Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện phụ sản thanh hóa

Tuy nhiên, sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng kháng sinh đã gây nên mối đe dọa tính mạng người bệnh do các vi khuẩn gia tăng đề kháng đối với nhiều loại kháng sinh và trong một số trườn

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HỒNG VÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN THANH HÓA

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2020

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS

Phạm Thị Thúy Vân – Phó trưởng bộ môn Dược lâm sàng, là người đã trực tiếp

hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, luôn sát sao, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Thị Thu Thủy - là người chị đã

luôn hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện giúp đỡ trong quá trình thu thập số liệu, thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể khoa Dược, nơi tôi đang công tác đã luôn tạo điều kiện cho tôi được học tập và thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến những người thân trong gia đình, bạn

bè, những người đã luôn giúp đỡ, động viên, ủng hộ tôi trong cuộc sống và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2020

Học viên

Phạm Hồng Vân

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về nhóm kháng sinh carbapenem 3

1.1.1 Cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Cơ chế tác dụng 4

1.1.3 Phổ tác dụng 4

1.1.4 Đặc điểm dược động học 5

1.1.5 Cơ chế đề kháng carbapenem 7

1.2 Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 8

1.2.1 Dịch tễ đề kháng carbapenem 8

1.2.2 Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem 9

1.2.3 Vai trò của kháng sinh carbapenem 10

1.3 Các nhiễm khuẩn thường gặp trong sản phụ khoa 12

1.3.1 Nhiễm trùng ối 12

1.3.2 Nhiễm trùng vết mổ thành bụng 14

1.3.3 Nhiễm trùng tử cung 15

1.3.4 Viêm mô tế bào vùng chậu 17

1.3.5 Nhiễm khuẩn huyết 18

1.3.6 Áp xe vú 19

1.4 Vài nét về bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa 20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 21

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 21

2.1.3 Cỡ mẫu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 21

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 22

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu 25

2.2.4 Một số thuật ngữ và quy ước sử dụng trong nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 28

3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 28

3.1.1 Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các thuốc trong nhóm carbapenem của toàn viện 28

3.1.2 Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các thuốc nhóm carbapenem của các khoa lâm sàng 30

3.2 Tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa năm 2019-2020 33

3.2.1 Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 37

3.2.3 Đặc điểm sử dụng carbapenem 41

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm về mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem 51

4.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa năm 2019-2020 53

4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 53

4.2.2 Đặc điểm vi sinh 55

4.2.3 Đặc điểm sử dụng carbapenem 57

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62

5.1 Kết luận 62

5.1.1 Đặc điểm về mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh carbapenem 62

5.1.2 Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa năm 2019-2020 62

5.2 Kiến nghị 63

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

DHP-1 Dehydropeptidase -1

PBPs Protein liên kết penicilin (Penicillin-binding Proteins)

ESBL Enzym lactamase phổ mở rộng (Extended-spectrum

beta-lactamases) C3G Cephalosporin thế hệ 3

C4G Cephalosporin thế hệ 4

Clcr Độ thanh thải creatinin

T>MIC Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu của vi

khuẩn PK/PD Dược động học/dược lực học

Vd Thể tích phân bố

AUC Diện tích dưới đường cong

Cmax Nồng độ tối đa

T1/2 Thời gian bán thải

MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc (Multidrug-resistance)

XDR Vi khuẩn kháng thuốc mở rộng (Extensively drug-resistance)

PDR Vi khuẩn toàn kháng thuốc (Pandrug-resistance)

MRSA Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng) kháng methicilin

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem 6

Bảng 1.2 Phác đồ kháng sinh theo Hội sản phụ khoa Hoa Kỳ ACOG 13

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị nhiễm trùng vết mổ thành bụng 14

Bảng 1.4 Một số phác đồ điều trị nhiễm trùng tử cung 16

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị viêm mô tế bào vùng chậu 18

Bảng 1.6 Một số phác đồ điều trị nhiễm khuẩn huyết 19

Bảng 1.7 Một số phác đồ điều trị áp xe vú 20

Bảng 3.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 28

Bảng 3.2 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem của các khoa lâm sàng từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 30

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm creatinin huyết thanh 36

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận của mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.6 Đặc điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.7 Đặc điểm kết quả xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.8 Độ nhạy của các vi khuẩn phân lập được với các kháng sinh 39

Bảng 3.9 Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với kháng sinh 40

Bảng 3.10 Vị trí imipenem trong liệu trình điều trị 41

Bảng 3.11 Lý do chỉ định kháng sinh imipenem 42

Bảng 3.12 Phân loại phác đồ kháng sinh imipenem kinh nghiệm 43

Bảng 3.13 Các phác đồ kháng sinh dùng trước kháng sinh imipenem 44

Bảng 3.14 Đặc điểm phác đồ điều trị của bệnh nhân dùng phác đồ kinh nghiệm 45

Bảng 3.15 Chỉ định imipenem trong các trường hợp vi khuẩn 46

Bảng 3.16 Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh kinh nghiệm với kháng sinh đồ 47

Bảng 3.17 Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh kinh nghiệm ban đầu với quy ước 47

Bảng 3.18 Tính phù hợp của phác đồ kháng sinh kinh nghiệm thay thế 47

Bảng 3.19 Tính phù hợp của phác đồ điều trị đích vi khuẩn với kháng sinh đồ 48

Bảng 3.20 Các phác đồ phối hợp imipenem với kháng sinh khác 48

Bảng 3.21 Chế độ liều imipenem cho bệnh nhân phân theo chức năng thận 49

Bảng 3.22 Thời gian truyền tĩnh mạch imipenem 50

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức hóa học của kháng sinh nhóm carbapenem 3 Hình 3.1 Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020… ……… 28 Hình 3.2 Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện theo tháng trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 29 Hình 3.3 Xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện theo tháng trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 29 Hình 3.4 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem của 3 khoa Sản 3, Phụ 1, Điều trị tự nguyện và toàn viện trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 31 Hình 3.5 Xu hướng tiêu thụ imipenem của 3 khoa Sản 3, Phụ 1, Điều trị tự nguyện trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kháng kháng sinh đang là mối đe dọa sức khỏe toàn cầu Kháng sinh là một trong những phương pháp điều trị bệnh quan trọng trong nền y học hiện đại, giúp điều trị hiệu quả các nhiễm trùng đe dọa tính mạng con người và giúp phòng ngừa các biến chứng nhiễm trùng từ các can thiệp y tế và phẫu thuật thông thường Tuy nhiên, sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng kháng sinh đã gây nên mối đe dọa tính mạng người bệnh do các vi khuẩn gia tăng đề kháng đối với nhiều loại kháng sinh

và trong một số trường hợp kháng với tất cả các kháng sinh hiện có [3]

Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc

độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh Mức độ và tốc độ kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp

Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng gây ra Tuy nhiên, hiện nay, vi khuẩn kháng carbapenem đã xuất hiện và đang có chiều hướng gia tăng nhanh chóng Một số đề tài nghiên cứu về nhóm kháng sinh carbapenem ở nhiều bệnh viện trên cả nước cho thấy, tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng kháng sinh cũng phát triển theo [10], [16], [17], [18] Trong bối cảnh đó, lựa chọn kháng sinh hợp lý với liều lượng, cách dùng phù hợp là giải pháp quan trọng giúp giảm đề kháng kháng sinh

Bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa là bệnh viện chuyên khoa hạng I với quy mô

750 giường bệnh và số lượng bệnh nhân tăng lên mỗi năm Năm 2019, bệnh viện đã tiếp nhận hơn 40.000 ca đẻ Tại bệnh viện, nhóm kháng sinh carbapenem với một hoạt chất là imipenem được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh khác

Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa, chúng tôi thực hiện đề tài

nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hoá” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem trên bệnh nhân người lớn thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2019

2 Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa năm 2019-2020

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về nhóm kháng sinh carbapenem

Kháng sinh nhóm carbapenem với bốn hoạt chất đại diện đang được sử dụng hiện nay bao gồm: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Tuy nhiên, tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa hiện chỉ sử dụng một hoạt chất là imipenem Do đó trong phần tổng quan này, chúng tôi sẽ tập trung vào một số đặc điểm cơ bản của imipenem

1.1.1 Cấu trúc hóa học

Năm 1976 các nhà khoa học thuộc tập đoàn dược phẩm Merck đã phân lập

được một kháng sinh từ Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin

Thienamycin có phổ đặc biệt rộng trên cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), kể cả

Pseudomonas aeruginosa Đặc biệt, thienamycin còn nhạy cảm cả đối với các vi

khuẩn sinh beta- lactamase Một ưu điểm khác của thienamycin là độc tính thấp Tuy nhiên, thienamycin có một số nhược điểm là không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa kém

Nhằm mục đích khắc phục các nhược điểm của thienamycin, rất nhiều dẫn chất đã được tổng hợp và thử nghiệm Một số thuốc đã được đưa vào sử dụng trong lâm sàng và tạo thành một nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, kháng beta-lactamase, tác dụng tốt trên cả trực khuẩn mủ xanh Các đại diện chính bao gồm imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem [12]

Các carbapenem là các kháng sinh nhóm beta-lactam có phổ hoạt động đặc biệt rộng [50] Các carbapenem khác với penicillin ở chỗ có liên kết đôi giữa C2 và C3 và nguyên tử cacbon thay thế lưu huỳnh ở vị trí 1 của vòng thiazolidine [39]

Carbapenem Imipenem

Hình 1.1 Công thức hóa học của kháng sinh nhóm carbapenem

Imipenem là dẫn xuất N-formidoyl của thienamycin, trong phân tử chứa nhóm 6-hydroxyethyl nên có khả năng kháng beta-lactamase tốt Về mặt hóa học, imipenem bền hơn thienamycin vì trong phân tử không còn nhóm amin Tuy nhiên, imipenem dễ bị emzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận phá hủy nên tác dụng rất ngắn Do đó, imipenem phải được sử dụng đồng thời với cilastatin natri, một chất ức chế enzym DHP-1 [9], [12]

1.1.3 Phổ tác dụng

Các carbapenem là các kháng sinh nhóm beta-lactam có phổ hoạt động đặc biệt rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và vi khuẩn kị khí [50]

In vitro, imipenem thể hiện tác dụng mạnh với hầu hết các vi khuẩn Gram

dương ưa khí bao gồm các chủng Streptococcus, Staphylococcus sinh penicilinase

và không sinh penicilinase, mặc dù tác dụng trên các chủng Staphylococcus aureus

kháng methicilin không ổn định Imipenem có tác dụng mạnh và trung bình với các

chủng Enterococcus faecalis (trừ E faecium đã kháng), Nocardia, Rhodocucus và

Listeria spp

Với vi khuẩn Gram âm, imipenem có tác dụng với nhiều chủng

Enterobacteriace như Citrobacter spp Enterobacter spp Escherichia coli, Klebsiella spp Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella và Yersinia

Tác dụng với Pseudomonas aeruginosa tương tự như ceftazidim Thuốc cũng có tác dụng với các chủng Acineobacter spp và Campylobacter jejuni, Haemophilus

influenzae, Neisseria spp kể cả các chủng sinh penicilinase

Với vi khuẩn kỵ khí: in vitro, imipenem có tác dụng trên hầu hết các chủng Gram dương kỵ khí như Actinomyces, Bifdobacterium, Clostridium, Eubacterium cũng như các vi khuẩn Gram âm kỵ khí như Bacteroides spp., Fusobacterium spp

Clotridium spp Tuy nhiên, C diffcile chỉ nhạy cảm vừa phải Imipenem không có

tác dụng với Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp, nấm và virus

In vitro, đã thấy thông báo có sự đối kháng giữa imipenem và các

beta-lactam khác Imipenem có tác dụng hiệp đồng với một số aminoglycosid trên các

chủng P aeruginosa phân lập được Imipenem là một chất cảm ứng mạnh của

beta-lactamase của các vi khuẩn Gram âm, nhưng nói chung là bền hơn so với các kháng sinh khác như cefoxitin, cefotaxim hoặc cefuroxim Sự kháng thuốc đã thấy thông

báo với các vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus epidermidis và các chủng Staphylococcus kháng methicilin In vitro, một số chủng S aureus kháng

methicilin đã kháng imipenem, mặc dù trước đó có nhạy cảm với thuốc Đã thấy

thông báo một số chủng Pseudomonas aeruginosa kháng imipenem - cilastatin

trong quá trình điều trị làm cho điều trị không đạt hiệu quả Cơ chế kháng chưa rõ,

nhưng sự kháng thuốc tăng rất nhanh sau khi bắt đầu điều trị Riêng đối với P

aeruginosa có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách điều trị phối hợp với một kháng

sinh aminoglycosid [4]

1.1.4 Đặc điểm dược động học

Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem được thể hiện ở bảng 1.1 dưới đây [50]:

Bảng 1.1 Các thông số dƣợc động học của kháng sinh imipenem

Liều (IV)

(g)

Cmax(mg/L)

AUC (mg.h/L)

T1/2(giờ) Vd (L/kg)

Liên kết protein (%)

Thải trừ qua thận

ở dạng nguyên vẹn (%) 0,5 30-35 42,2

Sau khi truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút với liều duy nhất 250 mg, 500

mg, hoặc l g imipenem và cilastatin trên người lớn khỏe mạnh có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh trong máu sau khi kết thúc truyền theo thứ tự đạt 14-24, 21-58, 41-83 mcg/ml; sau 4-6 h, nồng độ giảm xuống chỉ còn 1,5 mcg/ml hoặc ít hơn Nếu truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút liều 500 mg hoặc 1 g mỗi 6 h, nồng độ đỉnh theo thứ tự đạt 19,3-38,3 hoặc 16,7-67,3 mcg/ml Nồng độ imipenem trong máu sau khi truyền tĩnh mạch 12 h không đáng kể, không phát hiện được [26]

- Phân bố:

