 96%, cho ra 1,42 g chất với hiệu suất 82% Điểm nóng chảy của sản phẩm lớn hơn 310°C.
PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI PROPARGYL TETRA- O -ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
Cho hỗn hợp phản ứng gồm propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside (1 mmol; 0,386 g) và 4-azido-2-methylquinolin (1 mmol; 0,184 g) vào cốc dung tích
Trong thí nghiệm, 50 ml dung dịch có con khuấy từ được thêm 5 ml t-BuOH và đun nóng nhẹ trong khi khuấy để hòa tan các chất phản ứng Tiếp theo, cho 1,5 mmol CuSO4.5H2O (0,375 g) và 1,5 mmol natri ascorbat (0,594 g) vào hỗn hợp đang khuấy Sau khoảng 3 phút, kết tủa trắng xuất hiện, và sau 2 giờ, màu sắc của hỗn hợp chuyển từ vàng sang vàng đậm, rồi xanh lá đậm, và cuối cùng là xanh đen Phản ứng được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng trên bản Silufol với hệ dung môi ethyl acetat: toluen (1:1) Hỗn hợp phản ứng được chiết xuất bằng ethyl acetat, làm khan bằng natri sulfat khan, và cất dưới áp suất giảm Cuối cùng, sản phẩm 1,2,3-triazol được tinh chế từ ethanol 96%, thu được 0,39 g với hiệu suất 68,4% và điểm nóng chảy 155 °C.
