ĐỖ THỊ hòa PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG sử DỤNG THUỐC tạo máu và sắt TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH THẬN mạn lọc máu CHU kỳ tại BỆNH VIỆN THẬN hà nội LUẬN văn dược sĩ CHUYÊN KHOA cấp II

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp II “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc tạo máu và sắt tĩnh mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện

TẠI BỆNH VIỆN THẬN HÀ NỘI

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : CK 62720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

TS Nguyễn Thị Thu Hương

HÀ NỘI, NĂM 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp II “Phân tích thực trạng

sử dụng thuốc tạo máu và sắt tĩnh mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội ” là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu

và tài liệu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào Tất cả những tham khảo và kế thừa đều được trích dẫn và tham chiếu

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận văn này, tôi nhận được sự giúp

đỡ rất nhiều từ các thầy cô, cơ quan, gia đình, bạn bè và đồng nghiệp Nhân dịp hoàn thành luận văn, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới:

Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược lâm sàng, phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội; Ban Giám đốc, Tập thể Khoa Dược Bệnh viện Thận Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương, Nguyên Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã hết lòng dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn và luôn động viên, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Nhân dịp này tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

Các thầy cô là giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý và các bộ môn khác đã hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và hoàn thiện Luận văn

TS Nguyễn Thị Thu Hương, Nguyên Phó Giám đốc Bệnh viện Thận Hà Nội, Tập thể Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Thận nhân tạo đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu, hoàn thiện Luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới tất cả những người thân trong gia đình, anh em, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện đề tài

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2020

Học viên

Đỗ Thị Hòa

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh thận mạn, thiếu máu trong bệnh thận mạn 3

1.1.1 Đại cương về bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối 3

1.1.2 Thiếu máu trong bệnh thận mạn……… 5

1.2 Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn 9

1.2.1 Mục tiêu điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn 9

1.2.2.Nguyên tắc điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn 10

1.2.3.Chiến lược chung để điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn 10

1.2.4.Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA và sắt 11

1.3 Một số nghiên cứu về thực trạng, hiệu quả điều trị thiếu máu và việc tuân thủ các Hướng dẫn về điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng EPO và sắt tĩnh mạch……… 20

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới 20

1.3.2.Các nghiên cứu tại Việt Nam 25

1.4 Thực trạng về quản lý bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội 28

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2.Mẫu nghiên cứu 33

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.3 Nội dung nghiên cứu 34

2.3.1.Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 34

2.3.2.Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 35

2.4 Căn cứ đánh giá tính phù hợp giữa thực hành lâm sàng và Hướng dẫn điều trị thiếu máu bằng EPO và sắt tĩnh mạch 36

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 36

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 40

3.1.1 Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 40

3.1.2.Đánh giá kết quả điều trị thiếu máu và ảnh hưởng trên huyết áp khi sử dụng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 46

3.2 Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân BTM lọc máu chu kỳ 50

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và kết quả điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 58

4.1.1 Đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 58

4.1.2 Kết quả điều trị thiếu máu và ảnh hưởng trên huyết áp khi sử dụng thuốc Erythropoietin và sắt trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ……… 63

4.2 Tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ 69

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 74

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Chiến lược điều trị thiếu máu cho bệnh nhân bệnh thận mạn

Phụ lục 2 Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

Phụ lục 3 Quy định các xét nghiệm cần làm đối với bệnh nhân thận nhân tạo chu

kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội

Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ANCA Antineutrophil cytoplasmic antibody - Kháng thể tế bào chất chống

bạch cầu trung tính

BTMGĐC Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator

CHOIR Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency -

Sửa đổi hemoglobin và kết quả trong suy thận, dùng epoetin alpha

CKD-ND Chronic Kiney Disease - Non dialysis: Bệnh thận mạn không lọc máu

CKD-HD Chronic Kiney Disease - Hemodialysis: Bệnh thận mạn có lọc máu

CKD-PD Chronic Kiney Disease - Peritoneal dialysis: Bệnh thận mạn thẩm

phân phúc mạc

CREATE Cardiovascular Risk Reduction by Early anemia Treatment with

Epoitein beta - Giảm nguy cơ tim mạch bằng cách điều trị sớm thiếu máu bằng Epoetin beta

ESA Erythropoiesis – stimulating agents – Tác nhân kích thích

HATT Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes - Hội đồng về cải thiện

tiên lượng bệnh thận toàn cầu

LVH Left Ventricular Hypertrophy - Phì đại thất trái

MLCT Mức lọc cần thận

PLT Platelet Count – Số lượng tiểu cầu

RBC Red blood cell – Tế bào hồng cầu

TREAT Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy - Thử

giảm sự cố tim mạch với điều trị Aranesp tức là Darbepoetin

TSAT Transferrin Saturation – Độ bão hòa Transferin huyết thanh

VUNA The VietNam Urology & Nephrology Association – Hội Tiết niệu

Thận học Việt Nam

WBC White blood cell – Tế bào bạch cầu

WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1 Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM 3

Bảng 1 2 Chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM theo các Hướng dẫn 5

Bảng 1 3 Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn theo các Hướng dẫn 10

Bảng 1 4 Đặc tính dược động học của một số loại Epoetin 12

Bảng 1 5 Các nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới 21

Bảng 1 6 Các nghiên cứu về tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu bằng EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới 23

Bảng 1 7 Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng và hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt tĩnh mạch tại Việt Nam 25

Bảng 2 1 Bộ tiêu chí đánh giá tính phù hợp giữa thực hành lâm sàng và hướng dẫn điều trị 38

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40

Bảng 3 2 Đặc điểm cận lâm sàng tại thời điểm bắt đầu quản lý tại viện 41

Bảng 3 3 Phác đồ điều trị thiếu máu 41

Bảng 3 4 Số lượng và tỷ lệ sử dụng các loại EPO trong 12 tháng nghiên cứu 42

Bảng 3 5 Đặc điểm sử dụng sắt 45

Bảng 3 6 Số trường hợp cần truyền máu trong thời gian nghiên cứu 48

Bảng 3 7 Tỷ lệ bệnh nhân được bắt đầu điều trị ESA phù hợp khuyến cáo 50

Bảng 3 8 Mức độ phù hợp trong việc sử dụng liều ban đầu 51

Bảng 3 9 Chênh lệch Hb T2-T1 52

Bảng 3 10 Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều phù hợp theo tốc độ tăng Hb 52

Bảng 3 11 Liều tại T3, T4 của các BN có ∆Hb > 20g/L 53

Bảng 3 12 Liều tại T3, T4 của các BN có ∆Hb <10 g/L 53

Bảng 3 13 Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều theo giá trị Hb phù hợp 54

Bảng 3 14 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Hb >130 g/L tại các thời điểm 54

Bảng 3 15 Tỷ lệ BN có Hb >130 g/L được ngưng sử dụng ESA ở tháng sau 55

Bảng 3 16 Mức độ phù hợp về đường dùng ESA 55

Bảng 3 17 Tỷ lệ bệnh nhân được giám sát Hb trong 12 tháng nghiên cứu 56

Bảng 3 18 Mức độ phù hợp trong giám sát Hb 56

Bảng 3 19 Mức độ phù hợp trong liều sắt sử dụng 56

Bảng 3 20 Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá tình trạng dự trữ sắt phù hợp 57

DANH MỤC HÌNH

Hình 2 1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 32

Hình 3 1 Phân bố các loại EPO sử dụng trong nghiên cứu 42

Hình 3 2 Thay đổi lựa chọn thuốc biệt dược gốc, tương tự sinh học 43

Hình 3 3 Thay đổi loại epoetin tại các thời điểm 44

Hình 3 4 Liều dùng trung bình và số lần dùng trung bình của bệnh nhân 44

Hình 3 5 Tỷ lệ bệnh nhân dùng sắt theo các mức liều trong 12 tháng 45

Hình 3 6 Kết quả điều trị thiếu máu thể hiện qua triệu chứng lâm sàng 46

Hình 3 7 Hb trung bình và hồng cầu trung bình qua 12 tháng 46

Hình 3 8 Phân bố Hb của nhóm bệnh nhân qua 12 tháng nghiên cứu 47

Hình 3 9 Ferritin trung bình tại các thời điểm nghiên cứu 48

Hình 3 10 Phân bố nồng độ Ferritin tại các thời điểm nghiên cứu 49

Hình 3 11 Huyết áp trước lọc và sau lọc 49

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh thận mạn (BTM) là một trong các bệnh mạn tính đang ngày càng trở nên phổ biến, đặt ra một thách thức lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe của nhiều quốc gia trên thế giới [40] Thiếu máu là một trong những biến chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân BTM, đặc biệt là BTM giai đoạn cuối (BTMGĐC) Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Hoa Kỳ vào năm 2014 cho thấy, tỷ lệ thiếu máu tăng theo giai đoạn BTM,

từ 8,4% ở giai đoạn 1 lên 53,4% ở giai đoạn 5 [57] Thiếu máu ở BN BTMGĐC ngoài

vì thiếu hụt erythropoietin còn do quá trình lọc, thay thế thận…Điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào, nhất là trong điều trị thay thế thận bằng thận nhân tạo (TNT) chu kỳ

Sự ra đời của erythropoietin người tái tổ hợp - rHu-EPO đã mở ra bước phát triển mới trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM Tuy nhiên, điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM đặc biệt bệnh nhân TNT cho đến nay vẫn còn là thách thức lớn bởi có nhiều yếu tố làm giảm đáp ứng với điều trị rHu-EPO và chi phí điều trị tốn kém [46] Thiếu sắt làm gia tăng tình trạng thiếu máu và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm hiệu quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO ở bệnh nhân BTM lọc máu chu kỳ (BTM LMCK) [37] Việc sử dụng thuốc điều trị thiếu máu cần quan tâm đến nhiều khía cạnh như việc tuân thủ hướng dẫn điều trị, cân bằng giữa lợi ích - nguy cơ, hiệu quả - chi phí, theo dõi giám sát và xử trí ADR Hơn nữa do việc điều trị kéo dài, trong khi các sinh phẩm sử dụng là thuốc đặc biệt với toàn bộ đặc tính phức tạp so với thuốc hóa dược càng làm cho việc sử dụng rHu-EPO trở nên phức tạp và là thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng

Mặc dù, hiện nay việc điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM đã có các hướng dẫn điều trị chuẩn: như Hướng dẫn của Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu KDIGO 2012 [42], Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong BTM của Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam năm 2013 [12], Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận tiết niệu của Bộ Y tế năm 2015 [6] Tuy nhiên hiện nay việc tuân thủ các hướng dẫn điều trị còn chưa cao [64], đặc biệt là tại Việt Nam [11] Theo nghiên cứu của Weer N C., và cộng sự tại 26 trung tâm lọc máu ở Hà Lan cho thấy tỷ lệ tuân thủ các mục tiêu điều trị thiếu máu là 11,6% [63] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Thị Thu Hiền tại Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Thái Bình cho thấy việc lựa chọn mức EPO chưa căn cứ vào mức Hb, HCt ban đầu Tần suất sử dụng, mức liều tính theo cân nặng chưa được áp dụng theo khuyến cáo [11]

Ngoài ra hiện nay khi nguồn quỹ BHYT thanh toán cho bệnh nhân BTM LMCK luôn có nguy cơ vượt trần thì vấn đề kiểm soát sử dụng thuốc trở nên vô cùng quan trọng, đảm bảo hài hòa mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý an toàn, cân bằng lợi ích - nguy

cơ, tránh vượt quỹ cùng với việc đảm bảo hiệu quả điều trị tốt là yêu cầu quan trọng đối với các bác sĩ lâm sàng

Bệnh viện Thận Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành về Thận, tiết niệu

và lọc máu của Thành phố Hà Nội, hiện nay bệnh viện đang điều trị TNT chu kỳ cho gần 500 bệnh nhân Tuy nhiên, cho đến nay chưa có công bố nào đánh giá việc sử dụng thuốc điều trị thiếu máu trên đối tượng bệnh nhân này

Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử

dụng thuốc tạo máu và sắt tĩnh mạch trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Thận Hà Nội ” với hai mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm dùng thuốc Erythropoietin, sắt và đánh giá kết quả điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ

2 Phân tích tính tuân thủ hướng dẫn điều trị trong quản lý thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh thận mạn, thiếu máu trong bệnh thận mạn

1.1.1 Đại cương về bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1.1.1.1 Đại cương về bệnh thận mạn

 Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn

Bệnh thận mạn (chronic kidney disease) là những bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận, kéo dài trên 3 tháng và ảnh hưởng lên sức khỏe người bệnh [42] Bảng 1.1 trình bày chi tiết tiêu chuẩn chẩn đoán BTM theo KDIGO 2012

Bảng 1 1 Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM [42]

- Bất thường nước tiểu

- Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối loạn chức năng ống thận

Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc BTM từ năm 1988-1994 là 12%, tăng lên 14% trong giai đoạn 1999-2004 và tỷ lệ này vẫn duy trì từ năm 2005-2012 Trong đó tỷ lệ bệnh nhân BTM giai đoạn 3 tăng nhanh từ 4,5% lên 6,0% [60] Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu của Ito J., Dung D.T và cộng sự năm 2008 khảo sát trên 8.505 người > 40 tuổi cho thấy tỷ lệ mắc BTM giai đoạn 3-5 là khoảng 3,1% [39] Đến năm 2018, số người mắc BTM ở Việt Nam là khoảng 6 triệu người, chiếm 6,73% dân số [51]

Trên toàn thế giới, tỷ lệ tử vong ở mọi lứa tuổi do BTM tăng từ 41,5% đến 46,5%

từ năm 1990 đến năm 2017 Số người mắc BTMGĐC được điều trị thay thế thận vượt quá 2,5 triệu và dự kiến sẽ tăng gấp đôi lên 5,4 triệu vào năm 2030 Tuy nhiên, ở nhiều quốc gia còn thiếu các dịch vụ điều trị thay thế thận và ước tính 2,3-7,1 triệu người trưởng thành đã chết sớm do không được tiếp cận với phương pháp điều trị này [28]

E S và cộng sự vào năm 2014 cho thấy, tỷ lệ thiếu máu ở người mắc bệnh thận cao gấp đôi (15,4%) so với dân số chung (7,6%) Tỷ lệ thiếu máu tăng theo giai đoạn BTM, từ 8,4% ở giai đoạn 1 lên 53,4% ở giai đoạn 5 [57] Thiếu máu gây tăng tỷ lệ tử vong, tăng phì đại thất trái và suy tim sung huyết, tăng tốc độ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối [22]

- Rối loạn chuyển hóa xương và khoáng chất: Đặc trưng bởi bất thường chuyển hóa canxi, phospho, PTH hoặc Vitamin D, bất thường về khả năng tạo xương, mật độ xương, vôi hóa mạch máu và các mô mềm khác Một nghiên cứu của Ramos A.M và cộng sự (2008) thực hiện trên 125 bệnh nhân (mức lọc cầu thận

< 60 ml/phút), nhận thấy nồng độ canxi trong máu ở BN BTM giai đoạn 3, 4 và

5 tương ứng là 9,5 mg/100ml; 9,0 mg/100ml và 8,9 mg/100ml, hàm lượng phospho/máu ở các BN BTM giai đoạn 3, 4 và 5 lần lượt là 3,6 mg/100ml; 4,3 mg/100ml và 5 mg/100ml và có 69% trường hợp tăng PTH Nồng độ PTH máu

ở BN BTM tương ứng với các giai đoạn 3, 4 và 5 lần lượt là 130 pg/ml, 280 pg/ml

và 401 pg/ml [52] Mối liên quan giữa ba chỉ số trên theo chiều hướng thuận và nghịch, trong đó tăng nồng độ phospho dẫn đến giảm canxi và cường cận giáp thứ phát, tăng PTH Rối loạn nồng độ canxi, phospho, PTH ở bệnh nhân BTM thường xuất hiện sớm khi mức lọc cầu thận (MLCT) dưới 60 – 80 ml/phút/1,73m2

da [33]

1.1.1.2 Bệnh thận mạn giai đoạn cuối và phương pháp lọc máu chu kỳ

 Định nghĩa, nguyên nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối

BTM giai đoạn cuối (BTMGĐC) là bệnh thận mạn giai đoạn 5 Đây là giai đọan nặng nhất của BTM với MLCT (GFR) < 15mL/ph/1,73 m2 da, biểu hiện bằng hội chứng urê máu và tình trạng này sẽ gây tử vong nếu không được điều trị thay thế thận [6]

Có 3 nhóm nguyên nhân hàng đầu gây BTM giai đoạn cuối trên thế giới là đái tháo đường, tăng huyết áp và bệnh cầu thận Nếu tại các nước đã phát triển, đái tháo đường và tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu thì tại các nước đang phát triển, nguyên

 Lọc máu chu kỳ

Lọc máu chu kỳ hay thận nhân tạo chu kỳ là phương pháp lọc máu ngoài cơ thể, bằng cách tạo một vòng tuần hoàn ngoài cơ thể, dẫn máu ra bộ lọc để lọc các sản phẩm cặn chuyển hóa và nước dư thừa, rồi máu được dẫn trở lại cơ thể Quá trình lọc máu bằng TNT dựa trên hai cơ chế cơ bản là khuyếch tán riêng phần và siêu lọc, thêm vào

đó cơ chế dòng đối lưu làm tăng khả năng lọc các chất trong quá trình lọc [13]

1.1.2 Thiếu máu trong bệnh thận mạn

Sự kết hợp giữa thiếu máu và suy thận đã được ghi nhận đầu tiên bởi Richard Bright từ hơn 170 năm trước tuy nhiên khi đó hiểu biết về vấn đề này còn rất hạn chế Thiếu máu do BTM thường xuất hiện khi MLCT giảm xuống dưới 30 ml/phút, tuy nhiên thiếu máu cũng có thể được quan sát thấy ở những người có MLCT cao hơn (<60 ml/phút) [18] Phần lớn BN BTM đều có thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường và không biến dạng [4], [15], [48], [53]

1.1.2.1 Chẩn đoán thiếu máu trong bệnh thận mạn

Thiếu máu là tình trạng thiếu hụt khối lượng các tế bào máu đỏ và hemoglobin, làm việc vận chuyển lượng oxy đến các mô và các cơ quan trong cơ thể không đủ Giá trị bình thường cho Hb và Hct phụ thuộc vào giới tính, chủng tộc và các yếu tố khác [48]

Bảng 1 2 Chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM theo các Hướng dẫn

EBPG 2008 Anemia Guideline [34] Hb < 13,5 g/dL đối với nam

Hb < 12,0 g/dL đối với nữ

Kidney Disease Outcomes Quality

Initiative (KDOQI) 2006 - Anemia

Hb < 130g/L đối với nam > 15 tuổi

Hb < 120 g/L đối với nữ > 15 tuổi

Hb < 110 g/L ở trẻ 6 tháng đến 5 tuổi

Hb < 115 g/L ở trẻ 5 tuổi đến 12 tuổi

Hb < 120 g/L ở trẻ 12 đến 15 tuổi

1.1.2.2 Nguyên nhân thiếu máu trong bệnh thận mạn

Có 3 cơ chế gây thiếu máu bao gồm: Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương, tăng phá hủy hồng cầu và mất máu đều gặp ở bệnh nhân BTM [4]

 Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương

Nguyên nhân giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương gồm: Giảm bài tiết EPO, thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu

 Giảm bài tiết EPO

Ở người trưởng thành, 90% EPO được bài tiết ở thận và chỉ 10% được bài tiết ở gan Nguyên nhân của sự giảm sinh tế bào tủy xương ở bệnh nhân BTM chủ yếu là do giảm tổng hợp và bài tiết EPO ở tế bào nội mạc quanh ống thận [13] Với hầu hết các nguyên nhân BTM, các tế bào này bị mất dần vì vậy khả năng đáp ứng của thận với tình trạng thiếu máu giảm dần Hiện tượng này gây ra giảm sinh và biệt hóa tế bào tủy xương

và giảm số lượng hồng cầu lưu hành trong máu [13]

 Thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu

Thiếu sắt

Thiếu sắt thường gặp ở bệnh nhân BTM, xảy ra ở trên 50% bệnh nhân BTM chưa lọc máu chu kỳ và tỷ lệ lớn hơn ở bệnh nhân đã lọc máu Lý do thiếu sắt bao gồm giảm lượng sắt ăn vào, giảm hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất máu không rõ nguyên nhân, nhiễm trùng, tình trạng viêm toàn thân, sau phẫu thuật, suy tĩnh mạch, suy giảm hấp thu thứ phát hepcidin Trong lọc máu, mất máu do dính vào thiết bị lọc máu, người ta ước tính rằng bệnh nhân điều trị TNT có thể mất ≥ 2.000 mg sắt mỗi năm do những yếu tố này [59]