Carbapenem thấm tốt vào các dịch và các tổ chức cơ thể Imipenem khuếch tán tốt vào trong nhiều mô của cơ thể, nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương Imipenem phân bố vào nhau thai và nước ối, có bài tiết

ra sữa Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh Khi màng não bị viêm, thuốc đạt nồng độ 0,5-11 mg/L trong dịch não tủy và đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân viêm màng não Thể tích phân bố (Vd) của imipenem khoảng 0,25 L/kg Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của imipenem là 13-21% [4], [26]

- Chuyển hóa và thải trừ:

Nếu sử dụng imipenem đơn độc, thuốc sẽ bị thủy phân ở ống thận bởi

DHP-1 thành chất chuyển hóa không hoạt tính và chỉ 5-43% liều dùng được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu Do đó cần phải sử dụng đồng thời với chất ức chế

DHP-1 như cilastatin Imipenem cũng được chuyển hóa ở một phần theo cơ chế phi thượng thận không liên quan đến DHP-1 Trung bình, khoảng 20-30% liều imipenem bị mất hoạt tính do phản ứng thủy phân không đặc trưng ở vòng beta-lactam, phản ứng này không bị ảnh hưởng bởi cilastatin

Nửa đời thải trừ của imipenem và cilastatin đều khoảng 1 giờ, kéo dài trong trường hợp suy giảm chức năng thận và trẻ sơ sinh (3 giờ đối với imipenem và 12 giờ đối với cilastatin ở người bệnh vô niệu) Do đó cần phải điều chỉnh liều tùy theo chức năng thận Người cao tuổi thường bị giảm chức năng thận, do đó nên dùng liều bằng khoảng 50% liều bình thường

Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, chuyển hóa một phần ở thận bởi dehydropeptidase I tạo thành chất chuyển hóa không có tác dụng

mà lại độc với thận Khoảng 1% imipenem đào thải qua mật vào phân Cả imipenem và cilastatin đều có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu [4], [26], [50]

1.1.5 Cơ chế đề kháng carbapenem

Carbapenem được biết đến với hoạt lực mạnh, chống lại được các vi khuẩn Gram âm có khả năng kháng lại các beta-lactam khác do sự ổn định với hầu hết các beta-lactamase bao gồm cả beta-lactamase AmpC và các ESBL [50] Tuy nhiên, nhiều trường hợp đã kháng carbapenem và được giải thích theo các cơ chế:

- Thay đổi đích tác dụng:

Sự thay đổi PBP làm giảm ái lực của kháng sinh với PBP [9] Đây là một trong những cơ chế đề kháng quan trọng của vi khuẩn với kháng sinh carbapenem Carbapenem tương tự như các kháng sinh beta-lactam khác, không có tác dụng trên

MRSA hoặc Staphylococci coagulase do các chủng này sản xuất các PBP giảm ái

lực liên kết với beta-lactam [9], [50]

Sự đề kháng imipenem ở các vi khuẩn gram dương, bao gồm Staphylococcus

epidermidis, Staphylococci kháng methicillin thường là kết quả của sự thay đổi các

protein liên kết penicillin (PBPs) [26]

- Giảm tính thấm của kháng sinh qua màng vi khuẩn:

Kháng imipenem ở P aeruginosa do việc đột biến làm mất kênh porin OprD

bên ngoài màng tế bào làm giảm tính thấm của thuốc [50]

- Sinh các enzym thủy phân kháng sinh:

Các vi khuẩn sản xuất ra nhiều các beta-lactamase có thể dẫn đến việc thuỷ phân các carbapenem Bao gồm: metallo-β-lactamase loại B thuộc nhóm IMP, VIM

và SPM; enzym loại A thuộc nhóm SME, NMC / IMI và KPC; một số enzym loại

D (OXA) Các enzym này có thể thủy phân tất cả các penicilin và cephalosporin

Các metallo-β-lactamase loại B mạnh nhất và được tiết ra bởi Stenotrophomonas

maltophilia [50]

- Bơm tống thuốc khỏi màng tế bào:

Đề kháng carbapenem thông qua bơm đẩy kháng sinh Các gen mã hóa hình thành bơm đẩy carbapenem bao gồm MexA, MexB và OprM Bơm đẩy này còn có thể đẩy được nhiều loại kháng sinh khác như fluoroquinolon, các kháng sinh khác nhóm beta-lactam, tetracyclin và tạo ra sự kháng chéo giữa các kháng sinh [19] Cơ

chế bơm tống thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc đề kháng của Acinetobacter

baumannii đối với imipenem [32]

1.2 Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

1.2.1 Dịch tễ đề kháng carbapenem

Trên thế giới, nhiều chủng vi khuẩn gây bệnh đã trở nên ngày càng kháng thuốc kháng sinh Các kháng sinh “thế hệ một” gần như không được lựa chọn trong nhiều trường hợp Các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền, thậm chí cả một số kháng sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực Bằng chứng mới đây nhất là sự lây lan của chủng vi khuẩn kháng carbapenem (ndm-1) ở một số quốc gia Châu Âu và Châu Á [14]

Tổ chức Y tế thế giới WHO năm 2017 đã xác định các vi khuẩn kháng thuốc quan trọng nhất ở cấp độ toàn cầu đối với nhu cầu về các phương pháp điều trị mới, cần được ưu tiên nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới Có 12 họ vi khuẩn được phân theo các cấp độ ưu tiên: quan trọng, cao và trung bình trong đó các vi khuẩn

Acinetobacter baumannii kháng carbapenem, Pseudomonas aeruginosa kháng

carbapenem, Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumonia, Escherichia coli,

Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., và Providencia spp, Morganella spp.)

kháng carbapenem, cephalosporin thế hệ 3 được xếp vào nhóm ưu tiên quan trọng Các vi khuẩn này đã kháng với các kháng sinh phổ rộng carbapenem, C3,4G [48]

Năm 2010, nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS

cho thấy: 47,3% số chủng Acinetobacter baumanii phân lập được đã đề kháng meropenem, 51,1% kháng imipenem, P aeruginosa kháng meropenem là 15,4% và

imipenem là 20,7% [20]

Tại Hội nghị khoa học toàn quốc của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017, tác giả Đoàn Mai Phương đã trình bày về cập nhật tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam, theo đó vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên

cả nước Căn nguyên chính phân lập được là E coli, K pneumoniae, A.baumannii

và P aeruginosa Vi khuẩn A baumannii và P aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao

nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90% Đồng thời, các nhóm vi khuẩn này đã mang hầu hết các loại gen mã hóa kháng thuốc Bao gồm các gen mã hóa sinh ESBL như TEM, SHV, CTX-M, OXA, PER hay gen mã hóa sinh carbapenemase như blaKPC, OXA, NDM-1, VIM, IMP, GIM [15]

Trong một nghiên cứu mới nhất năm 2020 về mối liên quan giữa mức độ

kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng

Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện, 144 chủng A baumannii

phân lập từ 9 bệnh viện thuộc 3 miền ở Việt Nam được nghiên cứu để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh và tìm mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện một số gen mã hóa carbapenemase Kết quả nghiên cứu cho thấy, 7/9 kháng sinh bị kháng trên 70,8%; 83,3% số chủng kháng cả

