Phân tích tác động của thông tư 51 2017 tt byt đến đặc điểm và hình thành tín hiệu của phản vệ từ cơ sở dữ liệu báo cáo adr tự nguyện tại việt nam giai đoạn 2010 2019

Phản vệ có thời gian khởi phát nhanh, không thể dự đoán trước, không phụ thuộc liều dùng, xảy ra đột ngột sau khi bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên và có thể dẫn đến tử vong nhanh chóng n

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ MẪN

PHÂN TÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THÔNG TƯ 51/2017/TT-BYT ĐẾN ĐẶC ĐIỂM VÀ

SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA PHẢN VỆ TỪ

CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN

TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2010-2019

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, 2020

SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA PHẢN VỆ TỪ

CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN

TẠI VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2010-2019

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến TS

Vũ Đình Hòa, Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Phó giám đốc Trung tâm DI &

ADR Quốc gia, Trường Đại học dược Hà Nội, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn và dành nhiều thời gian giúp đỡ tôi trong quá trình tôi thực hiện nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.BS Nguyễn Văn Đĩnh – Bệnh viện Vinmec

Hà Nội đã nhiệt tình hướng dẫn và đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giảng viên Bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia,

thầy là người đã định hướng và tận tâm chỉ dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Phương Thúy, DS Nguyễn Hoàng Anh, Ths Đặng Bích Việt cùng các chuyên viên trung tâm DI & ADR

Quốc Gia đã luôn tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Đồng thời, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ đang làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã luôn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi nghiên cứu tại đây

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo cùng tập thể cán bộ giảng viên

Trường Cao đẳng Dược TW Hải Dương đã ủng hộ, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong

quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới gia đình, người thân và bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi và là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong học tập

và nghiên cứu

Hà Nội, tháng 10 năm 2020

Học viên

Trương Thị Mẫn

MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về phản vệ 3

1.1.1 Khái niệm về phản vệ 3

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ 4

1.1.3 Tác nhân gây phản vệ 7

1.2 Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ 9

1.2.1 Dự phòng phản vệ 9

1.2.2 Xử trí phản vệ 12

1.2.3 Xử trí phản vệ trong một số trường hợp đặc biệt 16

1.3 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc 18

1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc 18

1.3.2 Sự hình thành tín hiệu phản vệ từ cơ sở dữ liệu về báo cáo tự nguyện 20 1.4 Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ 26

1.4.1 Nghiên cứu về phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện 26

1.4.2 Nghiên cứu liên quan đến dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ 28 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.2 Quy trình phân loại báo cáo case và non-case trong nghiên cứu 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 33

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2 34

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn

2010-2019 38

3.1.1 Số lượng và tỷ lệ các báo cáo phản vệ trên tổng số báo cáo ADR 38

3.1.2 Thông tin hành chính ghi nhận trong báo cáo phản vệ 39

3.1.3 Đặc điểm của bệnh nhân ghi nhận từ báo cáo phản vệ 41

3.1.4 Đặc điểm về thuốc nghi ngờ gây phản vệ 44

3.1.5 Đặc điểm của phản vệ được ghi nhận trong các báo cáo 48

3.1.6 Đặc điểm về xử trí phản vệ ghi nhận trong các báo cáo 51

3.2 Tác động của Thông tư 51/2017/TT-BYT đến đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của phản vệ liên quan đến thuốc trong giai đoạn 2010-2019 52

3.2.1 Xu hướng báo cáo phản vệ trên tổng số báo cáo ADR trong hai giai đoạn 2010-2017 và 2018-2019 52

3.2.2 Thông tin hành chính ghi nhận trên báo cáo phản vệ trong hai giai đoạn 2010-2017 và 2018-2019 55

3.2.3 Đặc điểm của thuốc nghi ngờ gây phản vệ trong hai giai đoạn 2010-2017 và 2018-2019 56

3.2.4 Chất lượng thông tin lâm sàng trong báo cáo phản vệ ở hai giai đoạn 2010-2017 và 2018-2019 60

3.2.5 Thay đổi tín hiệu của các thuốc nghi ngờ gây phản vệ giữa hai giai đoạn 2010-2017 và 2018-2019 62

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 66

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 88 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse drug reactions, Phản ứng có hại của thuốc

ATC Anatomical Therapeutic Chemical, Hệ thống phân loại thuốc

dựa trên cơ quan giải phẫu, tác dụng điều trị, tính chất hóa học

CI95% Confidence Interval 95%, Khoảng tin cậy 95%

NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Thuốc chống viêm

không steroid PEF Peak expiratory flow, Lưu lượng đỉnh thở ra

ROR Reporting odds ratio, Tỷ suất chênh báo cáo

SpO2 Blood oxygen saturation, Độ bão hòa oxi trong máu

Trung tâm DI &

ADR Quốc gia

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

UMC Uppsala Monitoring Centre,Trung tâm theo dõi Uppsala WAO World Allergy Organization, Tổ chức Dị ứng Thế giới WHO World Health Organization, Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ 5

Bảng 1.2: Bảng 2x2 về quan hệ giữa thuốc – phản ứng 21

Bảng 1.3: Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu 23

Bảng 3.1: Thông tin về đơn vị báo cáo 39

Bảng 3.2: Lĩnh vực chuyên môn của người báo cáo 40

Bảng 3.3: Thời gian báo cáo 40

Bảng 3.4: Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân trong các báo cáo phản vệ 41

Bảng 3.5: Thông tin về tiền sử dị ứng từ báo cáo phản vệ 42

Bảng 3.6: Thông tin về nhóm thuốc nghi ngờ gây phản vệ 44

Bảng 3.7: Mười hoạt chất nghi ngờ gây phản vệ nhiều nhất 47

Bảng 3.8: Đường dùng của các thuốc nghi ngờ trong báo cáo phản vệ 47

Bảng 3.9: Thời gian tiềm tàng xuất hiện phản vệ 48

Bảng 3.10: Biểu hiện phản vệ trên bệnh nhân 49

Bảng 3.11: Mức độ nghiêm trọng của phản vệ theo Brown 50

Bảng 3.12: Mức độ nghiêm trọng của biến cố phản vệ phân loại theo WHO 50

Bảng 3.13: Kết quả sau xử trí phản vệ 52

Bảng 3.14: Xu hướng số lượng báo cáo phản vệ theo thời gian 53

Bảng 3.15: Xu hướng tỷ lệ báo cáo phản vệ theo thời gian 54

Bảng 3.16: Thông tin hành chính ghi nhận trong các báo cáo phản vệ 55

Bảng 3.17: Thông tin về nhóm thuốc nghi ngờ gây phản vệ 56

Bảng 3.18: Thông tin về các nhóm thuốc gây phản vệ nhiều nhất 58

Bảng 3.19: Các hoạt chất có số lượng báo cáo tăng đáng kể qua hai giai đoạn 59

Bảng 3.20: Chất lượng thông tin lâm sàng trong báo cáo 60

Bảng 3.21: Thông tin lâm sàng, xử trí và kết quả xử trí trong các báo cáo phản vệ 61

Bảng 3.22: Các thuốc có tín hiệu được tăng cường 63

Bảng 3.23: Các thuốc có tín hiệu mới xuất hiện 64

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Quy trình phân loại báo cáo case và non-case trong nghiên cứu 32

Hình 3.1: Qui trình lựa chọn báo cáo case và noncase 37

Hình 3.2: Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ theo từng năm 38

Hình 3.3: Cách xử trí ghi nhận từ báo cáo phản vệ 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, sự ra đời của nhiều loại chế phẩm thuốc đã giúp cán bộ y tế có nhiều lựa chọn hơn trong điều trị nhưng đồng thời lại làm tăng nguy cơ tiềm ẩn phản ứng

có hại, trong đó phản vệ là một trong những phản ứng có hại nghiêm trọng đáng chú

ý nhất trong thực hành lâm sàng Phản vệ có thời gian khởi phát nhanh, không thể

dự đoán trước, không phụ thuộc liều dùng, xảy ra đột ngột sau khi bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên và có thể dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được xử trí kịp thời

Trên thế giới, các nghiên cứu về phản vệ đã được thực hiện ở nhiều quốc gia giúp đánh giá nguyên nhân, hậu quả, yếu tố nguy cơ cũng như đưa ra các cảnh báo kịp thời, hướng dẫn xử trí và dự phòng nhằm giảm thiểu nguy cơ trong sử dụng thuốc Trong các nguồn dữ liệu về phản vệ, báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc (ADR) được coi là nguồn thông tin quan trọng giúp đánh giá đặc điểm cũng như sự hình thành tín hiệu phản vệ Trong giai đoạn 2010-2019, phản vệ chiếm 0,9% cơ sở dữ liệu báo cáo ADR toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (Vigilyze) [126] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Lê Thị Thùy Linh, số lượng báo cáo phản vệ giai đoạn 2010-2014 là 2.161 ca, chiếm 10,55% tổng số báo cáo [16], trong đó 69,0% báo cáo phản vệ được đánh giá ở mức độ nghiêm trọng Phân tích dữ liệu giai đoạn 2010-2016, Nguyễn Khắc Dũng và cộng sự ghi nhận số báo cáo phản vệ gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia là 4.873 ca, chiếm 13,2% tổng số báo cáo ADR [80], trong đó có 111 ca tử vong (chiếm 82% số lượng ca tử vong trong 7 năm của toàn bộ cơ sở dữ liệu ADR) Hai nghiên cứu này cũng đồng thời ghi nhận tín hiệu phản vệ rõ ràng với các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, thuốc gây tê/gây mê và thuốc cản quang cũng như phát hiện một số tín hiệu phản vệ đáng lưu ý với alphachymotrypsin, dịch truyền, l-ornithin-l-aspartat, acid tranexamic và amoxicillin/sulbactam Như vậy, việc khai thác cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện cho thấy tỷ lệ báo cáo phản vệ ở nước ta cao hơn đáng kể so với thế giới và liên tục có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây, kèm theo đó là sự xuất hiện tín hiệu phản vệ của một số nhóm thuốc mà trước đây chưa được ghi nhận Các

thông tin này đã góp phần phản ánh thói quen sử dụng thuốc trên lâm sàng của cán

bộ y tế cũng như những hậu quả nghiêm trọng có thể xảy ra đối với bệnh nhân

Do tính chất nghiêm trọng của phản vệ, các hội chuyên môn y khoa và các cơ

sở y tế đã đưa ra nhiều hướng dẫn về cách phát hiện, dự phòng và xử trí phản ứng này Từ bối cảnh thực tế trong nước khi Thông tư số 08/1999/TT-BYT đang mất dần tính cập nhật và có nhiều điểm khác biệt so với các hướng dẫn hiện hành, ngày

