TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline Một lượng lớn các công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có cấu trúc core isoquinoline đã được công bố trong thời gian gần đây.. C

- -PHAN PHÚ BÌNH

TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kiếnthức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn

bè Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:

- Cô PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa-Khoa Khoa Học Tự Nhiên,trường Đại học Cần Thơ Cô đã hướng dẫn tận tình và tạo mọi điều kiện tốt nhất chotôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài Cô đã dành thời gian quý báu,những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao đẹp của mình để truyền đạt kiếnthức và những phương pháp cần thiết để xử lý một vấn đề khoa học Bên cạnh đó côluôn động viên, an ủi giúp tôi vượt qua mọi trở ngại Tôi xin tri ân những lời động viên

và tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi trong suốt thời gian qua

- Các Thầy Cô, Bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại họcCần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình

- Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí nghiệm

hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã giúp đỡ tôi rất

nhiều trong quá trình làm luận văn

- Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những người thân yêu nhất trong cuộcđời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn

Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013

Phan Phú Bình

LỜI CẢM ƠN i

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC CÁC BẢNG vi

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ix

LỜI NÓI ĐẦU 10

1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 11

1.1 Dẫn xuất isoquinoline [8,9] 11

1.1.1 Giới thiệu chung 11

1.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline 11

1.1.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline 11

1.2 Dẫn xuất chalcone 11

1.2.1 Giới thiệu chung 11

1.2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone 12

1.2.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone 13

1.3 Phản ứng ngưng tụ Stobbe 14

1.4 Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride 16

1.4.1 Giới thiệu 16

1.4.1.1 Khử bằng tác nhân Lithium aluminium hydride (LiAlH4) 16

1.4.1.2 Khử bằng tác nhân Sodium borohydride 17

1.5 Phản ứng oxi hóa alcohol 17

1.5.1 Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác PCC 17

1.5.2 Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác nhân Manganese(IV) oxide 17

1.6 Phản ứng ngưng tụ aldol 17

1.6.1 Giới thiệu [A,4] 17

1.6.2 Cơ chế phản ứng aldol[4] 18

2 CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Nội dung nghiên cứu 19

2

3.1 Phương tiện nghiên cứu 21

3.1.1 Dụng cụ và thiết bị 21

3.1.2 Hóa chất 21

3.1.3 Tinh chế một số hóa chất 22

3.2 Tổng Hợp 22

3.2.1 Tổng hợp diethyl succinate [2] 22

3.2.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic[3] 22

3.2.3 Tổng hợp ethyl 8-acetoxyisoquinoline-6-carboxylate (3) [3] 23

3.2.4 Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 23

3.2.5 Tổng hợp 8-Hydroxy-isoquinolin-6-carbaldehyde (5) 23

4 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 24

4.1 Tổng hợp diethyl succinate 24

4.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic acid[3] 25

4.3 Tổng hợp 26

4.4 Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 26

4.4.1 Khảo sát tỉ lệ mol 27

4.4.2 Khảo sát thời gian phản ứng 28

4.5 Tổng hợp 6-(2-oxo-ethyl)-isoquinolin-8-yl acetate (5) 28

4.5.1 Khảo sát tỉ lệ mol 30

4.5.2 Khảo sát thời gian phản ứng 30

5 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 32

5.1 Kết luận 32

5.2 Kiến nghị 32

TÀI LIỆU THAM KHẢO 33

PHỤ LỤC 36

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 

Hình 1: Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt

2

6

Sơ đồ 1: Quy trình chung cho tổng hợp dẫn xuất ester của monoglyceride 13

PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA GLYCEROL MONOOLEATE

8

1 CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU

Nhu cầu của con người về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm,

kháng oxy hóa, kháng ung thư,… trên thế giới ngày càng tăng Vì vậy, các nhà

khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con

đường tổng hợp hoặc bán tổng hợp

Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn isoquinoline

như: morphine, Berberine, , có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và

được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dược

lý khác nhau Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu và khẳng định bao

gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặc biệt là kháng ung thư

Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang ngày càng trở nên quan trọng trong

lĩnh vực y học

2 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN

2.1 Dẫn xuất isoquinoline [8,9]

2.1.1 Giới thiệu chung

Quinoline, C9H7N, hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, được khai thác từ

nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ Quinoline là một chất lỏng nhớt, không

màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh

sáng, có mùi đặc trưng; nhiệt độ sôi ts = 237°C; tan

trong ethanol, benzene, ether và các dung môi hữu cơ khác, được dùng làm

dung môi hòa tan nhựa, nguyên liệu cho tổng hợp phẩm nhuộm xianin, dược

phẩm như: Atophan, enteroxepton, quinojol; 8-hydroxyquinoline là một loại

thuốc thử trong hoá phân tích Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của