3 kháng sinh thuộc nhóm carbapenem [13]

Nhìn chung, vi khuẩn đề kháng carbapenem có xu hướng tăng cao trong những năm gần đây, là vấn đề đáng lo ngại cho nhiều bệnh viện khi carbapenem gần như là kháng sinh điều trị cuối cùng Do đó, cần có biện pháp quản lý, bảo tồn kháng sinh hợp lý, đặc biệt là các kháng sinh nhóm dự trữ

1.2.2 Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem

Trước tình hình gia tăng đề kháng kháng sinh trong toàn cầu nói chung và Việt Nam nói riêng, nguyên nhân gia tăng đề kháng đang rất cần được quan tâm Có

rất nhiều yếu tố dẫn đến việc đề kháng kháng sinh, trong đó 1 số yếu tố liên quan đến con người như: lạm dụng kê đơn kháng sinh, sử dụng kháng sinh không hợp lý như chỉ định không phù hợp, quá liều hay thời gian điều trị quá dài [38]

Năm 2012, một nhóm các tác giả đã nghiên cứu các đơn thuốc carbapenems trong bệnh viện đại học ở Besancon nhằm đánh giá việc sự phù hợp với chỉ định Kết quả thu được trong thời gian khảo sát, 99 trường hợp kê đơn carbapenem đã được phân tích Trong số các đơn thuốc carbapenem, 28,3% (28/99) không đáp ứng tiêu chí "phù hợp của chỉ định" Carbapenems chủ yếu được kê đơn theo kinh nghiệm (60/99 (chiếm 60%)) và thường gặp nhất đối với nhiễm trùng phổi hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu Kết quả có 66,7% (66/99) đơn kê được coi là không phù hợp [33]

Một nghiên cứu quốc tế các trung tâm lớn đã đánh giá ảnh hưởng của sự phù hợp kê đơn kháng sinh theo kinh nghiệm đối với tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện của một nhóm lớn bệnh nhân nhập viện bị nhiễm trùng nặng, cả mắc phải cộng đồng và mắc phải bệnh viện Đáng chú ý, điều trị kháng sinh ban đầu không phù hợp được kê đơn cho hơn một phần ba số bệnh nhân, với tỷ lệ tương tự ở 3 địa điểm khảo sát Israel, Ý và Đức Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có kháng sinh không phù hợp (20,1%) [29], [46]

Trong báo cáo của Châu Âu về việc phân tích tổng hợp việc tiêu thụ các chất kháng khuẩn và sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc ở vi khuẩn đã chỉ ra có mối tương quan đáng kể giữa tổng lượng tiêu thụ carbapenem (cộng đồng và bệnh viện)

và khả năng kháng carbapenem của các chủng E coli và K pneumoniae [25]

Do đó, tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành quyết định 772/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” ngày 04/3/2016 và quyết định 127/QĐ-BYT về việc ban hành “Hướng dẫn thực hiện giám sát quốc gia về kháng kháng sinh” ngày 15/01/2019 nhằm tăng cường sử dụng kháng sinh hợp lý, giảm hậu quả không mong muốn khi dùng kháng sinh, ngăn ngừa vi khuẩn đề kháng kháng sinh, giảm chi phí y tế [3], [5]

1.2.3 Vai trò của kháng sinh carbapenem

Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức và là mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới Nhiều nghiên cứu cho thấy

nhiễm khuẩn bệnh viện làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng thời gian sử dụng kháng sinh, làm tăng đề kháng kháng sinh và tăng chi phí điều trị Các bệnh phát sinh do nhiễm khuẩn bệnh viện có mức độ đa kháng thuốc kháng sinh cao hơn các bệnh do nhiễm khuẩn trong cộng đồng Nhiễm khuẩn bệnh viện do vi

khuẩn có sự đề kháng cao như S aureus kháng methicillin (MRSA) và Enterococci kháng vancomycin, A baumanni, P aeruginosa đa kháng kháng sinh chiếm tỷ lệ

đáng kể [8]

Carbapenem hiện đang được chỉ định để điều trị ban đầu các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng có khả năng gây ra bởi vi khuẩn đa kháng Trong đó, nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật sản xuất ESBL là một vấn đề ngày càng tăng trên toàn thế giới, mặc dù các sinh vật sản xuất ESBL thường được coi là mắc phải tại bệnh viện, những sinh vật này đã di chuyển ra ngoài khu vực bệnh viện, và tỷ lệ nhiễm trùng mắc phải từ cộng đồng cũng đang gia tăng Kết quả là, carbapenem có thể đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong việc điều trị cấp cứu theo kinh nghiệm của các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng mắc phải từ cộng đồng, đặc biệt là những trường hợp nhiễm khuẩn liên quan đến đường tiết niệu và đường tiêu hóa hoặc ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm phù hợp ngay từ ban đầu ảnh hưởng rất nhiều đến tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh ở bệnh nhân nhập viện, là yếu tố quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị (giảm số ngày sử dụng KS, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện [46] Sử dụng carbapenem kết hợp với aminoglycosid, cefepim, polymyxin và/hoặc rifampin làm tăng hiệu quả trong điều trị MDR hoặc mầm bệnh Gram âm kháng thuốc [43]

Nhằm tối ưu hiệu quả điều trị khi sử dụng kháng sinh kinh nghiệm, cần xem xét 4 nguyên tắc sau: đúng thuốc, đúng liều, đúng thời gian điều trị và sử dụng liệu pháp xuống thang thích hợp [34]

Trước tình trạng gia tăng đề kháng kháng sinh đáng báo động, đặc biệt đối với những kháng sinh có vai trò dự trữ trong nhiễm khuẩn nặng, một số biện pháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem trong bệnh viện:

- Sử dụng kháng sinh một cách thận trọng dựa trên hướng dẫn của các

chương trình quản lý kháng sinh (ASP)

- Tối ưu hóa liều dùng theo các thông số dược động học, dược lực học của

thuốc kháng sinh

- Sử dụng thuốc dựa trên xét nghiệm chẩn đoán, xét nghiệm tính nhạy cảm

kháng sinh (AST)

- Sử dụng thuốc dựa trên đáp ứng lâm sàng và tác dụng đối với vi khuẩn,

cũng như các phát triển kháng sinh mới [37]