29 tháng 12 năm 2017 Bộ Y tế đã ban hành Thông tư 51/2017/TT-BYT thay thế cho Thông tư số 08/1999/TT-BYT trong dự phòng, chẩn đoán và xử trí phản vệ [8] Với vai trò vừa là hướng dẫn chuyên môn kỹ thuật vừa là văn bản mang tính pháp quy, Thông tư 51/2017/TT-BYT được kỳ vọng sẽ tăng cường hiệu quả của công tác

dự phòng, xử trí và báo cáo phản vệ

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài: ‘‘Phân tích tác động của

Thông tư 51/2017/TT-BYT đến đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của phản vệ từ cơ

sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2010-2019’’ với 2 mục

tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp phản vệ từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn 2010-

2019

2 Phân tích tác động của Thông tư 51/2017/TT-BYT tới đặc điểm báo cáo và

sự hình thành tín hiệu phản vệ liên quan đến thuốc trong giai đoạn 2010-2019

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về phản vệ

1.1.1 Khái niệm về phản vệ

Thuật ngữ „„phản vệ-anaphylaxis‟‟ được sử dụng đầu tiên bởi Charles Richet

và Paul Portier vào năm 1901 để mô tả hiện tượng quan sát được khi tiêm dung dịch glycerin chiết xuất từ sợi xúc tu một loài sứa biển vào vịt, thỏ và sau đó là chó Ý định ban đầu của thí nghiệm là tạo miễn dịch với độc tố loài sứa biển cho các vật nuôi này Tuy nhiên, khi thực hiện đã có một hiện tượng khác xảy ra Sau lần tiêm thứ nhất nhằm „„tạo miễn dịch‟‟, chó trở lên nhạy cảm hơn với độc tố ở lần tiêm thứ hai, động vật mệt lả và chết ngay sau đó Phản ứng xảy ra ở liều thấp hơn liều tạo miễn dịch rất nhiều, hơn nữa hình thức tử vong cũng khác với liều độc Điều này diễn ra trái ngược với ý định tạo miễn dịch ban đầu và họ gọi hiện tượng này là phản vệ - anaphylaxis („„ana‟‟ trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là „„chống lại‟‟ còn

„„phylaxis‟‟ nghĩa là „„bảo vệ‟‟) [72]

Vào những năm 1970, phản vệ được định nghĩa là „„một phản ứng dị ứng toàn thân khởi phát nhanh do sự giải phóng IgE của chất trung gian từ tế bào mast và basophil‟‟ Những trường hợp phản ứng xảy ra theo một cơ chế khác không liên quan đến trung gian miễn dịch IgE được gọi là „„phản ứng kiểu phản vệ‟‟ [72] Năm 2003, Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO) đã đề nghị không sử dụng thuật ngữ „„phản ứng kiểu phản vệ‟‟, và đề xuất tất cả các biến cố trên đều gọi chung là phản vệ Trong đó, phản vệ được phân loại theo hai cơ chế : thông qua miễn dịch hoặc không thông qua miễn dịch Các trường hợp phản vệ không thông qua miễn dịch được coi là tương tự với khái niệm „„phản ứng kiểu phản vệ‟‟, còn các trường hợp thông qua miễn dịch tiếp tục được phân thành nhóm qua trung gian IgE và không qua IgE [48] , [81] Tuy nhiên, cho đến nay thuật ngữ „„phản ứng kiểu phản vệ‟‟ vẫn được nhiều nghiên cứu sử dụng

Một định nghĩa vắn tắt về phản vệ đã được đưa ra tại hội thảo lần 2 về định nghĩa và quản lý phản vệ do Viện Quốc Gia về dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa

dự của đại diện từ 16 tổ chức và các cơ quan chính phủ khác nhau đến từ Bắc Mỹ, Châu Âu và Úc Các chuyên gia đã thống nhất đưa ra một định nghĩa rộng về phản

vệ như sau: „„phản vệ là một phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh và có thể gây tử vong‟‟ Định nghĩa này phản ánh tiến triển và mức độ nghiêm trọng của phản vệ và có thể sử dụng cho cả giới y khoa và trong cộng đồng [98]

Năm 2010, Hội Hồi sức Châu Âu cũng đưa ra định nghĩa về phản vệ theo đó phản vệ là một phản ứng dị ứng toàn thân nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, được đặc trưng bởi diễn tiến nhanh bởi các triệu chứng ở đường hô hấp, tuần hoàn và thường kết hợp với các biến đổi ở da và niêm mạc [104]

Với mục tiêu giảm thiểu tối đa hậu quả của phản vệ, ngày 4/5/1999, Bộ Y tế

đã ban hành Thông tư 08/1999/TT-BYT hướng dẫn phòng và cấp cứu sốc phản vệ [2] Theo thời gian, hướng dẫn này dần mất đi tính cập nhật và có nhiều điểm khác biệt so với hướng dẫn năm 2014 của Hội Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng Châu Âu là hướng dẫn hiện được sử dụng chủ yếu trong các nghiên cứu về phản vệ cũng như trong thực hành lâm sàng trên thế giới [77] Ngày 29 tháng 12 năm 2017, Bộ Y tế

đã ban hành Thông tư 51/2017/TT-BYT hướng dẫn phòng, chẩn đoán và xử trí phản

vệ nhằm điều chỉnh lại thực hành trên lâm sàng Thông tư này đã đưa ra định nghĩa

về phản vệ như sau: „„Phản vệ là một phản ứng dị ứng, có thể xuất hiện ngay lập tức

từ vài giây, vài phút đến vài giờ sau khi cơ thể tiếp xúc với dị nguyên gây ra các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, có thể nghiêm trọng dẫn đến tử vong nhanh chóng Định nghĩa trong Thông tư có nhiều điểm tương đồng với định nghĩa về phản vệ trong Hướng dẫn điều trị phản vệ của Hội Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng Châu Âu năm 2014 [77]

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ

Biểu hiện lâm sàng của phản vệ có thể xuất hiện trên bất kỳ hệ cơ quan nào, nhưng chủ yếu gặp trên da, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa và hệ tim mạch Các dấu hiệu và triệu chứng rất đa dạng bao gồm: mày đay, phù mạch, khó thở, thở khò khè, phù nề đường hô hấp trên, chóng mặt, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, đỏ da, nhức đầu và đau ngực [103]

Hiện không có tiêu chuẩn vàng để xác định các trường hợp phản vệ mà chủ yếu dựa vào các triệu chứng trên lâm sàng Nhiều bộ tiêu chí chẩn đoán phản vệ đã được đề xuất như tiêu chí của Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa

Kỳ [98], của Hội Hồi sức Châu Âu [104], của Hội Hồi sức Anh [103] và của Ruggeberg và cộng sự [96] Trong đó, tiêu chuẩn xác định của Viện Quốc gia về Dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Bảng 1.1) là bộ tiêu chí được áp dụng trong hầu hết các nghiên cứu cũng như hướng dẫn của các hội chuyên môn về phản vệ Bộ tiêu chí này được xây dựng với mục đích giúp cho việc chẩn đoán trở nên đơn giản, nhanh chóng Kết quả từ một nghiên cứu so sánh giữa bộ tiêu chí này với bộ tiêu chí của Ruggeberg và cộng sự áp dụng trong chẩn đoán các trường hợp phản vệ đã cho kết quả tương đồng [43]

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ [98]

Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là phản vệ khi thỏa mãn một trong ba tiêu chí sau:

Tiêu chí 1 Khởi phát cấp tính, có tổn thương của da/niêm mạc, hoặc cả hai (ví

dụ, ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà):

VÀ CÓ THÊM ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU

a Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu)

b Hạ huyết áp, hoặc có triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu không tự chủ)

Tiêu chí 2 Hai hoặc nhiều triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với một dị nguyên có khả năng gây dị ứng:

a Tổn thương trên da/niêm mạc (như ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)

b Tổn thương đường hô hấp (như khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu)

c Hạ huyết áp hoặc các triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu không tự chủ)

d Triệu chứng tiêu hóa dai dẳng (như đau quặn bụng, nôn)

Tiêu chí 3 Hạ huyết áp xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng

đã được biết đến:

a Trẻ sơ sinh và trẻ em: huyết áp tâm thu thấp hoặc giảm hơn 30% huyết áp tâm thu Huyết áp tâm thu thấp ở trẻ em được định nghĩa là dưới 70 mmHg với trẻ 1 tháng - 1 năm; dưới (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ 1 - 10 tuổi và dưới 90 mmHg với trẻ 11 - 17 tuổi

b Người lớn: huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg hoặc giảm hơn 30% so với huyết

áp nền ban đầu

Các tiêu chuẩn này tuy không bao quát được 100% nhưng được coi là có khả năng giúp chẩn đoán được ít nhất 95% các trường hợp phản vệ Do phần lớn các trường hợp phản vệ đều có triệu chứng trên da và đã được ghi nhận trong hơn 80% trường hợp khi đánh giá nên có trên 80% trường hợp phản vệ được xác định bởi tiêu chí 1, ngay cả khi không biết nguyên nhân và tình trạng dị ứng của bệnh nhân [98] Tuy nhiên, triệu chứng trên da vẫn có thể không xuất hiện trong khoảng 20% trường hợp phản vệ, đặc biệt trong trường hợp trẻ em dị ứng với thức ăn hoặc nọc độc côn trùng [32], [98] Do đó, ở những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng hoặc có khả năng phơi nhiễm với dị nguyên, tiêu chí 2 sẽ là cơ sở để chẩn đoán phản vệ Triệu chứng trên tiêu hóa được coi như một đích phản ứng bởi nó liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản vệ [34] Tiêu chí cuối cùng (chỉ có hạ huyết áp quá mức sau khi tiếp xúc với một nguyên nhân gây dị ứng đã được biết đến) ít gặp hơn [89]