Thiếu acid folic, vitamin B6 và B12

Acid folic, vitamin B6 và B12 đều là các yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu Vitamin B12và các dẫn xuất của acid folic tham gia vào quá trình tổng hợp ADN Thiếu acid folic, vitamin B6 và vitamin B12 gây thiếu máu không thường

7

gặp ở bệnh nhân BTM Tỷ lệ thiếu các chất này ở bệnh nhân BTMGĐC lọc máu chu kỳ khoảng 10% [9]

 Ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương

Hiểu biết về vai trò của các chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân BTM còn chưa sáng tỏ Một số chất như polyamin, hormon cận giáp, các cytokin đã được nghiên cứu

và cho thấy có liên quan đến việc ức chế sự phát triển của tế bào tủy xương [9]

 Tăng phá hủy hồng cầu

Đời sống tế bào hồng cầu ở người bình thường là khoảng 120 ngày, ở bệnh nhân BTM giảm đi chỉ còn khoảng 60-70 ngày Ở bệnh nhân BTMGĐC lọc máu chu kỳ đời sống hồng cầu đã cải thiện hơn nhờ hiệu quả điều trị lọc máu nhưng vẫn giảm khoảng 20% so với người khỏe mạnh [62], [63] Những bệnh nhân TNT chu kỳ, ngoài cơ chế làm mất máu và hủy hồng cầu, còn do tình trạng loãng máu vì ứ nước và muối trong cơ thể, hồng cầu bị hủy không rõ nguyên nhân [47], [48]

Ngoài ra bệnh nhân thường xuyên tiếp xúc với hóa chất, dùng lại quả lọc, sử dụng các chất thẩm tách nhược trương có thể làm giảm tuổi thọ của hồng cầu [14], [44]

 Mất máu

Chảy máu trong BTM thường thấy là giãn mao mạch và tổn thương mạch dạ dày, ruột Thời gian chảy máu kéo dài do bất thường chức năng tiểu cầu, bất thường hoạt động gắn kết của glycoprotein IIb-IIIa cùng với thiếu hụt adenoise diphosphate và serotonin ở nơi chứa tiểu cầu [14]

Mất máu trong quá trình lọc máu: Do lượng máu còn lại ở quả lọc, dây dẫn máu, lấy máu xét nghiệm…Trung bình mỗi tuần bệnh nhân mất khoảng 60ml máu trong 3 lần lọc máu [26]

1.1.2.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng thiếu máu trong bệnh thận mạn

 Triệu chứng lâm sàng

 Triệu chứng cơ năng

Thiếu máu gây giảm cung cấp oxygen cho mô và thay đổi bù trừ ở tim Triệu chứng thiếu máu xuất hiện từ từ gồm mệt, khó thở gắng sức, khó tập trung, hoa mắt, rối loạn giấc ngủ, không chịu được lạnh và đau đầu Dần dần, bệnh nhân sẽ bị khó thở nặng hơn, hồi hộp và đánh trống ngực Những rối loạn khác gồm rối loạn chức năng đông máu, suy giảm hệ miễn dịch và chức năng tình dục, cơn đau thắt ngực, đau cách hồi và cơn thiếu máu não thoáng qua [3]

- Thiếu máu ở BTM chủ yếu do thiếu EPO Đo nồng độ EPO để chẩn đoán phân biệt thiếu máu do thiếu EPO và các nguyên nhân khác nhưng không được khuyến cáo [3]

+ Chỉ số Hb: Lượng huyết sắc tố trong một thể tích máu toàn phần Hemoglobin hay còn gọi là huyết sắc tố là 1 protein phức tạp có khả năng vận chuyển oxy và tạo màu đỏ cho hồng cầu Giá trị bình thường đối với nam là: 130-180 g/L, nữ là: 120-160 g/L Đối với BN BTM có điều trị bằng ESA, duy trì nồng độ Hb trong khoảng 110-120 g/L [6]

+ RBC: Số lượng hồng cầu có trong một đơn vị máu toàn phần Giá trị bình thường ở nam là: 4,5-5,8 G/L, nữ là: 3,9-5,2 G/L

+ WBC: Số lượng bạch cầu có trong một đơn vị thể tích máu toàn phần Giá trị bình thường: 4-10 G/L

+ PLT: Số lượng tiểu cầu có trong một đơn vị thể tích máu toàn phần Giá trị bình thường: 150-450 G/L

- Nồng độ Ferritin huyết thanh: Là xét nghiệm thường dùng và chính xác nhất để đánh giá khả năng dự trữ sắt của cơ thể Giá trị bình thường: 30-400 µg/L Nồng

độ Ferritin bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm, nhất là viêm cấp, do vậy cần phải phân tích kỹ càng về nồng độ Ferritin trong BTM Nồng độ Ferritin ở đối tượng

BN TNT chu kỳ nên được duy trì ở mức >200 ng/ml Không khuyên thường xuyên bổ sung sắt khi bệnh nhân có TSAT >30% hoặc Ferritin huyết thanh > 500 ng/ml [12]

- Độ bão hòa transferrin huyết thanh (= sắt huyết thanh x 100/tổng khả năng gắn kết sắt) là chỉ số quan trọng nhất để đánh giá khả năng cung cấp sắt cho quá trình sinh hồng cầu: Giá trị bình thường là 20-50% Tất cả các BN BTM đều được khuyến cáo nên đảm bảo TSAT >20% [12]

- Một số xét nghiệm bổ sung khác: hsCRP trong hội chứng viêm, ký sinh trùng và bệnh huyết sắc tố…

9

1.1.2.4 Hậu quả thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn

 Suy giảm chất lượng cuộc sống

Tổng thể các triệu chứng liên quan đến thiếu máu đều tác động đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Một nghiên cứu của Moreno và cộng sự được tiến hành vào năm 1996 trên 1.013 bệnh nhân điều trị TNT đã sử dụng thang đo Karnofsky và Sickness Impact Profile để đánh giá chất lượng cuộc sống và chức năng trên BN TNT Phát hiện nổi bật nhất là 26% - 31% bệnh nhân đã giảm điểm nghiêm trọng trên thang đo Karnofsky Các khía cạnh của chức năng bị suy giảm bao gồm công việc, giải trí, giấc ngủ Đáng chú ý, nồng độ Hb thấp hơn có liên quan chặt chẽ với việc giảm chất lượng cuộc sống [47]

 Tăng nguy cơ tử vong

Trong số những bệnh nhân BTM, một số bệnh nhân thường gặp các vấn đề về tim mạch, việc này làm giảm vận chuyển oxy đến các mô trong cơ thể góp phần gia tăng nguy cơ tử vong Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ Hb thấp ở bệnh nhân lọc máu sẽ làm tăng nguy cơ tử vong Ma và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trên 96.369 bệnh nhân điều trị TNT, phát hiện rằng mối liên quan giữa Hct ban đầu thấp hơn thì nguy cơ

tử vong cao hơn Đối với Hct <27%, nguy cơ tử vong tương đối là 1,33 so với bệnh nhân với Hct từ 30% đến 33% [45] Một số các nghiên cứu khác cũng kết luận rằng nồng độ

Hb thấp hơn trong BTM có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong [33]

 Tăng phì đại thất trái

Khi thiếu máu dẫn đến tăng hoạt động của tim và giảm sự phân phối oxy mô cơ tim dẫn đến có thể làm trầm trọng thêm tổn thương tim Mối quan hệ rõ nhất giữa thiếu máu và bệnh tim là sự phát triển của phì đại thất trái (LVH) Nghiên cứu của Foley và cộng sự tìm thấy LVH có mặt ở 73,9 % bệnh nhân mới điều trị lọc máu [36] Chính phì đại thất trái là một trong những yếu tố làm tăng tỉ lệ tử vong ở BN BTM [55] Ngoài ra, tâm thất trái cứng lại có chức năng nhạy cảm với sự thay đổi thể tích máu Điều này dẫn đến tăng nguy cơ phù phổi và hạ huyết áp trong quá trình bệnh nhân lọc máu, tùy thuộc vào tình trạng thể tích [53]

1.2 Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn

1.2.1 Mục tiêu điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn

Thiếu máu ở người BTM tiến triển tương ứng với mức độ suy giảm chức năng thận, thường có dấu hiệu tốt lên sau khi được lọc máu chu kỳ Tuy nhiên, có một số lượng ít bệnh nhân lọc máu chu kỳ (khoảng 10%) bị phụ thuộc vào truyền máu Mục tiêu điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM là [24]:

- Tăng khả năng vận chuyển oxy

- Giảm triệu chứng thiếu máu

- Cải thiện chất lượng cuộc sống

- Giảm yêu cầu phải truyền máu

1.2.2 Nguyên tắc điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn

- Điều trị toàn diện

- Lọc máu đầy đủ và an toàn

- Điều trị thiếu máu theo cơ chế bệnh sinh:

+ Xem xét cơ quan tạo máu

+ Cung cấp đủ nguyên liệu tạo máu

+ Điều trị nguyên nhân gây chảy máu và mất máu

+ Truyền máu khi có chỉ định

+ Kết hợp EPO, sắt, bổ sung dinh dưỡng

1.2.3 Chiến lược chung để điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn

Chiến lược chung điều trị thiếu máu cho BN BTM mạn hiện nay là: Sử dụng tác nhân kích thích quá trình tạo hồng cầu (ESA), bổ sung sắt (đường uống hoặc đường tiêm) và truyền khối hồng cầu [12] Tuy nhiên, phương pháp truyền khối hồng cầu chỉ nên áp dụng khi 2 phương pháp còn lại không đạt được hiệu quả điều trị

Mục tiêu và hướng dẫn điều trị khởi đầu với ESA và sắt theo hướng dẫn của Bộ

Y tế và theo Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam như sau:

Bảng 1 3 Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn theo các Hướng dẫn

Hướng dẫn Bộ Y tế 2015

[6]

KDIGO 2012 [42] và VUNA 2013 [12]

Bắt đầu ESA

Bắt đầu dùng ESA cho người bệnh BTM có mức Hb từ 90-100 g/L

Bệnh nhân BTM đang lọc máu, sử dụng ESA để tránh Hb giảm xuống dưới 90 g/L bằng cách bắt đầu dùng khi nồng độ trong khoảng 90-100 g/L