1.3 Các nhiễm khuẩn thường gặp trong sản phụ khoa

1.3.1 Nhiễm trùng ối

1.3.1.1 Đặc điểm

Nhiễm trùng ối còn được gọi là viêm túi ối là một bệnh nhiễm trùng với kết quả viêm của nước ối, nhau thai, bào thai hoặc màng thai hoặc của bất kỳ sự kết hợp nào Nhiễm trùng ối thường có nguồn gốc đa khuẩn, bao gồm cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí và thường có nguồn gốc từ vi khuẩn âm đạo, chủ yếu xảy ra do sự xâm nhập của vi khuẩn từ đường sinh dục dưới đến khoang ối vô trùng, ngoài ra còn có thể liên qua đến các thủ tục xâm lấn như chọc ối, lấy mẫu… Nhiễm trùng ối

có thể liên quan đến tỷ lệ mắc các bệnh cấp tính ở trẻ sơ sinh bao gồm viêm phổi, viêm màng não, nhiễm trùng huyết và tử vong cũng như các biến chứng lâu dài ở trẻ sơ sinh như hen suyễn và bại não Tỷ lệ mắc bệnh của các bà mẹ nhiễm trùng ối cũng khá đáng kể, có thể bao gồm rối loạn chuyển dạ đòi hỏi phải có sự can thiệp, xuất huyết sau sinh do đờ tử cung, viêm nội mạc tử cung, nhiễm trùng huyết, viêm phúc mạc tử cung, hội chứng suy hô hấp người lớn và hiếm khi tử vong [41] Nhiễm trùng ối có thể được xác định lâm sàng hoặc mô học Nhiễm trùng ối lâm sàng được ước tính xảy ra trong 1-2% các mẹ sinh con đủ thai kỳ và 5-10% các mẹ sinh non và viêm màng não mô học được tìm thấy trong gần 20% đủ thai kỳ và 50% sinh non Chẩn đoán nhiễm trùng ối với triệu chứng đặc trưng là sốt ở mẹ (≥ 380C

và không phải do một nguyên nhân nào khác) và biểu hiện ít nhất 1 trong số các triệu chứng sau: nhịp tim nhanh của mẹ, nhịp tim nhanh của thai nhi, bạch cầu cao (˃15.000 mL), đau tức tử cung hoặc nước ối có mùi hôi [22]

Ampicillin 2 g đường tĩnh mạch mỗi 6 giờ

Và gentamicin 2 mg/kg đường tĩnh mạch (liều tải) tiếp theo là 1,5 mg/kg đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ, hoặc 5 mg/kg đường tĩnh mạch mỗi 24 giờ

Dị ứng nhẹ với

penicilin

Cefazolin 2 g đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ

Và gentamicin 2 mg/kg đường tĩnh mạch (liều tải) tiếp theo là 1,5 mg/kg đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ, hoặc 5 mg/kg đường tĩnh mạch mỗi 24 giờ

Cefotetan 2 g đường tĩnh mạch mỗi 12 giờ Cefoxitin 2 g đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ Ertapenem 1 g đường tĩnh mạch mỗi 24 giờ Sau sinh mổ

Sau sinh đường

* Vancomycin nên được sử dụng ở những phụ nữ đã bị nhiễm với streptococci nhóm B nếu streptococci nhóm B kháng clindamycin hoặc erythromycin (trừ khi xét nghiệm kháng clidamycin là âm tính) hoặc kết quả vi sinh có streptococci nhóm B và không làm kháng sinh đồ [41]

1.3.2 Nhiễm trùng vết mổ thành bụng

1.3.2.1 Đặc điểm

Nhiễm khuẩn vết mổ thành bụng được ước tính xảy ra ở 3-15% bệnh nhân

mổ lấy thai và 3-8% bệnh nhân cắt tử cung qua đường ổ bụng Nhiễm khuẩn vết mổ

có thể khởi phát sớm hoặc muộn, triệu chứng nhiễm trùng khởi phát sớm được đặc trưng bởi tình trạng sốt và viêm mô tế bào trong vòng 48 giờ đầu tiên Triệu chứng khởi phát muộn với các triệu chứng đau, đỏ, nóng và tiết dịch, có thể có mủ thường xuất hiện từ 4-7 ngày sau phẫu thuật hoặc có thể lâu hơn [24] Các tác nhân gây

bệnh thường gặp là các chủng Clostridium perfringens, Clostridium sordellii,

Streptococcus nhóm A, B, C, F, và G; Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis [45] Có 25% trường hợp nhiễm khuẩn vết mổ

Clarithromycin 500 mg, 2 lần 1 ngày

Viêm mô tế bào

Co-amoxiclav hoặc piperacillin/tazobactam hoặc meropenem + gentamicin ± clindamycin (Liên hệ với bác sĩ vi sinh để được tư vấn trong mọi trường hợp)

4 lần 1 ngày

Erythromycin 500 mg,

4 lần 1 ngày

- Xử lý nhiễm trùng khởi phát sớm:

Nhiễm trùng xảy ra trong 48 giờ đầu thường do liên cầu nhóm A hoặc vi

khuẩn kỵ khí như C perfringens Cần phải xử trí tích cực và nhanh chóng với kháng

sinh tiêm tĩnh mạch phổ rộng (đảm bảo bao phủ tốt chống lại liên cầu và vi khuẩn kỵ khí) và xem xét phẫu thuật sớm với việc cắt bỏ sớm mô hoại tử nếu cần thiết

+ Kết hợp amoxicilin và axit clavulanic (co-amoxiclav) là tác nhân thích

hợp làm giảm nguy cơ nhiễm C difficile hơn so với phác đồ thay thế truyền thống

của cephalosporin như cefuroxim cộng với metronidazol

+ Trên bệnh nhân có triệu chứng toàn thân nặng, khuyến cáo dùng

piperacilin/ tazobactam hơn là co-amoclav để bao phủ trên Pseudomonas

aeruginosa

+ Nếu bệnh nhân được đánh giá là có nguy cơ nhiễm vi khuẩn sinh ESBL, cần sử dụng carbapenem (imipenem/cilastatin hoặc meropenem) thay cho co-amoclav và piperacilin/tazobactam

+ Đối với những bệnh nhân đã bị sốc nhiễm trùng, cân nhắc bổ sung một liều duy nhất gentamicin tĩnh mạch 6–7 mg/kg thể trọng Sau 24 giờ, dựa trên kết quả xét nghiệm vi sinh và tình trạng bệnh nhân để đưa ra liều tiếp theo

+ Đối với bệnh nhân bị viêm mô tế bào, cân nhắc clindamycin

+ Đối với những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm MRSA, hãy thêm một glycopeptid như vancomycin

- Xử lý khởi phát muộn:

+ Phần lớn các trường hợp nhiễm trùng khởi phát muộn có thể được điều trị

ngoại trú bằng thuốc kháng sinh uống Vì S aureus là nguyên nhân phổ biến nhất

của bệnh nhiễm trùng, nên chỉ cần dùng flucloxacillin là đủ Nếu cần điều trị phổ rộng hơn, sử dụng co-amoxiclav đường uống

+ Nếu bệnh nhân nhiễm trùng khởi phát muộn mắc phải tại bệnh viện, dùng kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch như xử lý khởi phát sớm, sau đó tham khảo kết quả vi sinh để điều chỉnh phác đồ phù hợp [24]