Theo Thông tư 51/2017/TT-BYT, các triệu chứng gợi ý đến phản vệ khi xuất hiện ít nhất một trong các triệu chứng sau :

a) Mày đay, phù mạch nhanh

b) Khó thở, tức ngực, thở rít

c) Đau bụng hoặc nôn

d) Tụt huyết áp hoặc ngất

e) Rối loạn ý thức

Bệnh nhân được chẩn đoán phản vệ khi có một trong ba bệnh cảnh lâm sàng sau:

1 Bệnh cảnh lâm sàng 1: Các triệu chứng xuất hiện trong vài giây đến vài giờ ở da, niêm mạc (mày đay, phù mạch, ngứa ) và có ít nhất 1 trong 2 triệu chứng sau:

a) Các triệu chứng hô hấp (khó thở, thở rít, ran rít)

b) Tụt huyết áp hay các hậu quả của tụt huyết áp (rối loạn ý thức, đại tiện, tiểu tiện không tự chủ )

2 Bệnh cảnh lâm sàng 2: Ít nhất 2 trong 4 triệu chứng sau xuất hiện trong vài giây đến vài giờ sau khi người bệnh tiếp xúc với yếu tố nghi ngờ:

a) Biểu hiện ở da, niêm mạc: mày đay, phù mạch, ngứa

b) Các triệu chứng hô hấp (khó thở, thở rít, ran rít)

c) Tụt huyết áp hoặc các hậu quả của tụt huyết áp (rối loạn ý thức, đại tiện, tiểu tiện không tự chủ )

d) Các triệu chứng tiêu hóa (nôn, đau bụng )

3 Bệnh cảnh lâm sàng 3: Tụt huyết áp xuất hiện trong vài giây đến vài giờ sau khi tiếp xúc với yếu tố nghi ngờ mà người bệnh đã từng bị dị ứng:

a) Trẻ em: giảm ít nhất 30% huyết áp tâm thu (huyết áp tối đa) hoặc tụt huyết

áp tâm thu so với tuổi (huyết áp tâm thu < 70mmHg)

b) Người lớn: Huyết áp tâm thu < 90mmHg hoặc giảm 30% giá trị huyết áp tâm thu nền

Như vậy tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ của Việt Nam khá tương đồng với tiêu chuẩn xác định của Viện Quốc Gia về Dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kì

1.1.3 Tác nhân gây phản vệ

Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy những tác nhân gây phản vệ chủ yếu là thức ăn, nọc độc côn trùng và thuốc [99] Nguy cơ gây phản vệ của các tác nhân phụ thuộc vào tuổi, vùng và mức độ phơi nhiễm của bệnh nhân Trong một nghiên cứu phỏng vấn các bác sĩ ở Đức, các bác sĩ đa khoa và bác sĩ da liễu coi nọc độc là nguyên nhân phổ biến nhất của phản vệ, trong khi các bác sĩ X quang và bác sĩ ung thư lại cho rằng thuốc mới là nguyên nhân hay gặp nhất [116]

Bất kỳ thuốc nào cũng có thể là nguyên nhân gây phản vệ, kể cả những thuốc chống dị ứng, các kháng thể đơn dòng như rituximab, trastuzumab, alemtuzumab

hay các chất có cấu trúc hóa học rất đơn giản dùng trong hóa trị liệu như dẫn chất platin [101] Kết quả từ một nghiên cứu tại Úc của Liew và Wiliamson cho thấy thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do phản vệ [65] Theo hướng dẫn của WAO, các nhóm dược lý thường gây phản vệ bao gồm: kháng sinh, NSAIDs và các chất ức chế thần kinh cơ [102] Trong một nghiên cứu khác tại Thụy Sĩ về các trường hợp phản vệ nghiêm trọng với triệu chứng trên tuần hoàn, số ca phản vệ do thuốc được ghi nhận gần gấp đôi số ca do thức ăn, trong đó, NSAIDs là nhóm thuốc

bị nghi ngờ nhiều nhất, sau đó là kháng sinh [99] Tuy nhiên cơ cấu thuốc nghi ngờ gây phản vệ có thể khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới do sự khác biệt về dịch tễ và thói quen sử dụng thuốc của bác sĩ và cộng đồng [25] Dưới đây là một số nhóm thuốc gây phản vệ cần lưu ý ghi nhận trong cơ sở dữ liệu của Việt Nam [79]

Kháng sinh

Phản vệ do kháng sinh thường qua trung gian miễn dịch IgE Các triệu chứng thường xảy ra rầm rộ do sự giải phóng histamin và các chất gây nên quá trình viêm ngay sau khi hapten và kháng thể tương tác với nhau [72]

NSAIDs

Phản vệ khi dùng NSAIDs có thể thông qua trung gian miễn dịch IgE nhưng một số ít có thể theo con đường COX-1 [72]

Thuốc mê và thuốc tê

Phản vệ trong quá trình gây mê là phản ứng nghiêm trọng và rất dễ gây tử vong Trong quá trình gây mê, bệnh nhân phải dùng rất nhiều thuốc, tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân hàng đầu gây phản vệ trong quá trình gây

mê là thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh cơ [31], [99]

Thuốc tê là tác nhân thường gặp gây ra các phản ứng dị ứng kiểu phản vệ Cơ chế phản ứng dị ứng do thuốc gây tê vẫn chưa được làm rõ Phản vệ do thuốc gây tê thường được cho là không qua trung gian miễn dịch Nếu phản vệ trong quá trình gây tê thông qua trung gian miễn dịch IgE sẽ đặc biệt nghiêm trọng [99]

Thuốc cản quang

Việc sử dụng thay thế thuốc cản quang không ion hóa nồng độ thấp cho thuốc cản quang ion hóa nồng độ cao đã làm giảm mạnh nguy cơ dị ứng Theo ước tính,

có 1-3 trường hợp tử vong do phản vệ xảy ra trên 100.000-1.000.000 lượt dùng nhóm này Những phản ứng dị ứng sớm sau khi dùng thuốc cản quang (trong vòng

1 giờ) như phản vệ thường thông qua trung gian miễn dịch IgE [99]

1.2 Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ

Để phòng ngừa và giảm thiểu các tai biến, tử vong do phản vệ gây ra, các hội chuyên môn trên thế giới đã đưa ra các hướng dẫn chi tiết về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ Tại Việt Nam, ngày 29/12/2017, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư 51/2017/TT-BYT thay cho Thông tư 08/1999/TT-BYT để hướng dẫn cán

bộ y tế tại các cơ sở khám, chữa bệnh về cách dự phòng và xử trí [8]

1.2.1 Dự phòng phản vệ

Theo Thông tư 51/2017/TT-BYT, Bộ Y tế qui định các cơ sở khám chữa bệnh thực hiện biện pháp dự phòng phản vệ cho bệnh nhân bằng cách khai thác kĩ tiền sử

dị ứng, tiến hành thử test da nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc hoặc dị nguyên

có liên quan (thuốc, dị nguyên cùng nhóm hoặc có phản ứng chéo) và người bệnh

có tiền sử phản vệ với nhiều dị nguyên khác nhau [8]

 Khai thác tiền sử dị ứng

Khai thác tiền sử dị ứng thuốc là phương pháp dự phòng rất quan trọng trong các bệnh dị ứng nói chung và dị ứng thuốc nói riêng Đã có một số bằng chứng cho rằng tiền sử quá mẫn với một thuốc có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với các thuốc khác trên cùng một bệnh nhân Bình thường, nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng với các thuốc sulfonamid hoặc thuốc chống co giật chỉ vào khoảng 1/5000, nhưng nếu trong gia đình có một thành viên bị dị ứng với thuốc đó thì nguy

cơ tăng lên đến 25% [21]

Dựa trên tiền sử dị ứng và các kiến thức về phản ứng dị ứng chéo, các bác sĩ

có thể hạn chế những trường hợp phản vệ xảy ra trên những bệnh nhân đã từng dị ứng thuốc trước đó Kết quả từ nghiên cứu của Adkinson cho thấy phản ứng dị ứng chéo giữa các kháng sinh beta-lactam có thể dự đoán được, xảy ra với hầu hết các kháng sinh bán tổng hợp, một số ít kháng sinh có cấu trúc 2 vòng và một số ít kháng sinh có cấu trúc monobactam [56] Dị ứng chéo cũng có thể xảy ra giữa các thuốc gây tê thuộc nhóm ester hoặc amid Trong trường hợp bệnh nhân đã từng dị ứng

một thuốc nhóm ester, nếu cần gây tê nên sử dụng một thuốc thuộc nhóm khác [38] Với thuốc tê nhóm amid, mặc dù mới được báo cáo trong một số ca nhưng vẫn tồn tại nguy cơ dị ứng chéo [41] Do đó, trên những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng thuốc, bác sĩ cần phải lưu ý tới khả năng dị ứng chéo giữa thuốc điều trị với thuốc

đã từng gây dị ứng trước khi kê đơn

Theo Thông tư 51/2017/TT-BYT, trước khi kê đơn thuốc hoặc chỉ định sử dụng thuốc, bác sĩ, người kê đơn thuốc hoặc nhân viên y tế có thẩm quyền phải khai thác kĩ tiền sử dị ứng thuốc, dị nguyên của người bệnh theo trình tự đã quy định trong Thông tư Tất cả thông tin liên quan đến dị ứng, dị nguyên phải được ghi vào

sổ khám bệnh, bệnh án, giấy ra viện, giấy chuyển viện Khi đã xác định được thuốc hoặc dị nguyên gây phản vệ, bác sĩ, nhân viên y tế phải cấp cho người bệnh thẻ theo dõi dị ứng ghi rõ tên thuốc hoặc dị nguyên gây dị ứng, cần giải thích kĩ và nhắc người bệnh cung cấp thông tin này cho bác sĩ, nhân viên y tế mỗi khi khám chữa bệnh [8]

 Test da

Test da (test lẩy da, test nội bì) là những phương pháp quan trọng giúp xác định nguyên nhân gây phản ứng quá mẫn và đảm bảo an toàn khi sử dụng thuốc Nguyên tắc test da dựa trên cơ chế bệnh sinh của phản ứng dị ứng thuốc gây phản

vệ [33] Test da thường có giá trị với kháng sinh β-lactam nhưng ít có giá trị với các khác sinh khác và các nhóm thuốc khác [102]