nhiều alkaloid như quinine

Isoquinoline, C9H7N, hợp chất hữu cơ thơm, dị vòng, là đồng phân cấu

trúc của quinoline Isoquinoline là chất lỏng không màu, hút ẩm, ở nhiệt độ

phòng có mùi khó chịu, không tinh khiết isoquinoline có thể xuất hiện màu

nâu điển hình như các hợp chất dị vòng có nitơ khác Isoquinoline kết tinh

hình tiểu cầu, độ hòa tan thấp trong nước nhưng tan tốt trong ethanol, acetone,

diethyl ether, carbon disulfide và các dung môi hữu cơ phổ biến khác

Về mặt cấu trúc, sự ngưng tụ một vòng pyridine ở các vị trí 2, 3 hay 3, 4

với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzopyridine

và được gọi tên thông thường là quinoline (benzo[b]pyridine) và

isoquinoline (benzo[c]pyridine) tương ứng[1]

N H

H H H

7 8

Hình 1 isoquinoline

2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline

Một lượng lớn các công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có

cấu trúc core isoquinoline đã được công bố trong thời gian gần đây

Năm 2003, James W Herndon đã tổng hợp dẫn xuất

1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile thông qua việc ghép 2-alkynyl benzaldehyde và

beta-cyano carbene bằng phản ứng Diels-Alder.[z] Hiệu suất của phản ứng là

48%

C C

Bu

CHO

O NC

CN Me

Cr(CO)5+

N

Bu O Me

Năm 2004, Zhen Yang đã tổng hợp thành công hai loại dẫn xuất của

isoquinoline bằng phản ứng Ugi bốn thành phần sau đó là phản ứng Heck với

xúc tác là Pd Hiệu suất của quá trình tổng hợp này là tương đối cao.[bb]

I

OH

O

Ar1 H O

MeOH

Ar1O

HN O

Cy I

Cy2NMe, PCy3/Pd(OAc)2 (cat) DMA, 1000C, 16h

N

Ar1O

HN O

Cy

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang

Hiệu suất của quá trình này được trình bày trong bảng

Bảng hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline

Năm 2005, Jungha Chae đã tiến hành tổng hợp dẫn xuất của isoquinoline

bằng phản ứng giữa alkynes fluoroalkylated với dẫn xuất

2-iodobenzylidenamine có mặt xúc tác là Pd(PPh3)4 Sau phản ứng này người ta

chỉ thu được một đồng phân duy nhất là isoquinolin-4 fluoroalkylate Tính

chọn lọc lập thể cao là một thế mạnh của phản ứng này.[aa]

R1 = Ph, p-MeOC6H4, m-MeOC6H4, etc

X = Me, MeO, etc

Sơ đồ phản ứng tổng hợp isoquinolin-4 fluoroalkylate

2.1.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline

Không kém phần quan trọng so với những dẫn xuất quinoline, dẫn xuất

isoquinoline cũng có những hoạt tính sinh học cao, có khả năng kháng sốt rét,

kháng HIV, làm chậm khả năng tăng trưởng của côn trùng, kháng ung thư,

kháng virus, vi khuẩn và điều trị được bệnh Pakinson, Chính vì thế, dẫn xuất

isoquinoline cũng được các nhà khoa học trên thế giới đầu tư nghiên cứu với

nhiều phương pháp cổ điển và hiện đại Một số nghiên cứu trên thế giới đã

được công bố về tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân isoquinoline có hoạt tính

sinh học được trình bày trong Bảng

Dẫn xuất Hoạt tính

N O

N

[2-(3-Butyl-isoquinolin-1-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amine []

Thuốc gây mê

N NH

O O

2.2.1 Giới thiệu chung

Hiện nay, các hợp chất chứa khung sườn chalcone đã được nghiên cứu

chuyên sâu trên khắp thế giới, tập trung vào việc tổng hợp các hợp chất có

hoạt tính sinh học

Tên gọi “Chalcone” được gọi bởi Kostanecki và Tambor[e] Chalcone

được tạo bởi sự liên kết của hai vòng thơm thông qua ba carbon bất bão hòa

C C C O

Chalcone

H H

2.2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone

Trong những năm gần đây, một lượng lớn các công trình nghiên cứu về

tổng hợp dẫn xuất chalcone đã được công bố

Năm 2007, Narender và K Papi Reddy tổng hợp các chalcone từ các aryl

methyl ketone sử dụng xúc tác boron triflouride-etherate (BF3.Et2O)[f] (sơ

đồ )

O

R

H O

O R

R

sơ đồ: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc tác

BF3.Et2O

Năm 2009, Archi Naqvi và các cộng sự đã tổng hợp

3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone từ 2-hydroxy-5-methyl acetophenone và