1.3.3 Nhiễm trùng tử cung

1.3.3.1 Đặc điểm

Nhiễm trùng tử cung là hình thái hay gặp, nếu không điều trị kịp thời có thể dẫn đến các biến chứng khác nặng hơn như: viêm phúc mạc chậu, viêm phúc mạc toàn bộ, nhiễm trùng máu, …Nhiễm trùng tử cung bao gồm: viêm nội mạc tử cung, viêm cơ tử cung, viêm mô quanh tử cung [1] Viêm nội mạc tử cung xảy ra ở 1-3%

số ca đẻ thường và tỷ lệ này cao gấp 10 lần đối với các trường hợp đẻ mổ [45]

- Vi khuẩn gây ra nhiễm trùng tử cung bao gồm:

+ Vi khuẩn hiếu khí gram dương: Streptococci A, B, C, G; Enterococcus;

Staphylococcus cholermidis; Staphylococcus aureus, Gardnerella vaginalis

+ Vi khuẩn hiếu khí gram âm: Escherichia coli; Klebsiella; Proteus;

Pseudomonas aeruginosa; Haemophilus influenzae; lậu cầu

 Vi khuẩn kỵ khí: Bacteroides; Clostridium và Peptostreptococcus

 Một số vi khuẩn khác: Mycoplasma; Chlamydia [1], [23], [45]

- Triệu chứng:

 Sốt trên 380C Mạch nhanh >100 lần/phút, người mệt mỏi, nhức đầu, chán ăn

 Sản dịch hôi, có thể lẫn mủ Tử cung mềm nhão, ấn đau

 Bạch cầu 15.000-30.000, CRP tăng

1.3.3.2 Phác đồ điều trị

- Sử dụng kháng sinh phổ rộng chống cả vi trùng kỵ khí sinh beta-lactam

- Đối với nhiễm trùng hậu sản nhẹ/hậu sản sinh ngả âm đạo có thể dùng

kháng sinh đường uống

- Đối với nhiễm trùng hậu sản nặng hay trung bình, cần sử dụng kháng sinh

- Nhiễm trùng tử cung sau mổ:

Amoxicilin- acid clavulanic + gentamicin Hoặc amoxicilin- acid clavulanic + metronidazol

Hoặc cephalosporin thể hệ 3 (ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim) + metronidazol

Hoặc clindamycin + gentamicin

- Nhiễm trùng nặng, kéo dài, không đáp ứng với điều trị trên:

Ticarcilin-acid clavulanic + amikacin ± metronidazol Hoặc Piperacilin- tazobactam + amikacin ± metronidazol

Sanford

guide [30]

- Phác đồ chính:

Piperacilin-tazobactam Nếu tình trạng nghiêm trọng: meropenem

Nếu có hội chứng sốc nhiễm độc do S aureus hoặc

Streptococcal: ceftriaxon + clindamycin Nếu Bacteroides sp kháng clindamycin: ceftriaxon + metronidazol

Có thể thêm doxycyclin nếu có C trachomatis

- Phác đồ thay thế:

Ampicilin-sulbactam Amoxicilin- clavulanat Nếu nhiễm khuẩn nhẹ và/hoặc không dùng được đường tĩnh mạch thì sử dụng đường uống: amoxicilin-clavulanat hoặc amoxicilin+ metronidazol

1.3.4 Viêm mô tế bào vùng chậu

1.3.4.1 Đặc điểm

Viêm mô tế bào vùng chậu là nhiễm trùng phổ biến nhất sau phẫu thuật cắt

bỏ tử cung [21] Viêm mô tế bào vùng chậu thường xảy ra 5-10 ngày sau khi phẫu thuật cắt bỏ tử cung với các triệu chứng: sốt, đau bụng hoặc có cảm giác đầy ứ ở vùng chậu, bạch cầu tăng, khi thăm khám sẽ thấy đau khi ấn, phù nề nhưng không

có khối u cục [35] Các tác nhân gây nhiễm khuẩn vùng chậu bao gồm cầu khuẩn

gram dương ưa khí (Streptococci nhóm B, Enterococci, và Staphylococcal species), cầu khuẩn gram dương kỵ khí (Peptococci và Peptostreptococci species), trực

khuẩn gram âm ưa khí (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia và Proteus), trực khuẩn gram âm kỵ khí (Bacteroides và Prevotella species) Trong đó phổ biến nhất

là các vi khuẩn kỵ khí [35]

1.3.4.2 Phác đồ điều trị

Khuyến cáo sử dụng kháng sinh phổ rộng, đường tĩnh mạch để bao phủ trên các vi khuẩn gram dương, gram âm và kỵ khí cho tới khi bệnh nhân hết triệu chứng

từ 24-48 giờ và sau đó có thể chuyển sang đường uống [35], [36]

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị viêm mô tế bào vùng chậu [35], [36]

Kháng sinh đường tiêm

- Ceftriaxon + clindamycin/ metronidazol [35]

trùng huyết là các vi khuẩn: Streptococcus pyogenes; Escherichia coli;

Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; S aureus kháng meticillin

(MRSA), Clostridium septicum, Morganella morganii [42] Các triệu chứng bao

gồm: sốt cao liên tục hoặc dao động hoặc kéo dài, mệt mỏi, suy sụp, lờ đờ Có thể sốc, hôn mê, thiểu niệu, khó thở, vàng da Sản dịch hôi, có máu và mủ Gan lách to,

bụng chướng Tử cung to, co hồi chậm và ấn đau Hồng cầu giảm, bạch cầu tăng cao hoặc giảm [6]

- Nếu dị ứng penicillin: phối hợp thuốc:

Gentamicin + clindamycin/lincomycin (Hiệu chỉnh liều theo độ thanh thải của thận)

3-11% tổng số bà mẹ đó Tác nhân gây ra áp xe vú là staphylococcus aureus, bao gồm cả các chủng Staphlococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [1], [44]

Triệu chứng áp xe vú:

- Sốt cao 40 độ, rét run

- Vú sưng nóng đỏ đau, khi nắm thấy các nhân mền, cảm giác có ổ chứa dịch

ấn lõm Hạch nách ấn đau, vắt sữa lên miếng bông thấy có mảnh nhỏ vàng nhạt (có

 Điều chỉnh kháng sinh khi có kháng sinh đồ

 Điều trị kháng sinh trước và duy trì 14 ngày sau dẫn lưu ổ mủ

 Phối hợp kháng sinh – kháng viêm – giảm đau

Nếu nghi ngờ kỵ khí (áp xe dưới quầng vú) phối hợp thêm clindamycin/metronidazol

Nếu nghi ngờ MRSA: trimethoprim/sulfamethoxazole hoặc clindamycin

- Nhiễm trùng nặng: đường tĩnh mạch: vancomycin ±

cephalosporin thế hệ 3 hoặc betalactam/chất ức chế lactam

beta-1.4 Vài nét về bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa

Được thành lập vào ngày 20/2/1980 theo quyết định số 106/TC-UBTH, bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa là bệnh viện chuyên khoa hạng I về lĩnh vực sản phụ khoa của tỉnh với quy mô 750 giường bệnh, 19 khoa lâm sàng và cận lâm sàng và 8 phòng chức năng, với 694 cán bộ, nhân viên, trong đó có 12 thạc sỹ, 13 bác sĩ chuyên khoa II, 31 bác sĩ chuyên khoa I, 60 bác sĩ và hơn 500 điều dưỡng, hộ sinh,

kỹ thuật viên Bệnh viện có nhiệm vụ cấp cứu, khám chữa bệnh về lĩnh vực sản phụ khoa cho toàn tỉnh và cả các tỉnh lân cận Những năm gần đây, bệnh viện đã áp dụng một số kỹ thuật mới tiên tiến trong IVF, chẩn đoán sàng lọc trước sinh sơ sinh, chọc ối, nhiễm sắc đồ máu ngoại vi và giảm đau trong chuyển dạ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