Test lẩy da (skin prick test/SPT) là phương pháp đáng tin cậy để chẩn đoán

bệnh dị ứng qua trung gian IgE ở những bệnh nhân viêm mũi xoang, hen suyễn, mày đay, phản vệ, chàm da và nghi ngờ dị ứng thực phẩm và thuốc, nó cung cấp bằng chứng về sự mẫn cảm và giúp chẩn đoán trên bệnh nhân nghi ngờ dị ứng type

I Phương pháp này ít xâm lấn, chi phí thấp và có kết quả ngay Test lẩy da được thực hiện trên cơ chế của phản ứng dị ứng typ I Khi đưa một chất dị ứng vào da, dị nguyên này sẽ kết hợp với kháng thể IgE trên receptor bề mặt tế bào mast, làm tế bào mast giải phóng histamin và các chất trung gian hóa học khác, gây phản ứng tại chỗ (ban, sẩn, mày đay, v.v…) [55] Căn cứ vào tính chất của tổn thương trên da để đánh giá kết quả của phản ứng

Test lẩy da được thực hiện bằng cách sử dụng kim lẩy da cắm vào giữa giọt dung dịch thuốc hoặc dị nguyên nghi ngờ trên bề mặt da tạo một góc 45o

rồi lẩy nhẹ, nếu là loại kim nhựa 1 đầu có hãm, chỉ cần ấn thẳng kim qua giọt dung dịch vuông góc với mặt da Đọc kết quả sau 20 phút, kết quả dương tính khi xuất hiện sẩn ở vị trí dị nguyên lớn hơn 3 mm hoặc trên 75% so với chứng âm [8]

Test nội bì (intradermal skin tests) được tiến hành khi bệnh nhân có tiền sử dị

ứng thuốc hoặc dị nguyên có kết quả test lẩy da âm tính với dị nguyên đó Test này được thực hiện bằng cách tiêm trong da dung dịch thuốc hoặc dị nguyên đã chuẩn hóa, đọc kết quả sau 20 phút [8] Test nội bì có độ nhạy cao hơn nhưng độ đặc hiệu thấp hơn test lẩy da và đòi hỏi kĩ thuật chính xác hơn Test này có thể gây phản ứng

dị ứng toàn thân nghiêm trọng thậm chí tử vong do sốc phản vệ [47] Test nội bì có

độ nhạy cao với một số thuốc như kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin, nhưng

độ nhạy chỉ ở mức trung bình hoặc thấp với sulfonamid, quinolon, macrolid và các thuốc kháng khuẩn khác Tỷ lệ dương tính đúng hiếm khi được kiểm tra vì lý do đạo đức Những test này tuân theo quy trình chuẩn và được thực hiện bởi những nhân viên y tế đã qua đào tạo, tuy nhiên nồng độ dị nguyên đối với từng thuốc và công cụ test chuẩn lại chưa rõ ràng Hơn nữa đối với những thuốc ở dạng tiền thuốc

và có thể tạo miễn dịch thì chỉ có test kích thích mới xác định được có phải nguyên nhân gây phản vệ hay không [72]

 Test kích thích

Theo Thông tư 51/2017/TT-BYT, nếu người bệnh có tiền sử dị ứng thuốc và kết quả test lẩy da và nội bì âm tính với thuốc hoặc dị nguyên, trong trường hợp cấp cứu phải sử dụng thuốc (không có thuốc thay thế) cần cân nhắc làm test kích thích và/hoặc giải mẫn cảm nhanh với thuốc tại chuyên khoa dị ứng hoặc các bác sĩ đã được tập huấn về dị ứng-miễn dịch lâm sàng tại cơ sở y tế có khả năng cấp cứu phản vệ và phải được sự đồng ý của người bệnh hoặc đại diện hợp pháp của họ Test kích thích được thực hiện bằng cách cho bệnh nhân sử dụng lại thuốc nghi ngờ với liều tăng dần, đồng thời với việc quan sát sự xuất hiện các triệu chứng

dị ứng Test kích thích có độ nhạy cao nhất Tuy nhiên, do có nguy cơ đe đọa tính mạng nên chỉ được thực hiện trong những điều kiện được giám sát chặt chẽ và tại

một số các trung tâm chuyên khoa có đủ điều kiện chăm sóc đặc biệt Trước khi thực hiện, các bác sĩ cần giải thích rõ nguy cơ và lợi ích của test này và chỉ thực hiện khi có sự đồng ý của bệnh nhân [21], [72] Test kích thích đặc biệt có ý nghĩa với các kháng sinh không thuộc nhóm beta-lactam, hoặc với kháng sinh beta-lactam nhưng test da cho kết quả âm tính Test này nên được thực hiện sau một khoảng thời gian nhất định sau khi xảy ra phản ứng dị ứng (thông thường ít nhất là 1 tháng) Đường dùng khi thực hiện test phụ thuộc vào loại thuốc nghi ngờ [72] Hiện tại phương pháp này chưa phổ biến ở Việt Nam

1.2.2 Xử trí phản vệ

Nhận biết kịp thời các triệu chứng phản vệ và điều trị thích hợp đóng vai trò quan trọng để giảm thiểu tỷ lệ tử vong Liệu pháp đầu tiên quan trọng nhất đối với phản vệ là tiêm bắp adrenalin, loại bỏ chất gây dị ứng nếu có thể, và bệnh nhân cần được đánh giá về đường thở, nhịp thở, tuần hoàn và trạng thái tinh thần[62] Bệnh nhân phải được đặt ở tư thế nằm ngửa, kê chân cao khi có suy hô hấp và/hoặc nôn

và tùy từng trường hợp có thể sử dụng thêm các biện pháp khác như thở oxy, truyền dịch, dùng corticoid và thuốc kháng histamin [38], [98]

 Sử dụng sớm adrenalin

Adrenalin là thuốc thiết yếu, quan trọng hàng đầu giúp cứu sống người bệnh bị phản vệ, cần phải được tiêm bắp ngay khi chẩn đoán phản vệ từ độ II trở lên [8] Adrenalin được lựa chọn đầu tay trong phản vệ do tác dụng chủ vận α1 giúp ngăn ngừa và điều trị phù nề đường thở, hạ huyết áp và sốc, cũng như tác dụng chủ vận β1 trên chức năng tim và tác dụng chủ vận β2 làm giãn phế quản Sử dụng sớm adrenalin, được định nghĩa là sử dụng trước khi đến khoa cấp cứu, cho thấy làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ nhập viện (17% so với 43%; p <0,001) trong một nghiên cứu trên 384 trường hợp phản vệ [62] Việc trì hoãn dùng adrenalin làm gia tăng nguy

cơ tử vong do phản vệ (23% bệnh nhân dùng thuốc trước khi ngừng tim) Trong một nghiên cứu khác, adrenalin chỉ được sử dụng đúng cách trong 47% trường hợp

tử vong (9 trong số 19 bệnh nhân) [46] Không có chống chỉ định tuyệt đối với việc

sử dụng adrenalin ở bệnh nhân nghi ngờ bị sốc phản vệ [62] Ngoài adrenalin, không có loại thuốc nào khác có thể tác động lên nhiều hệ cơ quan, bao gồm cả việc

dự phòng và cấp cứu trong trường hợp tắc nghẽn đường thở khi bệnh nhân bị sốc Adrenalin hiệu quả nhất khi dùng ngay sau khi khởi phát triệu chứng và nếu không được sử dụng kịp thời sẽ làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân [99]

Các hướng dẫn xử trí phản vệ tại Việt Nam và trên thế giới đều coi adrenalin

là thuốc xử trí đầu tay Hướng dẫn xử trí phản vệ hiện hành ở Việt Nam năm 2017 [8] khá tương đồng so với các hướng dẫn trên thế giới như hướng dẫn của WAO năm 2012 [82], của Hội Dị ứng và Miễn dịch Châu Âu năm 2014 (gọi tắt và hướng dẫn của Châu Âu) [77], Hội Hồi sức Anh năm 2008 [103], cụ thể:

 Về đường dùng: Hướng dẫn của Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng đường tiêm

bắp, khuyến cáo này giống với các hướng dẫn của WAO, hướng dẫn của Châu Âu

và Hội Hồi sức Anh Đây là điểm mới của Thông tư 51/2017/TT-BYT so với Thông

tư 08/1999/TT-BYT, trước đó qui định adrenalin được sử dụng theo đường tiêm dưới da có thể làm trì hoãn tác dụng của adrenalin

Truyền tĩnh mạch: Các hướng dẫn trên thế giới khuyến cáo thời điểm nên sử dụng adrenalin đường truyền tĩnh mạch là sau 1 đến 2 liều adrenain tiêm bắp nhắc lại nếu huyết áp không ổn định Điều này cũng tương đồng với hướng dẫn của Bộ Y

tế, truyền tĩnh mạch được sử dụng khi mạch và huyết áp không đo được, các dấu hiệu hô hấp và tiêu hóa nặng lên sau 2-3 lần tiêm bắp Khi chưa thiết lập được đường truyền tĩnh mạch thì tiêm tĩnh mạch chậm với liều bằng 1/10 liều tiêm bắp [8] Khác với Thông tư 51/2017/TT-BYT và các hướng dẫn hiện nay, Thông tư 08/1999/TT-BYT khuyến cáo nếu sốc quá nặng đe doạ tử vong, ngoài đường tiêm dưới da có thể tiêm adrenaline dung dịch 1/10.000 (pha loãng 1/10) qua tĩnh mạch, bơm qua ống nội khí quản hoặc tiêm qua màng nhẫn giáp, tùy theo điều kiện cơ sở

y tế có thể thiết lập một đường truyền tĩnh mạch adrenaline để duy trì huyết áp bắt đầu bằng 0,1 microgam/kg/phút điều chỉnh tốc độ theo huyết áp