3,4-dimethoxy benzaldehyde với xúc tác NaOH Hiệu suất phản ứng 85.36%

(sơ đồ) [g]

OH O

OMe OMe OHC

NaOH/C 2 H 5 OH

OH O

OMe OMe

Sơ đồ: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone

Năm 2010, RK Sahu đã tổng hợp

(2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone từ salicylaldehyde Hiệu suất phản ứng 67% (Sơ đồ 6)[h]

21

OH

H O

+

O Cl

2.2.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone

Nhiều công trình nghiên cứu về dẫn xuất chalcone chứng minh chúng có

những hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn, kháng sốt rét,

kháng viêm, kháng ung thư… Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone trên

thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong bảng:

Kháng ung thư

O OMe

2.3 Phản ứng ngưng tụ Stobbe

Năm 1893, H Stobbe và cộng sự tiến hành nhiều nghiên cứu đã

khẳng định rằng sự ngưng tụ các aldehyde hoặc ketone với cá dialkyl

succinate trong môi trường base mạnh, sau khi acid hóa thi thu được sản phẩm

monoester của acid bất bão hòa khác với phản ứng Claisen.[c] Phản ứng này

được gọi là phản ứng ngưng tụ Stobbe

R 2

COO

R 1 COOEt

R 2

COOH

Sơ đồ: phản ứng ngưng tụ Stobbe

Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe được trình bày như trong sơ đồ

COOEt OEt O

CO 2 Et

O

CO 2 Et EtO O

R 1 R 2

O

CO 2 Et

R 1 R 2 O

O

t-BuO

(Z)

Sơ đồ: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe

Bước đầu tiên là deproton hóa C-α của diethyl succinate để tạo thành

một enolate ester Tiếp theo, enolate này sẽ ngưng tụ với hợp chất carbonyl để

hình thành nột β-alkoxy ester trung gian Sự thế acyl nội phân tử sinh ra một

-lactone trung gian Chất trung gian này sẽ xảy ra sự mở vòng và liên kết

Những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe:

Ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe là có tính chọn lọc lập thể cao

[5, 10] Trong quá trình phản ứng do tạo hợp chất trung gian vòng lactone nên

khi mở vòng cho ra hỗn hợp đồng phân E và Z đối với các aldehyde hoặc

ketone bất đối Đặc điểm nhận dạng cấu hình E hay Z của các hợp chất này

dựa trên phổ 1H-NMR như sau: cấu hình E thì proton olefin xuất hiện khoảng

7.5 ppm ở vùng downfield so với cấu hình Z từ 0.5-1 ppm Sự thay đổi này do

sự giảm chắn gây ra bởi nhóm carbonyl

J Liu bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đã chứng minh rằng phản ứng

ngưng tụ Stobbe giữa diphenylmethylenesuccinate với các aldehyde vòng

thơm hoàn toàn tạo ra đồng phân E và vị trí của các nhóm thế trên

vòng thơm của các benzaldehyde không ảnh hưởng đến sự chọn lọc lập thể

của phản ứng.[c]

Theo Zimmerman, sản phẩm của phản ứng chỉ thu được các đồng phân E

là do ảnh hưởng của hiệu ứng “overlap control”, tương tự phản ứng khử E2.

Cơ chế của hiệu ứng là sự bền vững điện tích âm trên carbon tứ cấp do sự tách

proton bởi t-BuO-, điều này dẫn đến một trạng thái chuyển tiếp song song

ngược chiều, thuận lợi cho sự xen phủ tối đa của các orbital để tạo hệ π liên

hợp bền vững Cơ chế của hiệu ứng “overlap control” được mô tả theo sơ đồ

sau:

O O

O O Ph

O O

O O Ph

O O Ph H EtO 2 C

EtO 2 C CO 2 H

Ph

Sơ đồ: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E

2.4 Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride

2.4.1 Khử bằng tác nhân Lithium aluminium hydride (LiAlH4)

Lithium aluminium hydride , thường được viết tắt là LAH, là một hợp

chất vô cơ với công thức hóa họcLiAlH4 Nó được tìm ra bởi Finholt, Bond

and Schlesinger vào năm 1947 Hợp chất này được sử dụng làm tác nhân khử

trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là khử ester, cacboxylic acid, và amide [d]

Lithium aluminium hydride là một tác nhân khử rất mạnh, có thể cháy

khi phản ứng xảy ra Phản ứng khử nhóm carbonyl bằng lithium aluminium

hydride thường được thực hiện ở nhiệt độ thường, trong các dung môi phân

cực không chứa proton như tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et2O),…[5]

Bảng 3 Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride [6,7,B]