- Số lượng tiêu thụ thuốc nhóm carbapenem từ phần mềm quản lý thuốc của khoa

Dược và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại các khoa lâm sàng từ phần mềm quản lý phòng Kế hoạch tổng hợp giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

- Tiêu chuẩn loại trừ: số lượng tiêu thụ thuốc nhóm carbapenem và số ngày

nằm viện của bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực sơ sinh từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

- Toàn bộ bệnh án của bệnh nhân nội trú có chỉ định sử dụng carbapenem tại

các khoa lâm sàng từ 01/10/2019 đến 30/9/2020

- Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh án của bệnh nhân sử dụng carbapenem tại khoa

Hồi sức tích cực sơ sinh năm từ 01/10/2019 đến 30/9/2020

2.1.3 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu nghiên cứu: 101 bệnh án

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu Sử dụng phép

phân tích định lượng dựa trên liều DDD/100 giường - ngày

2.2.1.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Số liệu tiêu thụ của thuốc nhóm carbapenem của các khoa lâm sàng trong

giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc tại khoa Dược

- Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của các khoa lâm sàng trong giai

đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 được truy xuất theo từng tháng

từ phần mềm quản lý của phòng Kế hoạch tổng hợp

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các thuốc nhóm carbapenem của toàn viện

trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

- Đặc điểm tiêu thụ thuốc nhóm carbapenem của các khoa lâm sàng trong

giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

- Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ thuốc nhóm carbapenem tại các khoa lâm

sàng có lượng tiêu thụ nhiều nhất trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu tại phòng lưu

trữ hồ sơ bệnh án trên các bệnh án của bệnh nhân nội trú tại các khoa lâm sàng có chỉ định sử dụng carbapenem từ 01/10/2019 đến 30/9/2020

- Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh

án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Từ phần mềm quản lý sử dụng thuốc của khoa Dược, chúng tôi tổng hợp

được danh sách bệnh nhân có sử dụng nhóm carbapenem

- Dựa trên danh sách bệnh nhân sử dụng carbapenem ở trên, tra mã lưu trữ

bệnh án tại phòng kế hoạch tổng hợp từ đó rút ra được bệnh án từ phòng lưu trữ hồ

sơ bệnh án để tiến hành nghiên cứu

- Các bệnh án thuộc tiêu chuẩn loại trừ và không tiếp cận được tại phòng lưu

trữ sẽ bị loại khỏi nghiên cứu

- Tổng số 101 bệnh án được đưa vào mẫu nghiên cứu để thu thập thông tin

theo phiếu thu thập số liệu

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

 Đặc điểm chung bệnh nhân:

* Tuổi, cân nặng

* Phân bố theo khoa phòng điều trị

* Tỷ lệ bệnh nhân có/không có lọc máu

* Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm creatinin khi chỉ định carbapenem, thời gian trung bình từ ngày có xét nghiệm creatinin tới ngày được chỉ định carbapenem

* Phân bố bệnh nhân theo Clcr

- Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu:

 Đặc điểm chỉ định xét nghiệm vi sinh:

* Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh thời điểm trước khi dùng carbapenem và trong quá trình dùng carbapenem

* Số lượng và tỷ lệ các loại bệnh phẩm được nuôi cấy

 Đặc điểm kết quả xét nghiệm vi sinh:

* Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính

* Số lượng và tỷ lệ các mẫu bệnh phẩm cho kết quả dương tính với vi khuẩn

* Số lượng và tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được, các vi khuẩn được làm kháng sinh đồ

* Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với kháng sinh: tỷ lệ MDR, XDR, PDR

* Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với carbapenem: tỷ lệ nhạy, kháng, trung gian với từng hoạt chất trong nhóm carbapenem và cả nhóm carbapenem

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem:

 Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị: tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định carbapenem là phác đồ kinh nghiệm, phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn gây bệnh

 Lý do chỉ định kháng sinh carbapenem trong điều trị:

* Tỷ lệ bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn, tỷ lệ bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn

* Tỷ lệ bệnh nhân có phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh, biên bản hội chẩn trước khi sử dụng carbapenem

 Đặc điểm sử dụng carbapenem điều trị kinh nghiệm:

* Tỷ lệ bệnh nhân dùng carbapenem là phác đồ kinh nghiệm khởi đầu/thay thế

* Tên và tỷ lệ các phác đồ kháng sinh dùng trước carbapenem trong trường hợp bệnh nhân dùng carbapenem là phác đồ thay thế

* Tỷ lệ bệnh nhân được lấy mẫu vi sinh trước khi sử dụng carbapenem

* Trên nhóm có kết quả vi sinh dương tính: tỷ lệ chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm phù hợp với kết quả kháng sinh đồ, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả vi sinh

vi khuẩn Gram âm còn nhạy với kháng sinh C3G, C4G

* Trên nhóm có kết quả vi sinh âm tính hoặc không xét nghiệm vi sinh: tỷ lệ chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm phù hợp với đáp ứng lâm sàng

* Thay đổi phác đồ: tỷ lệ bệnh nhân thay đổi, số lượt đổi, lý do đổi phác đồ, kiểu thay đổi đổi phác đồ

 Đặc điểm sử dụng carbapenem điều trị theo đích vi khuẩn gây bệnh:

* Số lượng và tỷ lệ các loại vi khuẩn đích được điều trị bằng carbapenem

* Tính phù hợp của phác đồ điều trị đích vi khuẩn với kháng sinh đồ

* Thay đổi phác đồ: tỷ lệ bệnh nhân thay đổi, số lượt đổi, lý do đổi phác đồ, kiểu thay đổi phác đồ

 Phác đồ carbapenem:

* Tỷ lệ bệnh nhân dùng phác đồ đơn độc/phối hợp

* Tên và tỷ lệ các phác đồ phối hợp

 Chế độ liều carbapenem:

* Các mức liều carbapenem được sử dụng phân theo chức năng thận

* Tỷ lệ sử dụng phù hợp liều ban đầu với quy ước nghiên cứu

* Tỷ lệ liều hiệu chỉnh trong quá trình điều trị phù hợp theo chức năng thận

 Đường dùng, cách dùng carbapenem:

* Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân phân bố theo đường dùng, thời gian tiêm truyền kháng sinh carbapenem