Đường tiêm dưới da và đường hít không được khuyến cáo trong các hướng dẫn trên

 Về liều dùng: Đối với đường tiêm bắp, hướng dẫn của Bộ Y tế và các

hướng dẫn đều đưa ra liều dùng cho trẻ em theo theo tuổi (hướng dẫn của Hội Hồi

Bộ Y tế) Đây cũng là điểm mới trong Thông tư 51 so với Thông tư 08/1999 trước đây của Bộ Y tế Liều dùng cho cả trẻ em lẫn người lớn trong các hướng dẫn là 0,01 mg/kg, liều tối đa cho trẻ em (0,3mg), liều tối đa cho người lớn (0,5mg) Tuy nhiên, liều của người lớn trong hướng dẫn của Bộ Y tế là 0,5-1mg khác với các hướng dẫn còn lại (tối đa 0,5 mg) Đối với truyền tĩnh mạch, liều adrenalin là 0.1mcg/kg/phút,

cứ 3-5 phút điều chỉnh liều tùy theo đáp ứng của người bệnh Đồng thời với việc truyền adrenalin, truyền nhanh dung dịch NaCl 0.9% trong 10-20 phút để nâng huyết áp và điều chỉnh các rối loạn huyết động [8]

 Dùng nhắc lại: Bộ Y tế yêu cầu dùng adrenalin liều lặp lại sau mỗi 3-5

phút sau cho đến khi huyết áp và mạch ổn định Theo khuyến cáo của châu Âu và của Anh, adrenalin nên được tiêm nhắc lại sau ít nhất 5 phút Tương tự hai hướng dẫn trên, khoảng thời gian tiêm nhắc lại adrenalin theo WAO và của các chuyên gia

là 5-15 phút Các chuyên gia cũng cho rằng có thể tiêm sớm hơn nếu thấy cần thiết trên lâm sàng [77], [82]

 Hỗ trợ hô hấp, tuần hoàn

Đảm bảo oxy: Oxy được coi là can thiệp điều trị quan trọng thứ hai sau

adrenalin với tất cả các trường hợp phản vệ, đặc biệt là ở những bệnh nhân có các triệu chứng trên hô hấp hoặc tim mạch [62] Liệu pháp oxy bao gồm thở oxy qua mặt nạ (mask), đặt ống nội khí quản hoặc bóp bóng ambu, mở khí quản nếu có phù thanh môn-hạ họng không đặt được nội khí quản Tùy mức độ suy hô hấp, suy tuần hoàn để lựa chọn một trong các biện pháp trên [8]

Truyền dịch:

Những bệnh nhân có triệu chứng tim mạch nên được truyền dịch trong trường hợp thể tích tuần hoàn chưa được hồi phục sau khi tiêm adrenalin [77] Dung dịch NaCl 0.9% là dịch truyền phù hợp cho hồi sức ban đầu [103] Đồng thời với việc dùng adrenalin truyền tĩnh mạch liên tục, truyền nhanh 1-2 lít dung dịch NaCl 0.9% trong 5-10 phút ở người lớn, và lên tới 30 ml/kg trong giờ đầu tiên ở trẻ em nếu có tụt huyết áp [62] Nếu vẫn không nâng được huyết áp mục tiêu của bệnh nhân sau khi đã truyền đủ dịch và adrenalin, có thể truyền thêm dung dịch keo (huyết tương, albumin hoặc bất kì dung dịch cao phân tử nào có sẵn) [8]

Thuốc chủ vận β2 tác dụng ngắn: Thuốc trong nhóm gồm có salbutamol dạng

khí dung hoặc xịt họng được sử dụng để làm giảm tắc nghẽn đường thở ở bệnh nhân phản vệ như giảm triệu chứng thở khò khè, ho và khó thở [62], [68]

Thông tư 51/2017/TT-BYT còn khuyến cáo tiêm tĩnh mạch chậm aminophyllin 1mg/kg/giờ hoặc salbutamol 0.1 mcg/kg/phút hoặc terbutalin 0.1mcg/kg/phút qua bơm tiêm điện hoặc dịch truyền để cải thiện tình trạng hô hấp

và tuần hoàn

 Các điều trị hỗ trợ khác

Kháng histamin và corticoid toàn thân: Hiệu quả trong cấp cứu phản vệ chưa

được thiết lập cho các thuốc này Các hướng dẫn cho rằng những thuốc này không nên được sử dụng như một liệu pháp đầu tiên hoặc duy nhất trong phản vệ [62] Tuy nhiên corticoid toàn thân có thể làm giảm nguy cơ mắc các triệu chứng hô hấp ở giai đoạn muộn Liều cao corticoid dạng khí dung có thể có lợi trên bệnh nhân tắc nghẽn đường thở [77] Theo Tổ chức dị ứng Thế giới (WAO), corticoid có tác dụng ngăn ngừa phản vệ 2 pha mà không có tác dụng với các triệu chứng ban đầu [67], còn theo hướng dẫn của Hội Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng Australia (ASCIA) lợi ích của corticoid trong phản vệ chưa được chứng minh, do đó chỉ khuyến cáo sử dụng corticoid như là thuốc bổ trợ điều trị [27], [67] Thông tư 51/2017/TT-BYT khuyến cáo loại corticoid sử dụng là methylprednisolon với mức liều 1-2mg/kg ở người lớn, tối đa 50mg ở trẻ em hoặc hydrocortison 200mg ở người lớn, tối đa 100mg ở trẻ em, tiêm tĩnh mạch (có thể tiêm bắp ở tuyến cơ sở) Theo khuyến cáo của ASCIA corticoid được lựa chọn trong phản vệ là prednisolon đường uống với liều 1mg/kg, tối đa 50mg/ngày [27], [67] Hội Miễn dịch, Dị ứng và Hen phế quản Hoa Kỳ (AAAAI) khuyến cáo sử dụng methylprednisolon 1-2mg/kg đường tĩnh mạch hoặc prednisolon đường uống 1mg/kg, liều lên tới 50mg/ngày Theo Hội Hồi sức Anh, corticoid được khuyến cáo là hydrocortison 200mg tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp [67]

Các thuốc kháng histamin H1 không có vai trò trong điều trị hoặc dự phòng các triệu chứng trên tim mạch, hô hấp trong phản vệ [5], [27] nhưng các thuốc kháng histamin H1 và H2 có thể làm giảm triệu chứng trên da của phản vệ, rất hữu

ích trong điều trị mày đay, phù mạch và ngứa [77], [98] Điều trị kết hợp thuốc kháng histamin H1 và H2 được báo cáo là có hiệu quả hơn trong việc làm giảm các biểu hiện ở da của sốc phản vệ so với điều trị đơn độc bằng thuốc kháng histamin H1 [98] Khuyến cáo của Bộ Y tế trong Thông tư 51/2017/TT-BYT sử dụng thuốc kháng histamin H1 diphenhydramin tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 25-50mg ở người lớn, 10-25mg ở trẻ em, thuốc kháng histamin H2 như ranitidin tiêm tĩnh mạch 50mg

ở người lớn, trẻ em là 1mg/kg pha trong dextrose 5% trong 5 phút

Glucagon: Glucagon được chỉ định cho bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn

β-adrenergic không đáp ứng với adrenalin Liều dùng glucagon người lớn 1-5 mg tiêm tĩnh mạch trong 5 phút Cơ chế tác dụng của thuốc thông qua kích thích trực tiếp adenyl cyclase, không qua thụ thể β-adrenergic [62] Bảo đảm đường thở tốt vì glucagon thường gây nôn [8]

Có thể phối hợp các thuốc vận mạch khác: dopamin, dobutamin, noradrenalin truyền tĩnh mạch khi người bệnh có sốc nặng đã được truyền đủ dịch và adrenalin

mà huyết áp không lên [8]

Tất cả người bệnh phản vệ cần được theo dõi ở cơ sở khám chữa bệnh ít nhất

24 giờ sau khi huyết áp đã ổn định để đề phòng phản vệ pha 2 [8]

1.2.3 Xử trí phản vệ trong một số trường hợp đặc biệt

Xử trí phản vệ trong một số trường hợp đặc biệt là điểm khác biệt của Thông

tư 51/2017/TT-BYT so với Thông tư 08/1999/TT-BYT, nếu như Thông tư 08/1999 chỉ đưa ra hướng dẫn xử trí cấp cứu phản vệ chung thì Thông tư 51/2017 ngoài hướng dẫn xử trí chung thì còn đưa ra hướng dẫn xử trí trong các trường hợp đặc biệt, cụ thể như sau:

 Phản vệ trên người đang dùng thuốc chẹn thụ thể beta

Sốc phản vệ kéo dài đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chẹn β-adrenergic, bao gồm cả thuốc nhỏ mắt Các triệu chứng được mô

tả là nhịp tim chậm nghịch lý, hạ huyết áp thứ phát do giảm co bóp tim và co thắt phế quản kéo dài Những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chẹn β-1 chọn lọc không

có nguy cơ sốc phản vệ thấp hơn vì cả hai thuốc chẹn β-1 và β-2 đều có thể ức chế

các thụ thể này Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chẹn β có thể có triệu chứng kháng adrenalin nhiều hơn [62] Đáp ứng của những người bệnh này với adrenalin thường kém, làm tăng nguy cơ tử vong [8] Điều trị về cơ bản giống như phác đồ chung xử trí phản vệ, cần theo dõi sát huyết áp, truyền tĩnh mạch adrenalin và có thể truyền thêm các thuốc vận mạch khác Thuốc giãn phế quản: nếu thuốc cường beta

2 đáp ứng kém, nên dùng thêm kháng cholinergic: ipratropium (0,5mg khí dung hoặc 2 nhát đường xịt) [8] Glucagon được chỉ định cho bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn β-adrenergic và không đáp ứng với adrenalin [62]

