Bài giảng Điều trị nội khoa tối ưu hội chứng vành cấp có gì mới - BS. CKII. Phan Nam Hùng

Bài giảng Điều trị nội khoa tối ưu hội chứng vành cấp có gì mới do BS. CKII. Phan Nam Hùng biên soạn trình bày các nội dung chính sau: Hội chứng mạch vành cấp - Gánh nặng về bệnh tật và tử vong; Tỷ lệ tử vong sau hội chứng mạch vành cấp liên tục tăng theo thời gian; Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong hội chứng mạch vành cấp;... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

HCMVC: Gánh nặng về bệnh tật và tử vong

Turpie AG Am J Manag Care 2006;12(suppl 16):S430-S434

Tử vong TM do HCMVC Tử vong trong 24h

ở BN NMCT cấp ST chênh Tử vong hoặc NMCT tái phát trong 30 ngày ở BN HCMVC

ST không chênh

Tỷ lệ tử vong và bệnh tật của HCMVC

Tỷ lệ tử vong sau HCMVC liên tục tăng theo thời gian

Tỷ lệ tử vong sau xuất viện 16 -180 ngày (sổ bộ GRACE) *

Fox KA, et al Eur Heart J 2010;31:2755−2764; Vatspace Available at

http://vatspace.com/issue-4/the-unmeet-need-in-acute-coronary-syndrome/ (accessed November 2013)

Ngày từ khi nhập viện

ST không chênh lên

ST chênh lên

Không xác định

Can thiệp PCI tiên phát sớm giúp giảm tỷ lệ tử vong

ở bệnh nhân NMCT có ST Chênh

Hudson MP et al Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:183-92

Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và thời gian cửa bóng

<60 phút 60-90 phút 90-120 phút

Các bước tiến trong điều trị HCMVC Thuốc kháng đông

Nội khoa bảo tồn

Nguy cơ xuất huyết

GP IIb/IIIa blockers Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong HCMVC

Thrombin Serotonin Epinephrine Collagen

ADP P2Y12 receptor antagonists

Platelet agonists ADP

ATP serotonin calcium magnesium

Adhesive proteins thrombospondin fibrinogen

p-selectin vWF

Coagulation factors factor V

factor XI PAI-1

Inflammatory factors platelet factor 4

CD 154 (CD 40 ligand) PDGF

IV Gp IIb/IIIa

Inhibitors

Aspirin trong HCMV cấp

RISC Group Lancet 1990 Roux S, et al J Am Coll Cardiol 1992; ISIS-2 Lancet 1998

Đau thắt ngực không ổn định NMCT cấp

Tử vong/NMCT Tái hẹp NMCT Tử vong TM

AntiThrombotic Trialists Collaboration Lancet, 2002

Liều lượng Aspirin thể nào là tối ưu?

Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép

là nền tảng của điều trị HCMVC và trong PCI

Hiệu quả đã được chứng minh trên các đối tượng và trong nhiều nghiên cứu:

CLARITY = CLopidogrel as Adjunctive Reperfusive TherapY; CLASSICS = CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study;

COMMIT-CCS2 = ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial – Second Chinese Cardiac Study; CREDO = Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation; CURE = Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; NSTE-ACS = non-ST-segment elevation acute coronary syndromes; STEMI = ST-segment elevation myocardial infarction

Dùng thuốc ức chế thụ thể P2Y12

nào thêm vào với Aspirin???

Mehta SR et al Lancet 2001: 358:527-33

PCI -

Clopidogrel và can thiệp mạch vành

Tử vong hay NMCT 1 năm trong 2.658 (21%) BN can thiệp

Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

Giới hạn của clopidogrel

trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Angiolillo DF, et al Am Heart J 2008;156:S3–S9; CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339;

CURRENT-OASIS 7 Investigators N Engl J Med 2010;363:930–942; Gurbel PA, et al Circulation 2009;120:2577–2585;

Yusuf S, et al NEJM 2001;345:494–502

Cơ chế đáp ứng với clopidogrel

thay đổi từng người

Angiolillio DJ et al JACC 2007;49:1505-1516

Đáp ứng kém với clopidogrel

Yếu tố gen

Đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa

Yếu tố lâm sàng

Yếu tố tế bào

• Tăng vận tốc luân chuyển tiểu cầu

• Giảm hoạt tính của hệ enzym CYP

• Tăng phơi bày tiểu cầu với ADP

• Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua đường liên

quan với P2Y1 hay P2Y12

• Hoặc không liên quan với P2Y (collagen,

epinephrine, TXA2 và thrombin)

Alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Mega J et al JAMA 2010;304:1821-1830

Phần trăm dân số có alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn

tiêu chí hiệu quả chính trên BN PCI

Liều chuẩn Clopidogrel

Liều gấp đôi Clopidogrel

HR 0.85 95% CI 0.74-0.99

P=0.036

15% RRR

Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med 2010;363:930-942

Clopidogrel

chuẩn N= 8684

Liều gấp đôi N=8548

Xuất huyết chung CURRENT2 1.1 1.6 1.44 1.11-1.86 0.006 Xuất huyết nặng CURRENT3 0.8 1.1 1.39 1.02-1.90 0.034

Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu 0.91 1.35 1.49 1.11-1.98 0.007

Xuất huyết liên quan CABG 0.1 0.1 1.69 0.61-4.7 0.31

Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn

biến cố xuất huyết chung

1 ICH, Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal

2 Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units

3 Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med 2010;363:930-942

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label.2010/020839s042lbl.pdf

Thông tin kê toa Clopidogrel – FDA

“Boxed Warning”

Tiêu chí chính

Tử vong TM, NMCT hay đột

quỵ 12 tháng

Wiviott SD et al NEJM 2007;357:2001-15

Huyết khối stent

HK xác định hay có thể trong

12.844 BN đặt stent

Kết quả nghiên cứu TRITON TIMI-38

Biến chứng xuất huyết

Wiviott SD et al NEJM 2007;357:2001-15

Prasugrel (n=6813)

Clopidogrel

Xuất huyết TIMI, nặng hoặc

Nặng, liên quan CABG 13.4% 3.2% 4.73 [1.90, 11.82] <0.001

Nặng, không liên quan CABG 2.4% 1.8% 1.32 [1.03, 1.68] 0.03

Đe dọa tính mạng 1.4% 0.9% 1.52 [1.08, 2.13] 0.01

Cần truyền hồng cầu 4.0% 3.0% 1.34 [1.11, 1.63] <0.001

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label.2010/020839s042lbl.pdf

Cần thuốc ức chế thụ thể P2Y12 mới ?

Hiệu lực UCKTTC (IPA)

Hiệu lực UCKTTC tối đa

Đáp ứng thay đổi theo kiểu gen

CYP2C19 trên từng bệnh nhân

Figure adapted from Schömig A (2009) CYP, cytochrome P450

Schömig A N Engl J Med 2009;361:1108–1111

CYP2C19

CYP2C9 CYP2D6

Thủy phân bởi esterase

Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP1A2 CYP2B6

CYP2C19

Oxi hóa phụ thuộcCYP

CYP2C19

CYP3A4/5 CYP2B6

Chất có hoạt tính Chất chuyển hóa trung gian Tiền thuốc

Ticagrelor KHÔNG yêu cầu chuyển hoá

Hiệu quả khởi đầu và kết thúc ức chế tiểu cầu

Gurbel PA et al Circulation 2009;120:2577-85

TICAGRELOR CLOPIDOGREL PRASUGREL

ỨC CHẾ TIỀU CẦU Có hoạt tính trực tiếp Có Không

Ức chế P2Y12 Có hồi phục Không hồi phục

Duy trì nồng độ thuốc có hoạt tính trong huyết tương 24 giờ 2-4 giờ

TÁC ĐỘNG QUA

ADENOSIN Ức chế vận chuyển ENT-1

Có (Tăng nồng độ Adenosin)

Không có dữ liệu

Angioliillo D Expert Rev Cardiovasc T 158 her 8(2), (2010)

Đặc tính của các thuốc nhóm ức chế thụ thể P2Y12

Wallentin L, et al N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Thiết kế nghiên cứu phản ánh thực tế

điều trị lâm sàng

So sánh hiệu quả & tính an toàn Ticagrelor với Clopidogrel trên BN HCMVC

Trên tất cả thể lâm sàng Bất kể chiến lược điêu

trị Phân ngẫu nhiên trước chụp mạch vành

28% Dự định điều trị nội khoa bảo tồn (n=5216)

Tiền sử đột quỵ hoặc TIA Tuổi (18+)

Cân nặng Giới tính Đái tháo đường Kiểu gen CYP2C19

Thiết kế nghiên cứu

James S, et al Am Heart J 2009;157:599–605; Wallentin L, et al N Engl J Med 2009a;361:1045–1057

Tiêu chí chính: Biến cố gộp gồm tử vong do tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ

An toàn chính: Xuất huyết nặng toàn bộ theo tiêu chuẩn PLATO ‡

Thời gian theo dõi 6–12 tháng

Clopidogrel (n=9,291)

Liều nạp 300 mg - 600mg

(trừ phi đã điều trị), Duy trì 75 mg ngày

TICAGRELOR (n=9,333)

Liều nạp 180 mg, liều duy trì

90 mg 2 lần ngày

N=18,624 BN HCMVC

(NMCT ST chênh, NMCT không ST chênh, CĐTN không ổn định)

Liều nạp ASA từ 325mg rồi duy trì 75–100 mg;

đã hay chưa điều trị clopidogrel;

Phân ngẫu nhiên trong vòng 24 giờ sau biến cố

Wallentin L, et al N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Both groups included aspirin *NNT at one year

No at risk

Clopidogrel

TICAGRELOR

9,291 9,333

Thời gian (tháng)