* Tỷ lệ sử dụng phù hợp cách dùng

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu

- Số liều DDD/100 giường - ngày sử dụng để đánh giá các mức độ và xu

hướng sử dụng thuốc kháng sinh nhóm carbapenem các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

Trong đó, số liều DDD/100 giường - ngày được tính theo công thức:

Tổng số gram sử dụng × 100

DDD/100 giường - ngày =

DDD × số giường bệnh TB × khoảng thời gian

Giá trị DDD của các thuốc nhóm carbapenem được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - WHOCC) Giá trị DDD sử dụng trong nghiên cứu với thuốc imipenem là 2 g [47]

- Chức năng thận được đánh giá bằng độ thanh thải creatinin huyết thanh

(Clcr), tính theo công thức Cockroft-Gault trong đó sử dụng kết quả xét nghiệm creatinin huyết thanh gần nhất so với thời điểm đánh giá và cân nặng thực

Công thức được áp dụng với các bệnh nhân ≥ 18 tuổi, có đủ chỉ số tuổi, cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh

Clcr được tính theo công thức sau:

(140 – tuổi) x cân nặng x 1,23

Cl cr = x k

S cr

Trong đó: Cl cr : độ thanh thải creatinin (ml/phút)

S cr : nồng độ creatinin huyết thanh (μmol/l)

Tuổi (năm), cân nặng (kg)

k=1 nếu giới tính là nam, k=0,85 nếu giới tính là nữ

2.2.4 Một số thuật ngữ và quy ước sử dụng trong nghiên cứu

2.2.3.1 Quy ước về một số thuật ngữ

- Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm ban đầu: là phác đồ kháng sinh đầu tiên có

chứa carbapenem mà bệnh nhân được chỉ định khi chưa có kết quả vi sinh hay kháng sinh đồ

- Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm thay thế: là phác đồ mà bệnh nhân được

chỉ định sử dụng carbapenem thay thế cho kháng sinh khác đã được dùng trước đó

mà chưa có kết quả vi sinh hay kháng sinh đồ

- Phác đồ điều trị đích vi khuẩn: là phác đồ có sử dụng carbapenem để điều

trị theo đích vi khuẩn sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Thay đổi phác đồ:

 Khi bệnh nhân sử dụng kháng sinh, nếu có sự thêm hoặc bớt một hay nhiều hoạt chất vì bất kỳ lý do nà đều được coi là thay đổi sang phác đồ điều trị mới

 Lý do thay đổi phác đồ: được bác sỹ mô tả trong hồ sơ bệnh án vào thời

điểm thay đổi phác đồ

2.2.3.2 Quy ước khác sử dụng trong nghiên cứu

- Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm ban đầu được coi là phù hợp với quy ước

nghiên cứu khi tuân theo “ Quy ước nghiên cứu về lựa chọn phác đồ kháng sinh sinh nghiệm” (Phụ Lục 2)

- Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm thay thế được coi là phù hợp khi ngay trước

đó bệnh nhân đã được sử dụng các kháng sinh khác theo Quy ước nghiên cứu về lựa chọn phác đồ kháng sinh kinh nghiệm mà tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không được cải thiện hoặc xấu đi

- Phác đồ theo kháng sinh đồ: phác đồ được coi là phù hợp với kháng sinh đồ

khi vi khuẩn phân lập được nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh trong phác đồ đó hoặc đã kháng hay đã sử dụng nhưng không đạt hiệu quả điều trị với các nhóm kháng sinh C3G, C4G

- Tính phù hợp về liều, cách dùng: quy ước nghiên cứu về liều dùng, cách

dùng được trình bày trong Phụ lục 3 Quy ước này được xây dựng dựa trên hướng dẫn sử dụng kháng sinh của bộ y tế, hướng dẫn sử dụng thuốc của Tienam® của công ty Merk Sharp & Dohme [27], Dược thư quốc gia Việt Nam, Renal Pharmacotherapy [31]

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

- Phương pháp xử lý số liệu: số liệu sau khi thu thập được xử lý, tính toán

bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2016, SPSS 22

- Phân tích số liệu: phương pháp thống kê, y học

- Trình bày kết quả: dưới dạng các bảng và biểu đồ phù hợp Mẫu được đại

diện bằng giá trị trung bình, độ lệch chuẩn và tỷ lệ %

- Sử dụng kiểm định Mann-Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ thuốc

nhóm carbapenem của các khoa lâm sàng và toàn viện

Với các chỉ số phân tích S ˃ 0, p ˂ 0,05 thì xu hướng được kết luận là tăng, xu hướng được kết luận giảm nếu S ˂ 0, p ˂ 0,05 Đối với các trường hợp kết quả phân tích có chỉ số p ˃ 0,05 được kết luận không có xu hướng

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên người lớn tại bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

3.1.1 Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các thuốc trong nhóm carbapenem của toàn viện

Trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020, bệnh viện Phụ sản Thanh Hóa có sử dụng 3 hoạt chất nhóm carbapenem bao gồm: imipenem/cilastatin, meropenem và doripenem Tuy nhiên, DDD/100 giường - ngày của meropenem và doripenem rất thấp lần lượt là: 0,003 DDD/100 giường - ngày và 0,001 DDD/100 giường - ngày và chỉ sử dụng vào 01 tháng trong năm 2018 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện được thể hiện chi tiết hơn ở bảng 3.1 dưới đây:

Bảng 3.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện trong giai đoạn từ

tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện theo từng năm thông qua

số liều DDD/100 giường - ngày được thể hiện ở hình 3.1 dưới đây:

Hình 3.1 Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem toàn viện trong

giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020

Nhận xét:

Xu hướng tiêu thụ của imipenem được minh họa cụ thể qua kết quả của kiểm định Mann-Kendall Với các chỉ số S = 768, p ˂ 0,0001, mức độ tiêu thụ imipenem

có xu hướng tăng trong giai đoạn này

3.1.2 Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các thuốc nhóm carbapenem của các khoa lâm sàng

Số liều DDD/100 giường - ngày của các khoa lâm sàng sử dụng imipenem từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 được thể hiện trong bảng 3.2 như sau:

Bảng 3.2 Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem của các khoa lâm sàng từ

mức tiêu thụ cao nhất: 0,533 DDD/100 giường - ngày cao gấp 2,5 lần so với DDD/100 giường - ngày của toàn viện

Mức độ tiêu thụ imipenem của 3 khoa có DDD/100 giường - ngày cao nhất với toàn viện theo từng tháng trong giai đoạn từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 9 năm 2020 được thể hiện ở hình 3.4 sau đây:

Từ hình trên cho thấy, mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem của 3 khoa Sản

3, Phụ 1, Điều trị tự nguyện đa phần cao hơn mức tiêu thụ imipenem của toàn viện Trong đó, khoa Sản 3 là khoa có mức tiêu thụ cao nhất, có thời điểm mức tiêu thụ imipenem cao gấp 9 lần so với toàn viện Xu hướng tiêu thụ imipenem của 3 khoa này được thể hiện ở hình 3.5 sau đây:

Sản 3 Phụ 1