 Phản vệ trong khi gây mê, gây tê phẫu thuật

Những trường hợp này thường khó chẩn đoán phản vệ vì người bệnh đã được gây mê, an thần, các biểu hiện ngoài da có thể không xuất hiện nên không đánh giá được các dấu hiệu chủ quan, cần đánh giá kỹ triệu chứng trong khi gây mê, gây tê phẫu thuật như huyết áp tụt, nồng độ oxy máu giảm, mạch nhanh, biến đổi trên monitor theo dõi, ran rít mới xuất hiện Ngay khi nghi ngờ phản vệ, có thể lấy máu định lượng tryptase tại thời điểm chẩn đoán và mức tryptase nền của bệnh nhân Một số thuốc gây tê là những hoạt chất thân lipid (lipophilic) có độc tính cao khi vào cơ thể gây nên một tình trạng ngộ độc nặng giống như phản vệ có thể tử vong trong vài phút, cần phải điều trị cấp cứu bằng thuốc giải độc (nhũ dịch lipid) kết hợp với adrenalin vì không thể biết được ngay cơ chế phản ứng là nguyên nhân ngộ độc hay dị ứng Thuốc giải độc sử dụng là nhũ dịch lipid tiêm tĩnh mạch như Lipofundin 20%, Intralipid 20% tiêm nhanh tĩnh mạch, có tác dụng trung hòa độc chất do thuốc gây tê tan trong mỡ vào tuần hoàn [8] Ngoài ra, theo hướng dẫn của Hiệp hội gây

tê vùng Hoa Kỳ về xử trí độc tính toàn thân của các thuốc gây tê vùng, nếu nghi ngờ độc tính toàn thân thì tạm dừng gây tê tại chỗ, yêu cầu hỗ trợ, đảm bảo duy trì đường tĩnh mạch, đường thở, sử dụng oxy 100% và nếu cần đặt ống nội khí quản và

hô hấp nhân tạo ngay lập tức [97] Các thuốc benzodiazepin được khuyến cáo để điều trị co giật Sử dụng nhũ dịch lipid 20% theo phác đồ được khuyến cáo để điều trị tụt huyết áp nặng và rối loạn nhịp tim [78], [97]

 Phản vệ với thuốc cản quang chứa iod

Thông tư 51/2017/TT-BYT có đề cập đến phản vệ liên quan đến thuốc cản quang với 2 nội dung sau:

a) Phản vệ với thuốc cản quang xảy ra chủ yếu theo cơ chế không dị ứng b) Khuyến cáo sử dụng thuốc cản quang có áp lực thẩm thấu thấp và không ion hóa (tỷ lệ phản vệ thấp hơn)

Tuy có liều tiêm qua đường tĩnh mạch lớn hơn nhiều so với các thuốc khác nhưng độ an toàn của thuốc cản quang chưa thực sự được chú ý đầy đủ vì loại thuốc này chỉ được sử dụng với mục đích chẩn đoán Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu dịch tễ về nguy cơ phản vệ liên quan đến thuốc cản quang đã làm dấy lên quan ngại về phản ứng dị ứng và phản vệ Với nhóm thuốc này, tỷ lệ ước tính dao động từ 3,8% đến 12,7% [51] Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ năm 2006 đến hết năm 2017 đã ghi nhận 1037 báo cáo liên quan đến thuốc cản quang chứa iod, chiếm 1,7% tổng số báo cáo, trong đó, báo cáo mô tả các triệu chứng của phản vệ chiếm 34,5%, bao gồm cả những trường hợp tử vong

Để dự phòng phản vệ liên quan đến thuốc cản quang, cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên các đối tượng bệnh nhân có nguy cơ, bao gồm trẻ em, người cao tuổi bệnh nhân có tiền sử dị ứng, hen phế quản, viêm da atopy, bệnh tự miễn, bệnh lý thận, bệnh lý tim mạch, bệnh lý huyết học/chuyển hóa, các thuốc dùng đồng thời, tốc độ tiêm truyền và đặc điểm của loại thuốc cản quang sử dụng Bên cạnh đó, cán

bộ y tế cần khai thác kỹ tiền sử dị ứng của bệnh nhân và luôn chuẩn bị trang thiết bị

để sẵn sàng xử trí các phản ứng cấp tính [121]

1.3 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc

1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc

Hệ thống báo cáo tự nguyện về ADR được định nghĩa là “hệ thống thu thập các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc, được các cán bộ y tế cũng như các công

ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc” [112]

Mục đích chính của hệ thống này là phát hiện kịp thời các tín hiệu về an toàn thuốc, đưa ra giả thuyết và cung cấp những thông tin quan trọng về các đối tượng và yếu tố nguy cơ Sau đó, tín hiệu sẽ được đánh giá và phân tích sâu hơn để đưa ra các can thiệp quản lý kịp thời Báo cáo ADR tự nguyện sẽ đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn, bởi vì hệ thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [90], [112]

Trên thế giới, hầu hết các nước đều có trung tâm hoặc đơn vị Cảnh giác Dược quốc gia để theo dõi phản ứng có hại của thuốc Nhiệm vụ chủ yếu của các trung tâm này là thu thập báo cáo ADR tự nguyện, sau đó tiến hành thẩm định phản hồi đến người báo cáo và cơ quan quản lý ở quốc gia mình Tùy từng vấn đề, cơ quan quản lý có thể tiến hành phân tích, đánh giá và có quyết định can thiệp phù hợp nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh Những báo cáo này sau đó được gửi về Trung tâm theo dõi ADR của Tổ chức Y tế thế giới đặt tại Uppsala, Thụy Điển (Trung tâm WHO–UMC) Tại đây, thông tin về báo cáo ADR từ nhiều quốc gia sẽ được tổng hợp vào hệ thống chung, được theo dõi và đánh giá sâu hơn bằng các kỹ thuật khai phá dữ liệu Các tín hiệu, cảnh báo về ADR nghiêm trọng của trung tâm này sẽ được phản hồi về cho các trung tâm Cảnh giác Dược quốc gia [70], [112]

Ở Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm

1994 với sự ra đời của 2 trung tâm theo dõi ADR phía Bắc và phía Nam trong khuôn khổ dự án SIDA “Hỗ trợ hệ thống quản lý Dược” do Chính phủ Thụy Điển tài trợ Năm 1999, Việt Nam đã trở thành thành viên chính thức của mạng lưới giám sát thuốc toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Program for International Drug Monitoring – WHO PIDM) với đầu mối đặt tại Trung tâm giám sát thuốc toàn cầu Uppsala Thụy Điển (Uppsala Monitoring Center, thường được gọi tắt là Trung tâm WHO-UMC) Năm 2009, Trung tâm DI & ADR Quốc gia được Bộ Y tế thành lập theo Quyết định số 991/QĐ-BYT ngày 24/03/2009 với mục tiêu xây dựng hệ thống Thông tin thuốc và báo cáo ADR tự nguyện hiệu quả và toàn diện tại Việt Nam [3] Năm 2011, Trung tâm khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc thành phố Hồ Chí Minh trực thuộc Bệnh viện Chợ Rẫy đã được thành lập theo Quyết định số 571/QĐ-BYT ngày 01/03/2011 Những đơn vị chuyên môn này

cùng với Cục Quản lý Dược, Cục Quản lý Khám, chữa bệnh, Cục Y tế dự phòng, Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo và các cơ quan quản lý khác trong ngành y tế là đầu mối chính trong hoạt động Thông tin thuốc và Cảnh giác Dược tại Việt Nam

1.3.2 Sự hình thành tín hiệu phản vệ từ cơ sở dữ liệu về báo cáo tự nguyện

1.3.2.1 Vai trò phát hiện tín hiệu từ cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện

Chức năng quan trọng nhất của hệ thống báo cáo tự nguyện là khả năng phát hiện tín hiệu và đưa ra cảnh báo sớm về mối liên quan giữa một biến cố bất lợi với một thuốc cụ thể, ngay cả với những phản ứng không định trước như phản vệ [36], [52]

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tín hiệu được định nghĩa là thông tin ghi nhận được về mối quan hệ nhân quả tiềm tàng giữa một biến cố bất lợi nào đó với việc sử dụng thuốc Thông tin này có thể chưa được mô tả hoặc mô tả chưa đầy đủ trong y văn trước đó [73], [80] Việc phát hiện tín hiệu liên quan đến sự hình thành giả thuyết về ADR mới từ nguồn cơ sở dữ liệu về các báo cáo tự nguyện Do đó, những tín hiệu tạo thành không phải là những cảnh báo yêu cầu phải can thiệp quản

lý ngay lập tức mà chỉ là các tín hiệu sớm tạo cơ sở cho việc thực hiện những nghiên cứu sâu hơn [80] Tín hiệu được phát hiện bằng hai cách: đánh giá thường quy từng ca bệnh cụ thể (case by case) hoặc dùng công cụ thống kê và công nghệ thông tin

Phát hiện tín hiệu là một bước trong tiến trình Cảnh giác Dược Quá trình này bao gồm 3 bước: lựa chọn thuốc và ADR quan tâm, đánh giá sơ bộ mối quan hệ thuốc – ADR và theo dõi sự hình thành tín hiệu theo thời gian Tuy nhiên việc có tín hiệu chỉ là cơ sở để đưa ra những giả thuyết ban đầu chứ không thể khẳng định mức

độ ảnh hưởng của một ADR [74]

1.3.2.2 Các phương pháp phát hiện tín hiệu

Đối với cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện, một số phương pháp phát hiện tín hiệu được sử dụng hiện nay bao gồm:

 Phương pháp chuyên gia: các báo cáo ADR được gửi tới các chuyên gia,

sau đó được đánh giá cho từng ca hoặc chuỗi các ca

 Phương pháp khai phá dữ liệu: là các kỹ thuật phát hiện tín hiệu ADR bằng việc sử dụng lợi thế của việc tính toán, phân tích trên một tập dữ liệu lớn Các

phương pháp khai phá dữ liệu dùng để phát hiện tín hiệu đều dựa trên bảng 2x2 sau:

Bảng 1.2: Bảng 2x2 về quan hệ giữa thuốc – phản ứng

Phương pháp tính xác xuất Bayesian

 MGPS (Multi-item Gamma Poison) [40]:

MGPS được tính theo công thức sau:

Khi đó, tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian nhất định khi thỏa mãn 2 điều kiện sau [40]:

- Điểm đánh giá EBGM phải lớn hơn 2

- Có ít nhất 1 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá

 BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [29]:

Thành phần IC (information component) được tính theo công thức sau:

 PRR (Proportional Reporting Ratio) [29]:

PRR được tính theo công thức sau:

- Có ít nhất 3 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá

- Kiểm định khi bình phương lớn hơn hoặc bằng 4 (

- Giá trị PRR lớn hơn hoặc bằng 2 ( )

 ROR (Reporting Odds Ratio) [109]:

ROR được tính theo công thức sau:

Khoảng tin cậy 95% của ROR được tính theo công thức sau:

Tín hiệu được gọi là hình thành đối với thuốc trong một khoảng thời gian nhất định khi thỏa mãn hai điều kiện sau[109]:

- Có ít nhất 2 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá

- Cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR (95%CI) lớn hơn 1

Bảng sau mô tả một số đặc tính của các phương pháp phát hiện tín hiệu nêu trên [109]:

Bảng 1.3: Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu

- ROR (Reporting odds ratios)

- BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network)

- MGPS (Multi-item gamma poisson)

- Các đơn vị nghiên cứu về an toàn thuốc khác

- FDA Hoa Kỳ

- Trung tâm theo dõi ADR của WHO

- Các công ty Dược

Tính tần suất Xác suất Bayes

Ƣu điểm - Độ nhạy cao

- Rõ ràng, dễ sử dụng, dễ phiên giải các kết quả đầu ra

- Các quan hệ thuốc-ADR được xác định thông qua các phương pháp Bayes đều có thể được xác định thông qua các phương pháp tính tần suất

- Các trường thông tin sẵn có cho việc sử dụng các phân tích hồi quy logistic

- Có thể phân tích chi tiết, cụ thể

- Luôn có thể áp dụng được

- Có thể sử dụng để phát hiện tín hiệu ADR với thông tin đa chiều, thông tin tổng hợp từ nhiều nguồn khác nhau

- Cho phép thiết lập, cấu hình đa dạng trong các kỹ thuật khai phá

dữ liệu giúp tăng khả năng phát hiện tín hiệu thuốc – ADR

- Được sử dụng để thực hiện các phân tích phức tạp hơn (tương tác thuốc - thuốc, các hội chứng

- Phương pháp ROR chỉ có thể thực hiện được khi mẫu số phải thỏa mãn điều kiện khác

0

- Độ nhạy kém

- Khó khăn trong việc hiểu phương pháp cũng như kết quả với những người không quen thuộc với các phương pháp thống kê Bayes

- Tính đa dạng của việc thiết lập, cấu hình trong các kỹ thuật khai phá dữ liệu dẫn đến khó khăn trong việc xác nhận, so sánh các kết quả đầu ra

Trong phương pháp tính tần suất có hai thuật toán thường được sử dụng là PRR và ROR Về mặt lý thuyết, ROR có thể có ưu điểm hơn PRR bởi dễ áp dụng

và cho phép hiệu chỉnh theo các biến số khác nhau thông qua phân tích hồi quy

logistic Một ưu điểm nữa của việc sử dụng ROR là hiện tượng báo cáo thấp hơn thực tế (under-reporting) về thuốc hoặc ADR không ảnh hưởng đến giá trị của ROR [64], [88]

Việc lựa chọn được phương pháp phát hiện tín hiệu hợp lý còn phụ thuộc vào từng cơ sở dữ liệu cụ thể và mục tiêu sàng lọc dữ liệu [76] Các phương pháp trên

có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau và đều có nguy cơ mắc các sai số như: sai số

do lan truyền thông tin, sai số do mức độ quan tâm khác nhau với một ADR và chưa

có phương pháp nào được coi là chuẩn vàng cho việc phát hiện và đánh giá tín hiệu [109]

Để đánh giá một tín hiệu mới được phát hiện, các nghiên cứu cần xem xét một

số khía cạnh Thứ nhất là mối liên quan giữa thuốc và ADR đã từng được ghi nhận (được nhắc đến trong tờ thông tin sản phẩm hoặc được mô tả trong các y văn) hay chưa Thứ hai là ADR đó có thể giải thích dựa trên các đặc tính dược lý của thuốc hay không Tuy nhiên, đối với những ADR mới chưa từng được ghi nhận trong y văn thì kể cả khi câu trả lời là có hay không thì tín hiệu này đều đáng được quan tâm Thứ ba là ADR này có hiếm gặp hay không, được mô tả cụ thể hay là một nhóm các triệu chứng Và cuối cùng với bất kỳ một tín hiệu nào thì đều phải đặt trong bối cảnh lâm sàng, hoàn cảnh sử dụng thuốc để đánh giá [74], [76]

Tín hiệu sau khi được ghi nhận và đánh giá, cần được quan sát sự thay đổi theo thời gian Những nghiên cứu với nguồn dữ liệu lớn hơn, thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn có thể giúp đánh giá độ mạnh của tín hiệu Có thể so sánh kết quả đã

có với kết quả nghiên cứu thực hiện trên những nguồn dữ liệu tương đồng từ những quốc gia khác Tín hiệu hình thành dựa trên dữ liệu của một quốc gia sẽ kém thuyết phục hơn so với tín hiệu hình thành từ dữ liệu chung của 20 quốc gia khác nhau Có thể so sánh với kết quả từ những nguồn dữ liệu khác như từ những quan sát lâm sàng ghi nhận từ y văn, hoặc thông tin sản phẩm [74]

Một tín hiệu đủ mạnh sẽ là cơ sở để tiến hành những nghiên cứu dịch tễ sâu hơn, đưa ra những bằng chứng thuyết phục tới các cơ quan quản lý, từ đó hỗ trợ việc ra quyết định và khuyến cáo kịp thời với mục tiêu sử dụng thuốc an toàn

1.4 Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ

1.4.1 Nghiên cứu về phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện

Tỷ lệ phản vệ hiện chưa được biết rõ, nhưng tỷ lệ mắc chung ước tính dao động từ 3-50/100.000 người mỗi năm, tỷ lệ từng mắc trong đời 0,05-2%, cao hơn ở trẻ em đặc biệt là trẻ từ 0-4 tuổi Tỷ lệ mắc và tử vong liên quan tới phản vệ đang có

xu hướng gia tăng, có thể do thuốc hoặc thức ăn [25] Trong giai đoạn 2010-2016,

cơ sở dữ liệu báo cáo ADR toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (Vigilyze) ghi nhận 66.331 báo cáo liên quan đến phản vệ, chiếm 0,7% tổng số báo cáo Cũng trong giai đoạn này ở Việt Nam, số báo cáo phản vệ gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia là 4.873 ca, chiếm 13,2% tổng số báo cáo ADR [55] Thuốc là nguyên nhân gây tử vong do phản vệ thường xuyên nhất trong các báo cáo từ Hoa Kỳ, Anh, Úc và New Zealand [25] Một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu của Bồ Đào Nha đưa ra tỷ lệ các trường hợp phản vệ do thuốc được báo cáo tại nước này trong vòng 10 năm là 0,79 trường hợp trên 100.000 dân [94] Tuy nhiên chỉ có 5-10% các trường hợp ADR trên thực tế được báo cáo cho hệ thống Cảnh giác Dược [24], [111] Theo nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng, tỷ lệ báo cáo ADR trên thực tế chỉ chiếm khoảng 5-6% và hiện tượng báo cáo dưới mức thực tế vẫn đang là một vấn đề lớn tại các nước phát triển [80] Kết quả cũng cho thấy xu hướng tăng đối với báo cáo liên quan đến trường hợp phản vệ ở cả người lớn và trẻ em trong thời gian nghiên cứu [25] Tuy nhiên, xu hướng này có lẽ là do sự gia tăng tổng thể trong báo cáo ADR và tỷ lệ giữa báo cáo liên quan đến phản vệ trên tổng số các báo cáo ADR không thay đổi đáng kể (dao động trong khoảng 5-7% theo từng năm) [94] Tại Pháp, kết quả từ cơ

sở dữ liệu cho thấy trong vòng 9 năm (2002-2010) đã có 333 trường hợp phản vệ được báo cáo tới hệ thống Cảnh báo về dị ứng Trong đó tỷ lệ sốc phản vệ là 76,6%, các phản ứng toàn thân nghiêm trọng là 10,5%, phù thanh môn cấp tính là 9%, co thắt phế quản nghiêm trọng chiếm 2,1%, và đặc biệt có 6 trường hợp tử vong (1,8%) đã được được ghi nhận [93] Còn tại Trung Quốc, từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc ở Bắc Kinh trong 10 năm (2004-2014) đã ghi nhận được 1145 báo cáo (12,6%) liên quan đến các trường hợp phản vệ, trong

đó 989 ca được xác định là phản vệ nghiêm trọng và 55 ca trong số đó đã tử vong

[64] Từ những nghiên cứu cho thấy số lượng cũng như tỷ lệ các báo cáo phản vệ trong những năm gần đây không hề nhỏ và rất đáng quan tâm

Phản ứng phản vệ là phản ứng không dự đoán được và có thể xảy ra khi sử dụng bất kỳ loại thuốc nào Nghiên cứu trên 333 trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu về Cảnh giác Dược tại Pháp đã ghi nhận 84 thuốc gây phản vệ Trong đó, kháng sinh được báo cáo nhiều nhất với 165 trường hợp (49,6%) đặc biệt là kháng sinh beta-lactam (41,4%), tiếp theo là thuốc giãn cơ với 23% báo cáo cũng là nguyên nhân phổ biến Kết quả từ nghiên cứu cũng cho thấy xu hướng tăng số lượng các trường hợp phản vệ liên quan đến các dẫn xuất gadolinium sử dụng trong cộng hưởng từ hạt nhân [93] Hai trong số các nghiên cứu được thực hiện ở Pháp và

Bồ Đào Nha cho thấy kháng sinh vẫn là nguyên nhân chính gây phản vệ do thuốc, sau đó là thuốc gây mê, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc cản quang, vắc-xin, liệu pháp miễn dịch, hóa trị liệu và các thuốc sinh học [93], [94] Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác đã ghi nhận NSAID là nguyên nhân chính gây

ra phản vệ do thuốc, đặc biệt là ở Mỹ La tinh [94], [26], [44] Một nghiên cứu gần đây từ Hàn Quốc về đánh giá các trường hợp phản vệ do thuốc trong bệnh viện cho thấy các hợp chất platin được ghi nhận là nguyên nhân chủ yếu gây phản vệ [83] Trong những năm gần đây, các trường hợp phản vệ do thuốc (DIA) được ghi nhận có xu hướng gia tăng tại Việt Nam Theo cơ sở dữ liệu từ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giai đoạn từ năm 2010-2016 đã ghi nhận 4873 trường hợp phản vệ, trong đó 111 trường hợp đã tử vong (chiếm 82% tổng số trường hợp tử vong do ADR) Số lượng báo cáo về phản vệ do thuốc (DIA) gia tăng đáng kể theo thời gian (p<0,001) Tỷ lệ báo cáo DIA trên tổng số báo cáo ADR và trên 100,000 dân vẫn ở mức cao (tỷ lệ trung bình với khoảng tin cậy 95% lần lượt là 12,06 [9,88 - 14,24] và 0,77 [0,33-1,20]) Các thuốc nghi ngờ chủ yếu là nhóm thuốc kháng sinh dùng đường toàn thân (n = 3318, 68%), tỷ suất chênh báo cáo (ROR) và 95% CI là 2,35 [2,20 - 2,51] Trong số đó, các cephalosporin thế hệ thứ ba chiếm ưu thế (n = 1961, 40,2%, ROR 2,39 [2,24 - 2,55] Các thuốc khác gây phản vệ được ghi nhận gồm thuốc cản quang (ROR 2.43 [2.04 -2.88]) và thuốc gây mê (ROR 4.02 [3,30 - 4,89]) Thêm vào đó, các tín hiệu không mong đợi đã được quan sát thấy đối với

alpha-chymotrypsin (ROR 1.75 [1.23 - 2.44]) và amoxicillin/sulbactam (ROR 1.59 [1.18 - 2.10]), đây là các tín hiệu không được ghi nhận trước đó tại các nước [79] Một số đề tài nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng, Nguyễn Tuấn Sơn, Lê Thị Thùy Linh đánh giá chi tiết về các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Trung tâm DI & ADR Quốc gia [16], [20], [80]