Bắt đầu Fe

- Khi TSAT ≤ 30%, Ferritin ≤ 500 ng/mL:

+ Với BN chưa dùng ESA mà mục tiêu điều trị là tăng nồng độ Hb không cần sử dụng ESA

+ Với BN đang điều trị ESA mà mục tiêu điều trị là tăng nồng độ Hb hoặc giảm liều ESA

khoảng 110-120 g/L)

11

+ Khi điều trị Fe:

- Với bệnh nhân chưa dùng ESA: Tăng nồng độ Hb không cần sử dụng ESA

- Với bệnh nhân đang điều trị ESA: Tăng nồng độ Hb hoặc giảm liều ESA

 Truyền hồng cầu trong điều trị thiếu máu mạn tính

Các lựa chọn điều trị thiếu máu mạn tính trong BTM bao gồm truyền máu hoặc

sử dụng thuốc kích thích sinh hồng cầu (ESA), chỉ định phụ thuộc vào việc cân đối lợi ích và tác hại tùy theo từng bệnh nhân [12]

Truyền khối hồng cầu là cần thiết trong trường hợp:

- Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, việc truyền hồng cầu có thể mang lại lợi ích nhiều hơn tác hại ở các bệnh nhân sau:

+ Điều trị ESA không hiệu quả

+ Điều trị ESA gây nhiều tác hại hơn là lợi ích (ví dụ tiền sử bệnh ác tính, tai biến mạch não)

- Việc chỉ định truyền hồng cầu cho bệnh nhân BTM không có thiếu máu cấp tính

có thể không phụ thuộc vào một ngưỡng nồng độ hemoglobin cụ thể nào, trong trường hợp này nên dựa vào các triệu chứng lâm sàng của thiếu máu

- Trong các tình huống cấp cứu, nên truyền hồng cầu cho bệnh nhân nếu lợi ích của truyền máu vượt trội các tác hại

Tránh truyền khối hồng cầu trong trường hợp:

- Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, nên tránh truyền hồng cầu (nếu có thể)

để giảm thiểu tác hại liên quan

- Đối với các bệnh nhân lựa chọn ghép tạng, nên tránh truyền hồng cầu (nếu có thể) để giảm thiểu phản ứng tăng mẫn cảm dị thân

1.2.4 Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA và sắt

1.2.4.1 Tổng quan về ESA và sắt

 Các loại ESA và đặc tính của ESA

Erythropoietin là một hormon thiết yếu để tạo hồng cầu trong tủy xương Phần lớn hormon này do thận sản xuất để đáp ứng với thiếu oxy mô, một phần nhỏ (10% đến 14%) do gan tổng hợp (gan là cơ quan chính sản xuất ra erythropoietin ở bào thai) Erythropoietin tác dụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các

tế bào gốc dòng hồng cầu và các tế bào tiền thân hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu) Hormon này cũng có tác dụng gây biệt hóa, kích thích biến đổi đơn vị tạo cụm (CFU) thành tiền nguyên hồng cầu Erythropoietin phóng thích hồng cầu lưới từ tủy xương đi

vào dòng máu, ở đó hồng cầu lưới trưởng thành tạo thành hồng cầu, dẫn đến số lượng hồng cầu tăng lên, do đó nâng mức hematocrit và hemoglobin [5]

Erythropoietin sử dụng trong lâm sàng được sản xuất bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA và những dạng erythropoietin người tái tổ hợp này có tên là epoetin Epoetin alpha, epoetin beta, epoetin gamma, epoetin omega và epoetin zeta là những erythropoietin người tái tổ hợp có nguồn gốc từ một gen erythropoietin người dòng đơn (cloned) Tất

cả các epoetin đều chứa 165 acid amin Epoetin và erythropoietin tự nhiên hoàn toàn giống nhau về trình tự acid amin và có chuỗi oligosacharid rất giống nhau trong cấu trúc hydrat carbon Phân tử của chúng có nhiều nhóm glycosyl nhưng khác nhau về vị trí các nhóm glycosyl Epoetin delta cũng là một erythropoietin người tái tổ hợp Epoetin này

có cùng trình tự acid amin và vị trí nhóm glycosyl như erythropoietin người [5]

Thế hệ Erythropoietin được phát triển tiếp theo là darbepoetin alpha Darbepoetin alpha là một dạng erythropoietin được tái cấu trúc có chứa 5 thay đổi axit amin dẫn đến việc tạo ra 2 vị trí mới để bổ sung carbohydrate liên kết N Nó có thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn 2-3 lần so với epoetin alpha và epoetin beta Thời gian bán hủy của darbepoetin alpha khi tiêm tĩnh mạch khoảng 21 giờ và khi tiêm dưới da khoảng 70 giờ [60]

Thế hệ Erythropoietin thứ ba là Methoxy polyetylen glycol-epoetin beta được tạo

ra từ erythropoietin bằng cách liên kết hóa học nhóm amin đầu N hoặc nhóm ε-amin của bất kỳ lysin nào có trong protein với axit butanoic methoxy polyetylen glycol Trọng lượng phân tử trung bình xấp xỉ 60 kDa Thuốc kích thích tạo hồng cầu bằng cách tương tác với thụ thể erythropoietin trên các tế bào tiền thân trong tủy xương Nó có hoạt tính liên kết thụ thể giảm so với các ESA khác và nhưng vẫn giữ được hoạt tính in vivo do thời gian bán thải trong huyết thanh kéo dài Nó có thời gian bán hủy in vivo khoảng

135 giờ (5,6 ngày) [60]

Đặc tính dược động học của các Epoetin được mô tả như sau:

Bảng 1 4 Đặc tính dược động học của một số loại Epoetin [5], [60]

3 lần/tuần

Thế hệ thứ 2

0,6 µg/kg mỗi 2 tuần

+ TDD ở BN BTM

+ T1/2/TTM: Thời gian bán hủy khi tiêm tĩnh mạch

+ T1/2/TDD: Thời gian bán hủy khi tiêm dưới da

 Các loại sắt và đặc tính của sắt

Sắt đường uống: Các loại sắt đường uống như sắt sulfat, fumarat, gluconat thường ít kết quả do hấp thu kém và tác dụng phụ lên tiêu hóa như giảm vị giác, khó

tiêu, nặng bụng, đầy hơi, đau thượng vị, táo bón, tiêu chảy

Sắt đường truyền tĩnh mạch: Các loại sắt hay sử dụng trên lâm sàng là sắt sucrose,

sắt gluconat và sắt dextrans Chế phẩm sắt sucrose tương đối an toàn, rất hiếm khi gây

dị ứng và sốc phản vệ, được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam

Sắt sucrose bao gồm lõi sắt (III) - hydroxide đa nhân được bao quanh bởi một số lượng lớn các phân tử sucrose không liên kết cộng hóa trị Khu phức hợp có trọng lượng phân

tử trung bình (Mw) khoảng 43 kDa Khối lượng phân tử này đủ lớn để ngăn chặn sự đào thải qua thận Phức hợp này bền và không giải phóng sắt ở dạng ion trong các điều kiện sinh lý (của cơ thể) Lõi sắt đa nhân có cấu trúc tương tự như cấu trúc của protein ferritin lưu trữ sắt sinh lý [65] Phức hợp này được thiết kế để cung cấp theo cách có kiểm soát, sắt sử dụng được cho các protein vận chuyển sắt và protein lưu trữ sắt trong cơ thể (ví

dụ: tương ứng là transferrin và ferritin)

Sau khi tiêm tĩnh mạch, lõi sắt đa nhân từ phức hợp được hấp thụ chủ yếu bởi hệ thống nội mô trong gan, lá lách và tủy xương Thành phần sucrose được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, sắt cũng được loại bỏ qua nước tiểu khoảng 5%, khoảng 68% đến 97% sắt tiêm được hồng cầu thu nhận trong vòng 2- 4 tuần Trong bước thứ hai, sắt được sử dụng để tổng hợp Hb, myoglobin và các enzyme chứa sắt khác hoặc được lưu trữ chủ yếu ở gan dưới dạng ferritin [65]

1.2.4.2 Các hướng dẫn điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn hiện nay

Hiện nay, các hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị BTM cũng như thiếu máu ở bệnh nhân BTM liên tục được cập nhật Thống kê các hướng dẫn được sử dụng hiện nay như:

- Hướng dẫn của Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu KDIGO về đánh giá và quản lý bệnh thận mạn tính năm 2012 (KDIGO 2012) [42]

- Hướng dẫn của Hội thận Quốc gia Hoa Kỳ - Sáng kiến cải thiện chất lượng hậu quả bệnh thận về thiếu máu trong bệnh thận mạn tính năm 2006 (KDOQI 2006) [49]

- Hướng dẫn thực hành lâm sàng và Khuyến cáo thực hành lâm sàng cho bệnh thiếu máu trong bệnh thận mạn tính: Cập nhật mục tiêu hemoglobin năm 2007 (KDOQI 2007) [50]

- Hướng dẫn của châu Âu: Nguyên tắc thực hành tốt của Châu Âu năm 2008 [34] Tại Việt Nam, hiện nay có 2 Hướng dẫn được dùng phổ biến trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM bao gồm:

- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu (Ban hành kèm

theo Quyết định số 3931/QĐ-BYT ngày 21/09/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [6]

- Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn của Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam năm 2013 (VUNA 2013) [12]

Ngoài ra trong quá trình điều trị, các bác sỹ và dược sỹ lâm sàng còn có thể tham khảo các thông tin từ Dược thư Quốc gia Việt Nam, tờ thông tin sản phẩm, các công văn hướng dẫn đi kèm và từ các nguồn online

1.2.4.3 Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng ESA

 Các khuyến cáo trong điều trị ESA

 Điều trị khởi đầu

- Cân nhắc giữa lợi ích (giảm truyền máu và các triệu chứng của thiếu máu) và nguy cơ (đột quỵ, tăng huyết áp, mất đường vào mạch máu)

- Hết sức thận trọng khi sử dụng ESA ở bệnh nhân BTM có bệnh lý ác tính đang hoạt động, tiền sử đột quỵ hoặc có tiền sử bệnh lý ác tính

 Chỉ định ESA cho bệnh nhân bệnh thận mạn

Theo hướng dẫn điều trị thiếu máu KDIGO 2012 [42], VUNA 2013 [12]:

 Bệnh nhân chưa lọc máu:

- Với bệnh nhân BTM trưởng thành chưa lọc máu với Hb ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) khuyến cáo chưa điều trị với ESA (2D)

15

- Với bệnh nhân BTM trưởng thành chưa lọc máu với Hb < 10 g/dL (< 100 g/L) khuyến cáo quyết định khởi trị với ESA hay không tùy thuộc mỗi cá thể, dựa trên tốc độ giảm Hb, đáp ứng điều trị sắt, nguy cơ của việc truyền máu, nguy cơ do dùng thuốc ESA và sự xuất hiện các triệu chứng thiếu máu (2C)

 Bệnh nhân đang lọc máu

- Với bệnh nhân BTM trưởng thành giai đoạn 5 đang lọc máu, khuyến cáo bắt đầu điều trị với ESA khi Hb trong khoảng 9 - 10 g/dL (90 - 100 g/L), tránh để nồng

độ Hb < 9 g/dL (2B)

- Cần cá thể hóa điều trị vì một số bệnh nhân có thể cải thiện chất lượng cuộc sống với nồng độ Hb cao hơn và điều trị với ESA có thể bắt đầu khi Hb trên 10 g/dL (không có cấp độ khuyến cáo)

- Với tất cả bệnh nhân BTM ở trẻ em, khuyến cáo căn cứ vào nồng độ Hb mà liệu pháp ESA được bắt đầu ở từng bệnh nhân bao gồm xem xét các lợi ích tiềm năng (ví dụ: cải thiện chất lượng cuộc sống, đi học/thực hiện và tránh truyền máu) và các tác hại tiềm ẩn (2D)

 Mục tiêu điều trị khi dùng ESA

- Điều trị duy trì với ESA: Khuyến cáo không nên sử dụng ESA để duy trì nồng

độ Hb trên 11,5 g/dL (115 g/L) ở bệnh nhân người lớn bị BTM (2C)

- Việc cá thể hóa điều trị là cần thiết vì một số bệnh nhân có thể có những cải thiện

về chất lượng cuộc sống ở nồng độ Hb trên 11,5 g/dL (115 g/L) và bệnh nhân phải được giải thích rõ nguy cơ có thể gặp ở nồng độ Hb > 11,5 g/dL (Không phân cấp độ khuyến cáo)

- Trên tất cả bệnh nhân BTM trưởng thành, khuyến cáo không nên sử dụng ESA

để cố ý tăng nồng độ Hb trên 13 g/dL (130 g/L) (1A)

- Trên tất cả các bệnh nhân BTM trẻ em được điều trị bằng ESA, khuyến cáo đề nghị nồng độ Hb nên duy trì trong khoảng từ 11,0 đến 12,0 g/dL (110 đến 120 g/L) (2D) [12]

 Lựa chọn liều ESA

 Liều ban đầu

- Epoietin-alpha hay Epoietin-beta 20 đến 50UI/kg 3 lần một tuần;

- Darbepoietin-alpha 0,45µg/kg mỗi tuần tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, hoặc 0,75µg/kg mỗi 2 tuần đường tiêm dưới da;

- CERA (continuous erythropoietin receptor activator: chất hoạt hóa thụ thể erythropoietin liên tục [methoxy polyethylene glycol-epoietin-beta]) 0,6µg/kg

mỗi 2 tuần tiêm dưới da đối với bệnh nhân mắc BTM chưa lọc máu hoặc tiêm tĩnh mạch đối với bệnh nhân đã lọc máu hoặc 1,2µg/kg mỗi 4 tuần tiêm dưới da đối với bệnh nhân mắc BTM chưa lọc máu

- Nếu nồng độ Hb nền vốn đã cao thì cần liều khởi đầu ESA thấp, ngoại trừ đối với CERA chỉ có một loại liều khởi đầu duy nhất không cần thay đổi theo bệnh nhân Nên khởi đầu liều thấp ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, huyết khối thuyên tắc hoặc co giật, hoặc đang tăng huyết áp

- Epoietin-alpha hoặc Epoietin-beta có thể tăng liều mỗi 4 tuần 3 x 20IU/kg nếu

Hb chưa đạt mục tiêu Chỉnh liều không quá một lần mỗi tháng [12]

 Hiệu chỉnh liều ESA

- Khuyến cáo việc điều chỉnh liều ESA nên dựa trên nồng độ Hb, tốc độ thay đổi

nồng độ Hb, liều ESA hiện tại và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân (1B) (Chỉnh liều không quá 1 lần mỗi tháng) [12]

- Nếu Hb tăng và đạt được 115 g/L nên giảm liều khoảng 25% Nếu Hb tiếp tục tăng nên tạm ngưng cho đến khi Hb bắt đầu giảm, sử dụng lại với liều giảm đi

25% so với liều trước

- Nếu Hb tăng trên 10 g/L trong khoảng thời gian 2 tuần, nên giảm liều khoảng 25% Mục tiêu điều trị ESA ban đầu là tốc độ tăng Hb từ 10-20 g/L mỗi tháng

Không được để Hb tăng trên 20 g/L trong 4 tuần

- Đề nghị giảm liều ESA tốt hơn là ngưng hẳn khi cần điều chỉnh giảm nồng độ

Hb (2C)

 Đường dùng

- Đối với BTM giai đoạn 5 đã lọc máu và những bệnh nhân đang lọc máu (hemofiltration) hay siêu lọc (hemodiafiltration) khuyến cáo tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da ESA (2C)

- Đối với bệnh nhân BTM chưa lọc máu hoặc đang thẩm phân phúc mạc, khuyến cáo tiêm dưới da ESA (2C)

- Khuyến cáo tần suất đưa thuốc ESA dựa trên giai đoạn BTM, cách điều trị, hiệu quả, dung nạp và lựa chọn của bệnh nhân, loại ESA (2C)

- Tháng 3/2014, Cục quản lý Dược ra công văn số 4764/QLD-ĐK, có những bổ sung liên quan đến đường dùng các chế phẩm epoetin alpha Theo công văn này, đối với chế phẩm epoetin alpha sử dụng albumin huyết thanh người (HSA) làm chất bảo quản: Đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, ưu tiên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc Trường

17

hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi đã cân nhắc kỹ lợi ích/nguy cơ Đối với chế phẩm epoetin alpha sử dụng polysorbat 80 làm chất bảo quản, chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính [8]

 Giám sát điều trị:

- Giai đoạn khởi đầu điều trị: Định lượng Hb ít nhất 1 lần/tháng

- Giai đoạn điều trị duy trì

+ Với bệnh nhân chưa lọc máu: Nên định lượng Hb ít nhất 1 lần/3 tháng

+ Với bệnh nhân đang lọc máu: Nên định lượng Hb ít nhất 1 lần/tháng

- Đánh giá lại liều ESA nếu:

+ Bệnh nhân bị tác dụng phụ liên quan đến ESA

+ Bệnh nhân có bệnh nặng tiến triển cấp tính có thể làm kém đáp ứng ESA [12]

 Tình trạng kém đáp ứng với ESA

 Kém đáp ứng ESA trong giai đoạn khởi đầu điều trị

Bệnh nhân được chẩn đoán là kém đáp ứng ESA nếu Hb không tăng sau một tháng điều trị khi đã sử dụng liều thích hợp theo cân nặng Ở bệnh nhân kém đáp ứng ESA, chỉ nên tăng tối đa gấp đôi liều khởi đầu theo cân nặng (2D) [12]

 Kém đáp ứng ESA thứ phát

Bệnh nhân được chẩn đoán là kém đáp ứng ESA thứ phát, nếu sau giai đoạn ổn định, họ cần 2 lần tăng liều ESA lên gấp rưỡi liều ổn định mới duy trì nồng độ Hb mục tiêu Ở bệnh nhân kém đáp ứng với ESA thứ phát, chúng tôi đề nghị chỉ nên tăng tối đa gấp đôi liều đã đạt ổn định (2D)

 Xử trí tình trạng kém đáp ứng ESA

Xem xét đánh giá bệnh nhân kém đáp ứng ESA ban đầu hoặc thứ phát và điều trị theo nguyên nhân chuyên biệt của tình trạng này

Đối với các bệnh nhân vẫn kém đáp ứng mặc dù đã điều chỉnh các nguyên nhân

có thể điều trị được, chúng tôi đề nghị quyết định điều trị tiếp theo tùy từng trường hợp

cụ thể, cân nhắc lợi ích và nguy cơ (2D):

- Sụt giảm nồng độ Hb

- Tiếp tục ESA, nếu cần thiết để duy trì nồng độ Hb, sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng

- Truyền máu

1.2.4.4 Chiến lược điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng sắt

 Các khuyến cáo trong điều trị

Khi bổ sung các chế phẩm chứa sắt cần cân bằng giữa lợi ích của việc tránh hoặc

giảm truyền máu do thiếu máu, liều ESA, các triệu chứng của thiếu máu cũng như các nguy cơ do bổ sung các chế phẩm chứa sắt (Sốc phản vệ, phản ứng cấp tính khác và các

nguy cơ có thể có khác trong dài hạn (Không có cấp độ khuyến cáo) [12]

 Chỉ định sắt

Bổ sung sắt (đường uống hoặc đường tĩnh mạch) ở bệnh nhân BTM:

- Đối với người trưởng thành mắc BTM có thiếu máu chưa được điều trị bằng chế phẩm chứa sắt hoặc ESA, có nồng độ TSAT ≤ 30% và Ferritin huyết thanh ≤

500 ng/ml ( ≤ 500 µg/l)

- Đối với người trưởng thành mắc BTM có nồng độ TSAT ≤ 30% và Ferritin ≤

500 ng/ml (≤ 500 µg/l) đang được điều trị ESA, chưa được bổ sung sắt, nếu cần

tăng nồng độ Hb và giảm liều ESA

- Đối với BTM ở trẻ em có thiếu máu chưa được bổ sung sắt hoặc ESA, có TSAT

≤ 20% và Ferritin ≤ 100 ng/ml

- Đối với mọi trẻ em có BTM đang được dùng ESA mà chưa được bổ sung sắt

 Chỉ định sắt đường tĩnh mạch

- Khi có nhu cầu trên lâm sàng cần bổ sung sắt nhanh,

- Ở những bệnh nhân không thể dung nạp sắt qua đường uống hoặc những người không tuân thủ liều dùng đường uống

- Bệnh nhân bị viêm ruột làm việc hấp thu các chế phẩm sắt đường uống không hiệu quả