Hiệu quả lâu dài

K-M đánh giá thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện đầu tiên biến cố hiệu

quả chính (tổng hợp tử vong tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ)

Wallentin L, et al N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Huyết khối trong stent

(đánh giá trên tất cả các loại stent trong nghiên cứu)

Ticagrelor Clopidogrel

Hiệu quả trên các phân nhóm đồng nhất

với kết quả chung nghiên cứu PLATO

Không biến đổi kiểu gen CYP2C19 (n=3554)

Biến đổi kiểu gen CYP2C19 (n=1384)

9.8

9.0 12.0 9.3 10.5

8.4 14.1

8.8

8.6

11.7

10.7 14.5 11.0 12.6

10.2 16.2

10.0

11.2

0.84 (0.74-0.92)

0.84 (0.75-0.97) 0.85 (0.73-1.00) 0.85 (0.74-0.97) 0.84 (0.60-1.16)

0.83 (0.74-0.93) 0.88 (0.76-1.03)

0.86 (0.74-1.01) 0.77 (0.60-0.99)

<0.001

<0.01 0.04 0.02 0.29

Tiêu chí chính về tính an toàn

Tỷ lệ xuất huyết theo thời gian

Số nguy cơ

Ticagrelor Group

Clopidogrel Group

HR for (95% CI) p p*

Xuất huyết nặng PLATO, K-M %

Không biến đổi kiểu gen CY2C19

Biến đổi kiểu gen CY2C19

11.6

11.5 11.9 9.0 81.2

10.8 14.1

10.3

11.8

11.2

11.6 10.3 9.3 80.1

10.0 14.8 10.6

11.3

1.04 (0.95-1.13)

0.99 (0.89-1.10) 1.17 (0.98-1.39) 0.96 (0.83-1.12) 1.07 (0.80-1.43)

1.08 (0.97-1.20) 0.95 (0.81-1.12) 0.96 (0.83-1.12) 1.04 (0.82-1.30)

0.43

0.88 0.08 0.63 0.67

>0.05

>0.05 0.61 0.77

0.21

0.60

cơ xuất huyết nặng so với clopidogrel

* p for interaction

Wallentin L, et al N Engl J Med 2009;361:1045–1057

Chiến lược điều trị UCKTTC trong HCMVC:

Nghệ thuật của sự cân bằng

Lựa chọn phù hợp với bệnh nhân:

Tuổi, giới, cân nặng, tiền sử xuất huyết, suy thận, bệnh lý đi kèm…

Biến chứng xuất huyết Lợi ích lâm sàng của thuốc

Giảm biến cố huyết khối tái phát

(tử vong tim mạch, huyết khối

trong stent, NMCT,…)

Tổng kết các nghiên cứu thuốc kháng tiểu cầu kép

Lựa chọn thuốc ức chế P2Y12

cho bệnh nhân ACS, CAD

Clopidogrel (loading 600mg, duy trì 75mg mỗi ngày) phối hợp với

aspirin được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh mạch vành ổn

dùng Clopidogrel khi không thể sử dụng Ticagrelor hoặc

Prasugrel, bao gồm bệnh nhân có tiền sử xuất huyết nội sọ hoặc

có chỉ định thuốc kháng đông đường uống

2017 ESC Focused Update on DAPT in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS

(European Heart Journal 2017 - doi:10.1093/eurheartj/ehx419)

Thời gian điều trị thuốc UCKTTC cho bệnh nhân STEMI

Liệu pháp ức chế kết tập tiểu cầu kép gồm aspirin phối hợp

Ticagrelor hoặc Prasugrel không có sẵn hoặc chống chỉ định)

nên được sử dụng đến 12 tháng sau PCI nếu không có CCĐ

hoặc nguy cơ xuất huyết nặng

PPI phối hợp với liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép được

khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

37

2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization

European Heart Journal (2018) 00, 1-96 TTKT tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định cho bệnh nhân HCMVC đến 12 tháng

Khuyến cáo Class Level

chỉ định với liều nạp 150-300 mg đường uống (hoặc 75-250mg i.v),

duy trì với liều 75-100mg kéo dài mỗi ngày

Thuốc ức chế P2Y12 khuyến cáo dùng phối hợp Aspirin, duy trì trên

12 tháng nếu không có chống chỉ định như nguy cơ xuất huyết

nặng Các lựa chọn gồm:

• Prasugrel ở bệnh nhân được PCI và chưa dùng thuốc ức chế

• Ticagrelor bất kể phác đồ sử dụng thuốc ức chế P2Y12 trước đó

• Clopidogrel (liều nạp 600mg, duy trì 75mg mỗi ngày) chỉ khi

2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization

European Heart Journal (2018) 00, 1-96 TTKT tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định cho bệnh nhân HCMVC đến 12 tháng

Kết luận

12 tháng

tháng theo khuyến cáo của Hội TM học Việt Nam)