2.4.2 Khử bằng tác nhân Sodium borohydride

Từ lâu, Sodium borohydride được biết đến như một tác nhân hiệu quả để

khử aldehyde và ketone, nhưng không khử được carboxylic ester[m] Tuy nhiên,

có nhiều trường hợp cho thấy, các ester dị vòng, ester có vòng thơm,… vẫn có

thể bị khử bằng một lượng dư NaBH4 trong môi trường methanol

2.5 Phản ứng oxi hóa alcohol

2.5.1 Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác PCC

Năm 1899, PCC được điều chế lần đầu tiên[v] bằng cách cho CrO3 phản

ứng với HCl (6N) theo tỉ lệ đương lượng là 1:1.1, sản phẩm tạo thành acid

chlorochromic tiếp tục được cho phản ứng với một đương lượng pyridine ở

0°C thì tạo thành PCC ở dạng tinh thể màu vàng Tuy nhiên, mãi đến năm

1975, PCC mới bắt đầu được sữ dụng như một tác nhân oxi hóa alcohol bới

Corey-Suggs Dung dịch PCC trong dichloromethan có thể oxi hóa hầu hết các

rượu thành aldehyde và ketone tương ứng với hiệu xuất tương đối cao ở điều

kiện nhiệt độ phòng Một số ví dụ về phản ứng oxi hóa alcohol bằng tác nhân

PCC

Me Me

OH

Me Me

O OH

OMe MeO

PCC, NaOAc

3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol 80%

Sơ đồ: Oxi hóa 3-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC [x]

Cơ chế của phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° được mô tả qua sơ đồ sau:

[y]

R OH

Cr O O

O

N H H

Cr

O O Cl

N H Cr

O O Cl OH

N H

Cr

O OH O

H H

Cl

R CHO +

Cr O

HO OH N

H Cl

+

Sơ đồ 13 Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC

Bước 1: Oxygen của alcohol tấn công vào tâm thân điện tử chromium

Bước 2: Proton của nhóm –OH được chuyển sang cho oxygen trên

chromium

Bước 3: Tách ion chloride và hình thành liên kết đôi chromium với

oxygen

Bước 4: Proton của carbon liên kết với nhóm –OH được lấy đi và liên kết

của chromium với oxygen của nhóm –OH bị đứt ra để hình thành aldehyde

2.5.2 Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác nhân Manganese(IV)

oxide

Manganese dioxidet được biết đến như một tác nhân oxi hóa hiệu quả

cho việc chuyển hóa rượu allylic và benzylic thành aldehyde và xeton tương

ứng [o] Phản ứng oxi hóa các rượu allylic và và bezylic xãy ra rât êm dịu trong

điều kiện nhiệt độ phòng Mặt khác, việc loại bỏ lượng MnO2 còn dư sau phản

ứng đơn giản chỉ là loại bỏ chất rắn lơ lửng và dung môi phản ứng

Một đặc điểm quan trong nhất của MnO2 là tính chọn lọc rất cao cho quá

trinh oxi hóa của các allylic và bezylic so với rượi bảo hòa Mặc dù, MnO2 có

thể oxy hóa rượu bão hòa, [p] phản ứng này cần thực hiện trong thời gian dài và

cần gia nhiệt, trong khi quá trình oxy hóa của rượu allylic và benzylic thường

được tiến hành trong một thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng

Tính chọn lọc của MnO2 đối với rượu allylic và benzylic được giải

thich bằng sự hình thành phức  giữa olefin hoặc vòng thơm của rượu[q] với

những vị trí mang tính chất của acid lewis trên bề mặt của MnO2

Pratt và van de Castle [r] đề nghị một cơ chế gốc tự được trình bày như

Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Pratt và van de Castle

Năm 1967, Hall and Story [s], đã chứng minh được rằng trong cơ chế

của phản ứng này có sự tham gia của một ester mangan trung gian Điều này

khiến Goldman [t] đề xuất cơ chế phản ứng như sau:

O IV

O Mn

OH

OH III

Mn OH

OH II O

Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Goldman

Ngoài ra, Kwart và George [u]còn đề nghị cơ chế phản ứng như sau:

OH IV

Mn OH

OH II

O +

Sơ đồ: cớ chế phản ứng oxi hóa theo Kwart và George

2.6 Phản ứng ngưng tụ aldol

2.6.1 Giới thiệu [A,4]

Phản ứng ngưng tụ aldol là một loại phản ứng hữu cơ trong đó ion

enolate phản ứng với hợp chất carbonyl để tạo thành một β-hydroxyaldehyde

hoặc β-hydroxyketone Các β-hydroxyaldehyde hoặc β-hydroxyketone trong

phản ứng aldol dễ dàng bị mất nước để tạo thành các enol liên hợp (tiếp cách)

Quá trình mất nước có thể xãy ra trong môi trường acid hoặc base và thường

cần có sự gia nhiệt