- Khi các chế phẩm dùng đường uống không có hiệu quả (Ví dụ: Ở bệnh viêm ruột hoạt động)

 Mục tiêu điều trị khi dùng sắt

Theo KDOQI 2006 [49] và theo VUNA 2013 [12] cho rằng

- Cần bổ sung sắt để duy trì nồng độ Ferritin huyết thanh >200 ng/ml (200 µg/l) cho đối tượng bệnh nhân đang điều trị TNT chu kỳ và >100 ng/mg ( >100 µg/l)

ở bệnh nhân đang lọc màng bụng Tất cả bệnh nhân BTM đều được khuyến cáo nên đảm bảo TSAT > 20%

- Do các nghiên cứu về độ an toàn của việc bổ sung sắt nhằm duy trì TSAT > 30%

và huyết thanh Ferritin > 500 ng/ml (> 500 µg/l) còn hạn chế, chúng tôi không khuyên thường xuyên bổ sung sắt khi bệnh nhân có TSAT > 30% hoặc Ferritin huyết thanh > 500 ng/ml (> 500 µg/l)

 Lựa chọn liều sắt

19

- Liều dùng chế phẩm chứa sắt tiếp theo cần dựa trên sự thay đổi nồng độ Hb, tình trạng mất máu có thể có, tình trạng dự trữ sắt (TSAT và Ferritin), nồng độ Hb, đáp ứng của bệnh nhân với ESA, liều ESA và biểu hiện lâm sàng của người bệnh (Không có cấp độ khuyến cáo) [12]

- Liều cụ thể đối với sắt sucrose

+ Người lớn: 5 - 10 ml sắt sucrose (100 - 200 mg sắt) 1 - 3 lần/tuần

+ Trẻ em: Các dữ liệu trên trẻ em còn giới hạn trong các trường hợp nghiên cứu

Nếu có nhu cầu trên lâm sàng, khuyến cáo không vượt quá 0,15 ml sắt sucrose (3mg sắt) trên mỗi kg thể trọng, không nhiều hơn 1 - 3 lần/tuần [65]

 Đường dùng

- Đối với người trưởng thành mắc BTM có thiếu máu chưa được điều trị bằng chế phẩm chứa sắt hoặc ESA, cần được bổ sung sắt bằng đường tĩnh mạch, nếu chưa lọc máu có thể dùng đường uống từ 1 - 3 tháng) (2C)

- Đối với người trưởng thành mắc BTM đang được điều trị ESA, chưa được bổ sung sắt, nếu cần tăng nồng độ Hb và giảm liều ESA, người bệnh nên được bổ sung sắt đường tĩnh mạch, nếu chưa lọc máu có thể dùng đường uống từ 1 - 3 tháng (2C)

- Đối với BTM ở trẻ em có thiếu máu chưa được bổ sung sắt hoặc ESA, khuyến cáo nên bổ sung sắt bằng đường uống, chỉ dùng đường tĩnh mạch khi bệnh nhân

đã được lọc máu (1D)

- Đối với mọi trẻ em có BTM đang được dùng ESA mà chưa được bổ sung sắt, nên dùng sắt đường uống, chỉ dùng đường tĩnh mạch khi đã lọc máu với mục đích duy trì TSAT > 20% và Ferritin > 100 ng/ml (>100 µg/l) (1D)

- Đối với bệnh nhân mắc BTM chưa lọc máu cần bổ sung sắt, lựa chọn đường dùng cho việc bổ sung sắt cần dựa trên mức độ thiếu sắt, đường truyền tĩnh mạch có thuận tiện hay khó khăn, khả năng đáp ứng đối với việc bổ sung sắt đường uống trước đó, tác dụng phụ do bổ sung sắt trước đó, sự tuân thủ của người bệnh và chi phí điều trị (Không có cấp độ khuyến cáo) [12]

- Sắt dùng đường tĩnh mạch có thể được dùng bằng cách truyền nhỏ giọt, tiêm chậm hoặc trực tiếp vào nhánh tĩnh mạch của máy thẩm phân máu [65]

+ Chuẩn bị điều trị

+ Đang điều trị sắt, cân nhắc bổ sung sắt tiếp theo

- Đánh giá tình trạng dự trữ sắt (TSAT và Ferritin) thường xuyên hơn trong các trường hợp (Không có cấp độ khuyến cáo):

+ Khi bắt đầu điều trị bằng ESA hoặc tăng liều ESA

+ Khi bệnh nhân có mất máu

+ Đánh giá đáp ứng với điều trị sau khi đã được bổ sung sắt tĩnh mạch

+ Trong các trường hợp nghi ngờ có tình trạng giảm dự trữ sắt [12]

1.3 Một số nghiên cứu về thực trạng, hiệu quả điều trị thiếu máu và việc tuân thủ các Hướng dẫn về điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng EPO và sắt tĩnh mạch

1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới

 Nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị thiếu máu trong bệnh thận

mạn bằng EPO và sắt tĩnh mạch

Các nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị của EPO và sắt tĩnh mạch trong việc điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM trên thế giới được ghi nhận khá nhiều Chúng tôi thống kê một số nghiên cứu trên thế giới như trong bảng 1.5 (trang 21)

Trong các nghiên cứu, chúng tôi trình bày ngắn gọn về thiết kế nghiên cứu, mục tiêu, các chỉ số liên quan đến hiệu quả điều trị thiếu máu và kết quả đạt được

21

Bảng 1 5 Các nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới

Địa điểm NC (BV, nước, Châu lục)

Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu nghiên cứu

Chỉ số liên quan đến hiệu quả điều trị thiếu máu

Nghiên cứu hồi cứu bao gồm giai đoạn kiểm soát 12 tháng (chăm sóc thiếu máu tiêu chuẩn), tiếp theo là giai đoạn quan sát 12 tháng

Đánh giá tác động của hệ thống hỗ trợ, quyết định bằng trí tuệ nhân tạo, Mô hình kiểm soát thiếu máu (ACM) đối với kết quả thiếu máu

+ Liều darbepoetin trung bình

+ Dao động hemoglobin riêng lẻ

+ Trong giai đoạn quan sát, mức tiêu thụ darbepoetin trung bình giảm đáng

kể từ 0,63 xuống 0,46 μg/kg/tháng, tỷ

lệ BN đạt Hb mục tiêu tăng đáng kể

từ 70,6% lên 76,6%, đạt 83,2% khi các đề xuất ACM được thực hiện + Việc sử dụng ACM đã làm giảm dao động Hb (giảm từ 0,95 g/dl xuống 0,83 g/dl)

2 Fishbane

[35]

1995 Các BN chạy

TNT tại Trung tâm Lọc máu Bệnh viện Đại học Winthrop tại Mỹ ít nhất 3 tháng

52 BN TNT được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm

1 nhóm dùng sắt tiêm tĩnh mạch

và 1 nhóm dùng sắt đường uống

Nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa sắt tĩnh mạch với sắt uống

+ Mức Hct trung bình + Liều ESA trung bình

+ Nồng độ Ferritin

huyết thanh, TSAT

+ Bệnh nhân điều trị sắt tĩnh mạch có Hct trung bình cao hơn so với đường uống

+ Liều ESA trung bình ở nhóm sắt tiêm tĩnh mạch thấp hơn 46% so với nhóm uống

+ Ferritin huyết thanh trung bình và TSAT cũng cao hơn đáng kể trong nhóm dùng đường tĩnh mạch so với nhóm uống

Thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm trên 351 bệnh nhân lọc máu nhân tạo

So sánh hiệu quả

và độ an toàn của sắt isomaltoside

1000 (Monofer®) với sắt sucrose (Venofer®) ở BN chạy TNT

+ Mức Hb đạt được ở

2 nhóm + Nồng độ ferritin huyết thanh

+ 82% BN có Hb trong khoảng Hb mục tiêu Mức Hb đạt được tương tự nhau ở 2 nhóm

+ Nồng độ ferritin tăng mạnh ở tuần 1,2,4 so với ban đầu với nhóm sử dụng Monofer 1000 và tăng số lượng hồng cầu ở tuần 4

Medicare

Nghiên cứu hồi cứu trên tập dữ liệu bao gồm 31.267 BN từ cơ

sở dữ liệu

FMC-NA, và 128.761

BN dịch vụ Medicare

Kiểm tra các mẫu

kê đơn epoetin alfa để đạt được phạm vi nồng độ hemoglobin mục tiêu

+ Mục tiêu Hb ở 2 nhóm

+ Liều epoetin alfa ở

Hồ sơ y tế điện

tử của 5404 BN chạy TNT ở 50 Trung tâm lọc máu tại Mỹ

được phân tích hồi cứu

Đánh giá hiệu quả

về việc thay đổi

kê đơn ESA tại các Trung tâm

+ Mức Hb trung bình, liều trung bình darbepoetin alfa tích lũy

+ Độ bão hòa transferrin và nồng độ ferritin huyết thanh

+ Hb trung bình hàng tháng giảm từ 11,4 xuống 10,7 g/dL

+ Liều TB darbepoetin alfa tích lũy trong 4 tuần cũng giảm 38,8% và liều epoetin alfa hàng tuần đã giảm 24% + Tỷ lệ BN có độ bão hòa transferrin

> 30% và ferritin > 500 ng/mL đều tăng

Đánh giá việc sử dụng

erythropoietin

+ Tỷ lệ BN được bổ sung ESA và sắt

+ 124 đối tượng (76%) BN được điều trị bổ sung erythropoietin và sắt; còn

23

hợp quan sát tiềm năng

cùng với sắt để điều trị thiếu máu cho BN

BTMGĐC

+ Nồng độ Hb của các nhóm sau điều trị

lại 39 (24%) bệnh nhân chỉ được điều trị bằng EPO

+ Nồng độ Hb đã tăng lên đáng kể từ 9,0 ± 1,2 g/dl lúc ban đầu đến 10,9

±1,7 g/dl Không có thay đổi đáng kể nào trong nhóm có Hb từ 11-13 g/dL

và nhóm có Hb >13 g/L

 Nghiên cứu về tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu

Các nghiên cứu về việc tuân thủ hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu bằng EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới còn hạn chế Đa số là các nghiên cứu về tuân thủ mục tiêu điều trị về Hb, nồng độ Ferritin…Các nghiên cứu tuân thủ trong thực hành điều trị chưa được tập trung làm rõ Chúng tôi thống kê một vài nghiên cứu trong Bảng 1.6