1.4.2 Nghiên cứu liên quan đến dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ

Thông tư 51/2017/TT-BYT khuyến cáo việc khai thác tiền sử dị ứng và thử test da nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc hoặc dị nguyên có liên quan là những biện pháp cần thiết để phòng ngừa các trường hợp phản vệ Trong một nghiên cứu tại Pháp, test thử phản ứng trên da được thực hiện với 90,6% bệnh nhân, gồm test lẩy da (58,3%) và test nội bì (52,9%), 35,4 % bệnh nhân được thực hiện các test in vitro và 16,5% bệnh nhân được thử test kích thích đường uống để xác định nguyên nhân và nguy cơ gây phản vệ [93]

Sốc phản vệ là một phản ứng quá mẫn toàn thân, nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, đòi hỏi phải được xử trí kịp thời, đầy đủ Do đó, bên cạnh dự phòng, việc xử trí hợp lý phản vệ đóng vai trò rất quan trọng Trong các hướng dẫn điều trị của thế giới cũng như Việt Nam, adrenalin là thuốc thiết yếu, quan trọng hàng đầu cứu sống người bệnh bị phản vệ, phải được lựa chọn đầu tiên trong cấp cứu phản vệ theo đường tiêm bắp Nghiên cứu của Ribeiro Maria Luiza và cộng sự được thực hiện trong 5 năm (2012-2016) tổng kết từ 105 nghiên cứu đăng tải trên cơ sở dữ liệu Pubmed, 11 từ VHL, 3 từ SciELO và 2 từ LILACS cho thấy tần suất lựa chọn adrenalin là thuốc đầu tay trong điều trị phản vệ dao động từ 81-98% giữa các bác

sỹ thuộc các chuyên khoa khác nhau ở Hoa Kỳ, tỷ lệ này là 93% với các bác sĩ Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng [95] Trong một nghiên cứu thực hiện tại 23 nước thuộc

Mỹ La tinh, bao gồm Brazil cho thấy tỷ lệ sử dụng adrenalin tiêm bắp trong phản vệ của các bác sĩ chuyên khoa Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng là 71,11% [105] Một nghiên cứu khác tại Canada cho thấy các bác sĩ nhiều tuổi ít sử dụng adrenalin tiêm bắp hơn (OR = 0,98; 95% CI: 0,97-0,99) Đây cũng là nghiên cứu duy nhất có mối

liên quan giữa tuổi nghề và việc sử dụng adrenalin theo đường tiêm bắp [37] Một nghiên cứu can thiệp được thực hiện tại một bệnh viện ở Mỹ cho thấy chỉ 33% bác

sĩ ở khoa Cấp cứu kê đơn adrenalin như là thuốc lựa chọn đầu tay trong phản vệ [69] Còn tại Thái Lan, việc sử dụng adrenalin tiêm bắp thường cao hơn, 93,8% trẻ

em bị sốc phản vệ được điều trị bằng adrenalin theo đường này [71] Tương tự, trong một nghiên cứu trên 2 bệnh viện ở Anh, tỷ lệ các bác sĩ sử dụng adrenalin tiêm bắp lần lượt là 79,5% và 75,6% [39] Tổng kết của Ribeiro Maria Luiza và cộng sự đã được đề cập ở trên cho thấy, số bệnh nhân được sử dụng adrenalin theo đường tiêm bắp ở Mỹ là 66,9% [50], ở Anh năm 2013 là 74% [87] Một nghiên cứu thực hiện tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy 43,3% các bác sĩ sử dụng adrenalin tiêm bắp [42], trong khi tỷ lệ này ở nhân viên y tế Mỹ là 38,9% [58] Tổng kết của Ribeiro Maria Luiza và cộng sự cũng cho thấy hai bệnh viện ở Anh sử dụng adrenalin theo đường tiêm bắp vùng cơ sau của bắp đùi với tỷ lệ lần lượt là 31,1% và 43% [39] Tỷ

lệ này cao hơn tỷ lệ sử dụng ở các bác sĩ gia đình ở Thổ Nhĩ Kỳ (28,7%) [42] và cao hơn tỷ lệ sử dụng ở nhân viên y tế ở Mỹ (11,6%) [58] Trong một nghiên cứu khác

ở Anh, tỷ lệ sử dụng đúng liều adrenalin (0,5mg ở người lớn) ở hai bệnh viện lần lượt là 37,9% và 26,8% [39] Cả hai kết quả này đều cao hơn so với kết quả ở Thổ Nhĩ Kỳ (16,6%) [42] Một nghiên cứu phân tích đồng thời việc dùng đúng thuốc, đúng liều dùng và đúng đường dùng cho thấy chỉ có 14,4% các bác sĩ sử dụng adrenalin tiêm bắp với liều 0,5 mg ở người lớn ở vùng cơ sau của bắp đùi theo như các hướng dẫn về xử trí phản vệ [39] Tỷ lệ này ở các nước khu vực Mỹ La tinh lần lượt là 12,3% và 30,6% ở các nhân viên y tế và không phải nhân viên y tế [95] Thông tin trong báo cáo ADR có thể giúp đưa ra hình ảnh chung về xử trí, tuy nhiên không cho phép đánh giá sâu do thông tin còn hạn chế, do đó, chúng tôi cũng tham khảo một số nghiên cứu khác thực hiện tại bệnh viện Tỷ lệ sử dụng adrenalin trong cấp cứu phản vệ ở các nghiên cứu này khá khiêm tốn, 79% theo nghiên cứu tại các đơn vị Cấp cứu Nhi khoa ở New York [57], và 13% bệnh nhân tại các trung tâm Dị ứng ở Đức, Australia và Thụy Sỹ [49] Ghi nhận từ một nghiên cứu tại một khoa Cấp cứu Nhi ở Canada cho thấy số tỷ lệ mắc sai sót y khoa trong xử trí phản vệ lên đến 35% (85/243 trường hợp) với 47 trường hợp sử dụng sai liều [30] Như vậy,

mặc dù cách xử trí và dự phòng đã được mô tả đầy đủ và rõ ràng trong các hướng dẫn, tuy nhiên trên thực tế, việc không tuân thủ hướng dẫn vẫn thường xuyên xảy

ra

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: Tất cả các báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của

thuốc (báo cáo ADR) do cán bộ y tế trên phạm vi cả nước gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia giai đoạn 2010-2019 Mỗi báo cáo ADR bao gồm các thông tin về: bệnh nhân, tiền sử dị ứng, thuốc nghi ngờ, thuốc dùng đồng thời, thời gian xuất hiện và biểu hiện phản ứng, mức độ nghiêm trọng của phản ứng, cách xử trí, kết quả

sau xử trí và đơn vị gửi báo cáo và người báo cáo

- Tiêu chuẩn lựa chọn cho mục tiêu 1:

Các báo cáo phản vệ được xác định dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ được quy định trong Thông tư 51/2017/TT-BYT [8] Áp dụng vào nghiên cứu, các báo cáo phản vệ được lựa chọn (gọi là báo cáo case) nếu thỏa mãn

1 trong 2 điều kiện sau:

+ Được cán bộ y tế mô tả là sốc phản vệ hoặc phản ứng phản vệ

+ ADR xuất hiện trong vòng 1 ngày tính từ lần dùng thuốc cuối cùng và có ít nhất một biểu hiện trên 2 trong 4 hệ cơ quan da/niêm mạc-hô hấp-tiêu hóa-tim mạch hoặc có biểu hiện hạ huyết áp nghiêm trọng (các biểu hiện trên từng hệ cơ quan và

hạ huyết áp nghiêm trọng được đối chiếu theo bảng 1 Phụ lục 1)

- Tiêu chuẩn loại trừ cho mục tiêu 1: Các báo cáo ADR thiếu thông tin về

thuốc nghi ngờ, biểu hiện ADR

- Tiêu chuẩn lựa chọn cho mục tiêu 2:

Các báo cáo case trong mục tiêu 1 và các báo cáo non-case (quy trình phân loại báo cáo case và non-case được mô tả trong hình 2.1)

- Tiêu chuẩn loại trừ cho mục tiêu 2: Các báo cáo ADR thiếu thông tin về

thuốc nghi ngờ, biểu hiện ADR, tuổi, giới

2.1.2 Quy trình phân loại báo cáo case và non-case trong nghiên cứu

Báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ (báo cáo phản vệ - case)

và báo cáo không liên quan đến các trường hợp phản vệ (non-case) được phân loại

từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện theo quy trình sau:

Qui trình này gồm các bước:

Loại báo cáo không liên quan tới ADR*, báo cáo mờ, báo cáo trùng lặp

Loại báo cáo thiếu 1 trong các thông tin về thuốc nghi ngờ/biểu hiện ADR

Cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện

Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR

Không

Báo cáo đủ 2 thông tin về thuốc

nghi ngờ và biểu hiện ADR

Cán bộ y tế mô tả là sốc phản vệ

hoặc phản ứng phản vệ

Có hạ huyết áp nghiêm trọng

hoặc có biểu hiện trên 2 trong 4

hệ cơ quan (da/niêm mạc, tim

mạch, hô hấp, tiêu hóa)