Bảng 1 6 Các nghiên cứu về tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu bằng EPO và sắt tĩnh mạch trên thế giới

STT Tác giả Năm Địa điểm NC

(BV, nước, Châu lục)

Thiết kế nghiên cứu

Mục tiêu của nghiên cứu

Chỉ số kê đơn liên quan đến quản lý thiếu máu

Kỳ và các phòng khám tư nhân

Quan sát tiến cứu bệnh nhân lọc máu từ năm 2001 đến năm 2003 tại các Bệnh viện Cựu chiến binh và các phòng khám

tư nhân

Đánh giá tuân thủ của việc dùng erythropoietin với hướng dẫn điều trị

+ Tỷ lệ bệnh nhân được dùng erythropoietin đường tiêm dưới da và đường tiêm tĩnh mạch + Liều erythropoietin tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch được hiệu chỉnh hàng tuần

+ Tỷ lệ BN được dùng erythropoietin đường tiêm dưới da là 52% ở Bệnh viện cựu chiến binh và 15% ở các cơ sở tư nhân (P<0,0001) + Liều Erythropoietin trung bình tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch được hiệu chỉnh hàng tuần tương ứng tại 2

cơ sở là 13.710 UI; 19.453 UI và 13.362 UI, 21.237 UI (P=0,01)

2 Weer N

C., [63]

2012 Nghiên cứu

được thực hiện tại 26 Trung tâm lọc máu ở Hà Lan

Phân tích dữ liệu

về quản lý thiếu máu của các bệnh nhân từ 26 Trung tâm lọc máu của

Hà Lan đã được đưa vào nghiên cứu

Mô tả việc tuân thủ các hướng dẫn về quản lý

thiếu máu và sắt

Kiểm tra việc tuân thủ các hướng dẫn có khác nhau tại các

cơ sở lọc máu

+ Tuân thủ các mục tiêu

về hướng dẫn điều trị thiếu máu

+ Sự khác biệt giữa các Trung tâm

+ Tuân thủ Hb mục tiêu: Mức Hb trung bình là 11,9 ±1,3 g/dl và Hb ≥ 11,0 g/dl ở 81% bệnh nhân Tuân thủ tất cả các mục tiêu trong kiểm soát thiếu máu (Hb 11,0 -12 g/dl, tỷ lệ bão hòa transferrin ≥ 20%, ferritin

100 – 500 ng/ml) là 11,6% (95% CI 7,8 -17,0)

+ Có sự khác biệt lớn giữa các cơ sở điều trị

3 Wiecek

A., [64]

2008 Nghiên cứu từ

53 Trung tâm tại 8 Quốc gia

Nghiên cứu tiến cứu năm 2005 trên các BN BTM giai đoạn 2-5 739 BN mắc BTM được theo dõi trong 6-8 tháng điều trị

Đánh giá việc quản lý thiếu máu

ở bệnh nhân BTM theo hướng dẫn thực hành ở Châu

Âu

+ Đặc điểm bệnh nhân + Giá trị Hb trung bình ban đầu, giai đoạn tiền nghiên cứu

+ Mục tiêu Ferritin và Transferin

+ Kiểm tra sự khác biệt giữa các khu vực

+ 81% BN phụ thuộc lọc máu + 75% bệnh nhân lọc máu đã được điều trị với epoetin beta Epoetin beta SC (95%) là phương pháp điều trị chủ yếu được sử dụng với liều trung bình hàng tuần là 5000 + Có sự khác biệt giữa các khu vực nghiên cứu, chưa đạt mục tiêu sau hướng dẫn sửa đổi EBPG năm 2004

NC tiến cứu, đa trung tâm, quan sát trong hơn 6 tháng từ năm 2013 đến năm 2014

Đánh giá sự tuân thủ điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối với các kết quả về sáng kiến chất lượng bệnh thận (KDOQI)

+ Đặc điểm nhóm BN + Sự khác biệt giữa liều EPO, sắt kê đơn, liều theo khuyến cáo và liều

sử dụng của bệnh nhân

+ BN được đưa vào nghiên cứu có tuổi trung bình là 57,28 tuổi và mức

Hb trung bình là 10,29 ± 1,44 g/dL + Một sự khác biệt đáng kể đã được ghi nhận giữa liều lượng quy định và khuyến cáo erythropoietin (EPO), cùng với đó là giữa liều EPO được

kê đơn, liều đã tiêm và giữa liều sắt được kê đơn và uống (P <0,05)

25

1.3.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

 Nghiên cứu về thực trạng và hiệu quả điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn bằng EPO và sắt tĩnh mạch

Năm 1997 EPO mới chính thức được nhập vào Việt Nam [12] Kể từ đó đến nay, EPO được sử dụng ngày càng phổ biến trong điều trị thiếu máu không những cho các bệnh nhân BTM điều trị TNT chu kỳ mà bao gồm cả bệnh nhân BTM nói chung và bệnh nhân ung thư Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị của EPO và sắt tĩnh mạch trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM tại Việt Nam Các nghiên cứu về tác dụng của EPO và sắt tĩnh mạch trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM đều cho thấy EPO và sắt rất có hiệu quả trong việc cải thiện tình trạng thiếu máu, nâng cao chất lượng cuộc sống và góp phần làm giảm tỷ lệ truyền máu Thống kê một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt tĩnh mạch tại Việt Nam như sau:

Bảng 1 7 Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng và hiệu quả điều trị thiếu máu của EPO và sắt tĩnh mạch tại Việt Nam

Địa điểm NC (BV, nước, Châu lục)

Thiết kê nghiên cứu

Mục tiêu nghiên cứu

Chỉ số liên quan đến hiệu quả điều trị thiếu

Nghiên cứu cắt ngang, theo dõi dọc trên 125 BN LMCK

+ Tình hình sử dụng EPO và đặc điểm nhóm BN nghiên cứu + Đánh giá giệu quả và tính an toàn trong điều trị thiếu máu ở BN BTM lọc máu chu

kỳ

+ Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu

+ Tình hình sử dụng EPO

+ Hiệu quả việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu qua các chỉ số: Hb, HCt, điện giải đồ

+ Độ tuổi TB nhóm NC là 48,09±14,15 Có 51,2% BN bị thiếu máu nặng

+ 100% BN được điều trị bằng Hemax Sử dụng chủ yếu 3 mức liều 18.000, 21.000, 24.000UI/tháng + Tỷ lệ BN đạt Hb mục tiêu tăng từ 36% lên 44%, HCt mục tiêu tăng từ 31,2% lên 44,8%

+ Điện giải đồ không có bất thường

khoa Xanh Pôn

Nghiên cứu mô

tả tiến cứu theo dõi dọc trên 42

BN LMCK

+ Khảo sát đặc điểm sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở BN LMCK

+ Khảo sát hiệu quả của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu

ở BN LMCK + Khảo sát tính an toàn của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu

ở BN LMCK

+ Đặc điểm BN nghiên cứu

+ Đặc điểm sử dụng EPO: Loại EPO, đường dùng, liều dùng

+ Hiệu quả của EPO trong điều trị thiếu máu:

thông qua chỉ số Hb, chỉ

số HCt, trường hợp cần truyền máu, triệu chứng lâm sàng

+ Tính an toàn của EPO trong điều trị

+ Tuổi trung bình của nhóm BN NC

là 52,1 tuổi Thời gian đã lọc máu TB của BN là 4,7 năm

+ Sử dụng cả EPO alpha và beta, đường tiêm tĩnh mạch Liều TB mỗi tuần theo cân nặng là 88,6UI/kg/tuần + Hb TB giảm từ 100g/L tại T1 xuống 88,8g/L tại T6 Có 1 trường hợp cần truyền máu, triệu chứng lâm sàng thiếu máu được cải thiện sau 6 tháng điều trị

+ Huyết áp BN tăng sau tiêm EPO, không có bất thường trên điện giải

đồ và các biến cố bất lợi liên quan

3 Bùi Thị

Tâm [16]

2013 Bệnh viện Đa

khoa Tỉnh Điện Biên

NC hồi cứu, theo dõi dọc

+ Khảo sát đặc điểm BN BTM lọc máu chu kỳ

+ Khảo sát EPO trong điều trị thiếu máu

+ Đánh giá hiệu quả việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu và các biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình điều trị

+ Đặc điểm BN + Đặc điểm loại EPO:

loại, liều, đường tiêm

+ Nồng độ Hb, Hct mục tiêu

+ Biến cố trên huyết áp, tiểu cầu…

+ 38 BN, tuổi trung bình là 51,4±14,9 tuổi Số BN suy thận độ 5

là 94,7%

+ Tất cả BN được điều trị bằng Epocassa, liều dùng 24000UI/tháng chiếm 60,5%, 100% Tiêm dưới da + Sau 6 tháng, tỷ lệ BN đạt Hb mục tiêu tăng so với ban đầu từ 5,2% lên 68,4%, 12 BN đạt Hct mục tiêu (chiếm 52,2%)

+ Huyết áp BN tăng, không có bất thường trên tiểu cầu

NC thuần tập, hồi cứu

+ Khảo sát các phác đồ EPO hiện đang được sử dụng tại khoa TNT-BV Bạch Mai

+ Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Epokin

ở các mức liều khác nhau

+ Đặc điểm BN nghiên cứu

+ Đặc điểm EPO sử dụng

+ Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Epokin thông qua các chỉ số: Số lượng hồng cầu, Hb, Hct, Ferritin, điện giải đồ

+ Tuổi trung bình nhóm BN NC là 45,7±14,87 tuổi Có 17,5% Bn thiếu máu nặng, 62,5% Bn thiếu máu trung bình

+ Có 7 loại EPO được sử dụng, trong

đó Epokin được sử dụng nhiều nhất (42,9%) Có 96,5% dùng đường tiêm tĩnh mạch Liều dùng chủ yếu là 16.000UI/tháng

+ Số lượng hồng cầu, nồng độ Hb, Hct tăng Ferritin có xu hướng giảm nhẹ

 Nghiên cứu về tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu

Hiện nay, mới chỉ có nghiên cứu của Đỗ Thị Thu Hiền tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình thực hiện phân tích tính hợp

lý trong sử dụng EPO theo hướng dẫn của Hội Thận học Mỹ và Martindal 36 Kết luận sau nghiên cứu là: Lựa chọn mức EPO

chưa căn cứ vào mức Hb, HCt ban đầu Tần suất sử dụng, mức liều tính theo cân nặng chưa được áp dụng theo khuyến cáo [11]

Như vậy, các nghiên cứu về việc tuân thủ Hướng dẫn điều trị trong điều trị thiếu máu trên BN BTM lọc máu chu kỳ tại Việt Nam còn chưa có nhiều, chủ yếu vẫn chỉ là các nghiên cứu về đánh giá hiệu quả của thuốc tạo máu trên bệnh nhân BTM lọc máu chu

kỳ

1.4 Thực trạng về quản lý bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh

viện Thận Hà Nội

Bệnh viện Thận Hà Nội (bệnh viện) là Bệnh viện chuyên khoa hạng II trực thuộc

Sở Y tế Hà Nội, được thành lập theo Quyết định số 3755/QĐ- UBND ngày 23/07/2009 của UBND Thành phố Hà Nội, trên cơ sở tổ chức và nâng cấp Trung tâm Thận học và Lọc máu ngoài thận Hà Nội

Chức năng chính của Bệnh viện là: Cấp cứu, khám bệnh, chữa bệnh nội, ngoại trú chuyên ngành Thận học - Tiết niệu và nam học cho nhân dân trên địa bàn Thành phố

Hà Nội và các vùng lân cận; tổ chức áp dụng các phương pháp lọc máu ngoài thận trong điều trị BN TNT, thẩm tách siêu lọc máu (HDF online), thẩm phân phúc mạc, lọc máu liên tục, lọc huyết tương…

Hiện nay do nhu cầu phát triển, mở rộng, bệnh viện đã triển khai thêm nhiều kỹ thuật, dịch vụ mới như ngoại khoa, nam khoa, tiến tới bệnh viện dự kiến xây dựng đề

án triển khai mô hình khám chữa bệnh đa khoa

 Quản lý bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ

Bệnh viện Thận Hà Nội bắt đầu triển khai tiếp nhận điều trị BN TNT chu kỳ từ cuối năm 2003 Số lượng BN những năm đầu tiên rất ít (dưới 100 BN) do quy mô bệnh viện còn nhỏ, nhân lực và cơ sở vật chất còn hạn chế, chỉ có 1 phòng lọc máu: Giai đoạn

từ năm 2004 đến 2012 mỗi năm chỉ tiếp nhận khoảng 30 đến 40 BN Sau đó bệnh viện được nâng cấp, đầu tư thêm máy thận, mở thêm các phòng điều trị mới và số lượng BN tăng lên nhiều Hiện nay bệnh viện đang điều trị TNT chu kỳ ổn định cho gần 500 bệnh nhân Khoa Thận nhân tạo là khoa có quy mô lớn nhất bệnh viện, triển khai lọc máu 3 đến 4 ca/ngày, mỗi bệnh nhân khi bắt đầu có chỉ định lọc máu chu kỳ tại bệnh viện sẽ được cấp 1 mã số Mã số này sẽ theo bệnh nhân trong toàn bộ quá trình bệnh nhân được quản lý, theo dõi lọc máu chu kỳ tại bệnh viện

Đối với mỗi bệnh nhân khi bắt đầu được tiếp nhận điều trị tại khoa, bác sĩ được phân công điều trị sẽ căn cứ kết quả xét nghiệm đầu vào để cân nhắc chỉ định số buổi lọc máu/tuần, chỉ định thuốc tạo máu, đạm, sắt…

 Việc thực hiện xét nghiệm

Giai đoạn trước khi Bộ Y tế ban hành Quyết định số 2482/QĐ-BYT ngày 13/4/2018 [7], BHYT không quy định cụ thể các xét nghiệm bệnh nhân BTM lọc máu chu kỳ được thanh toán, chỉ quy định mức trần chung, các xét nghiệm đắt tiền như PTH,

độ bão hòa Tranferin không được BHYT chi trả

29

Sau khi xảy ra sự cố tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Hòa Bình làm 8 bệnh nhân TNT

tử vong, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 2482/QĐ-BYT (ký ngày 13/4/2018) Quyết định quy định cụ thể các xét nghiệm và tần suất thực hiện, trong đó có đủ bộ xét nghiệm sắt, PTH

Bệnh viện Thận Hà Nội căn cứ Quyết định số 2482/QĐ-BYT ngày 13/4/2018 đã ban hành Quy định xét nghiệm định kỳ cho BN TNT chu kỳ Hiện nay việc thực hiện xét nghiệm cho bệnh nhân áp dụng theo Quyết định số 315/QĐ-BVTH ngày 20/11/2019 [2] Có 2 nhóm chỉ định xét nghiệm

- Xét nghiệm định kỳ: Có lịch hẹn làm xét nghiệm theo tháng/quý

- Xét nghiệm cấp cứu: Khi có diễn biến bất thường trên lâm sàng, người bệnh được chỉ định các xét nghiệm cấp cứu (không theo lịch định kỳ)

Danh mục xét nghiệm cho bệnh nhân TNT chu kỳ hiện đang áp dụng được trình bày chi tiết tại Phụ lục 3

Nếu người bệnh có chỉ định cấp cứu thì theo chỉ định của bác sỹ hoặc trong giai đoạn điều trị ban đầu dùng thuốc EPO điều trị thiếu máu, thiếu sắt…xét nghiệm theo chỉ định chuyên môn

 Xây dựng, triển khai áp dụng các phác đồ điều trị tại Bệnh viện

Hiện nay, việc chẩn đoán và điều trị thiếu máu ở BN BTM tại bệnh viện tuân theo quy trình chuyên môn khám chữa bệnh chẩn đoán và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn ban hành kèm theo Quyết định số 316/QĐ-BVTH ngày 20/11/2019 của Bệnh viện Thận Hà Nội [3] Quy trình được ban hành kèm theo Hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị cho một số bệnh thường gặp ở bệnh nhân bệnh thận mạn Phác đồ điều trị cho bệnh nhân tập trung điều trị bằng thuốc kích thích tạo hồng cầu cùng các điều trị khác như bổ sung sắt hoặc truyền khối hồng cầu

Quy trình chẩn đoán và điều trị thiếu máu trên BN BTM đang áp dụng tại bệnh viện được xây dựng căn cứ Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong BTM của Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam năm 2013 (VUNA 2013) và Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một

số bệnh về Thận-Tiết niệu (ban hành kèm theo Quyết định số 3931/QĐ-BYT ngày 21/9/2015 của Bộ Y tế)

Tùy theo kết quả đấu thầu tại viện mỗi năm mà có các loại Epoetin và sắt tĩnh mạch khác nhau Tại thời điểm nghiên cứu, các loại EPO tác dụng ngắn sử dụng điều trị thiếu máu cho bệnh nhân bao gồm Epoetin alpha (Eprex, Hemax, Nanokin) và Epoetin beta (Recormon) Sắt đường tĩnh mạch duy nhất là Venofer (sắt sucrose) Hàng tháng, bác sĩ điều trị sẽ tổng kết bệnh án đánh giá hồ sơ, căn cứ kết quả xét nghiệm để hiệu

chỉnh liều thuốc tạo máu, sắt và các thuốc khác cũng như lựa chọn phương án điều trị phù hợp, tối ưu cho mỗi bệnh nhân

Đối với các trường hợp bệnh lý chưa có trong Phác đồ điều trị của bệnh viện thì

áp dụng theo phác đồ của Bộ Y tế Những trường hợp bệnh khó, phức tạp thì phải hội chẩn chuyên khoa hoặc mời hội chẩn ngoại viện để có hướng điều trị thích hợp Bác sĩ điều trị kiểm tra theo dõi Phác đồ điều trị qua mỗi đơn thuốc và y lệnh điều trị hàng ngày

để đánh giá diễn biến bệnh nhân

Bác sĩ trưởng khoa có nhiệm vụ nhắc nhở, theo dõi, giám sát việc tuân thủ Phác

đồ điều trị của các bác sỹ trong khoa Phòng Kế hoạch tổng hợp, Hội đồng thuốc và điều trị có nhiệm vụ theo dõi, giám sát việc tuân thủ Phác đồ điều trị của toàn bệnh viện bằng các hình thức như: Kiểm tra định kỳ, bình bệnh án hàng tháng, bình đơn thuốc, kiểm tra đột xuất để có cơ sở đánh giá tuân thủ, chấn chỉnh hoặc xử lý theo quy định các trường hợp không tuân thủ phác đồ (tuỳ theo mức độ và hậu quả đối với sức khoẻ người bệnh) Hàng năm Hội đồng chuyên môn của bệnh viện sẽ đánh giá hiệu quả việc áp dụng phác

đồ điều trị đối với mỗi chuyên khoa; chỉnh sửa, bổ sung phác đồ nếu cần thiết

31

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của BN mắc BTMGĐC mới được tiếp nhận và

đưa vào quản lý tại Bệnh thận Hà Nội trong khoảng thời gian từ 01/7/2017 đến

30/6/2018, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau

 Tiêu chuẩn lựa chọn

Tất cả bệnh nhân mắc BTMGĐC ≥ 16 tuổi bắt đầu được chỉ định lọc máu chu kỳ

tại Bệnh viện Thận Hà Nội và được cấp mã số quản lý tại bệnh viện lần đầu trong thời

gian từ 01/7/2017 đến 30/6/2018 Mỗi BN được theo dõi liên tục 12 tháng kể từ ngày

bắt đầu điều trị TNT chu kỳ

 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không được theo dõi đầy đủ trong 12 tháng liên tục, bệnh nhân lọc

máu cấp cứu, lọc máu ngắt quãng không liên tục, bệnh nhân chuyển viện, tử vong

- Bệnh nhân có bệnh lý cấp tính hoặc nghi ngờ mắc bệnh ngoại khoa hoặc chảy

máu tại thời điểm nghiên cứu gây ảnh hưởng đến nồng độ Hb, số lượng hồng cầu

(ví dụ: bệnh lý về máu, xuất huyết tiêu hóa, sốt…)

- Bệnh thận mạn với các bệnh lý mắc kèm như: Ung thư, bệnh thuộc hệ tạo máu

(bất sản tủy, rối loạn tạo máu…)

- Bệnh nhân đang có thai, trẻ em

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả, hồi cứu Thu thập thông tin

bệnh nhân liên tục dọc theo thời gian trong 12 tháng từ khi bệnh nhân được quản lý tại

Bệnh viện Thận Hà Nội Sơ đồ thiết kế nghiên cứu theo hai mục tiêu nghiên cứu được

thể hiện theo hình 2.1 (trang 32)