Đánh giá kết quả điều trị và sự thay đổi các dấu ấn huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan virus b mạn tính điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương (2018 2020)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ TRUNG KIÊN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC DẤU ẤN HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ TRUNG KIÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC DẤU ẤN HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Truyền nhiễm

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Trần Văn Giang

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ các thầy cô, các anh chị và các bạn đồng nghiệp

Trước tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Kim Thư– chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm Trường Đại học Y

Hà Nội, đã hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu tại bệnh viện

TS Trần Văn Giang –Phó chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm Trường Đại học

Y Hà Nội người thầy đã hết lòng dìu dắt tôi từ những bước đầu tiên trong công tác nghiên cứu khoa học, tận tình chỉ bảo tôi các sai sót và giúp đỡ tôi giải quyết các khó khăn trong quá trình thực hiện luận văn

Tiếp đến, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành nhất tới:

 Thầy, cô giáo trong Bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội

đã tận tình chỉ bảo giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học cao học

 Các anh chị bác sĩ và điều dưỡng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung

ương

 Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã

tạo điều kiện để tôi học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xin dành tặng tình cảm sâu sắc và biết ơn đến gia đình và bạn bè tôi, những người luôn bên cạnh, hỗ trợ tôi về mọi mặt, là chỗ dựa vững chắc về tinh thần lẫn vật chất để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2020

Người làm luận văn

Lê Trung Kiên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Trung Kiên, học viên Cao học 27, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2020

Tác giả

Lê Trung Kiên

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương

HBV genotypes Kiểu gen của virus viêm gan B

miễn dịch ở người

LAM Lamivudine

chuỗi gen

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Một số vấn đề cơ bản về viêm gan virus B 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu và phát hiện viêm gan virus B 3

1.1.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B trên thế giới và Việt Nam 4

1.1.3 Virus viêm gan B 5

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng của viêm gan virus B 13

1.1.5 Điều trị viêm gan virus B mạn 15

1.1.6 Các thuốc điều trị 21

1.1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới về Tenofovir 31

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 34

2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 35

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp nghiên cứu 35

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.3.2 Quy trình theo dõi bệnh nhân 36

2.3.3 Sơ đồ nghiên cứu 37

2.4 Công cụ thu thập số liệu 38

2.5 Các chỉ số nghiên cứu 38

2.6 Nội dung nghiên cứu 38

2.7 Các tiêu chuẩn nghiên cứu 39

2.8 Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu 40

2.9 Xử lý số liệu 41

2.10 Đạo đức nghiên cứu 42

2.11 Hạn chế và khó khăn của nghiên cứu 42

2.12 Cách khắc phục sai số 42

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu 43

3.2 Tiền sử bệnh 44

3.3 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 46

3.4 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 47

3.4.1 Chỉ số sinh hóa và huyết học 47

3.4.2 HBeAg 48

3.4.3 AST, ALT trước điều trị 48

3.5 Kết quả điều trị 51

3.5.1 Đáp ứng lâm sàng 51

3.5.2 Đáp ứng sinh hóa 52

3.5.3 Đánh giá độ đàn hồi gan trước và sau điều trị 56

3.6 Thay đổi về các dấu ấn huyết thanh của viêm gan virus B 58

3.7 Tác dụng phụ của thuốc 62

Chương 4: BÀN LUẬN 63

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 63

4.1.1 Đặc điểm về phân bố tuổi, giới của nhóm nghiên cứu 63

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm nghiên cứu 65

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 66

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 66

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 67

4.3 Kết quả điều trị bằng TDF và TAF 71

4.3.1 Đáp ứng về lâm sàng 73

4.3.2 Đáp ứng về các chỉ số cận lâm sàng 73

4.4 Tác dụng phụ 81

KẾT LUẬN 83

KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Chẩn đoán các giai đoạn của nhiễm HBV mạn 14

Bảng 1.2 Các chỉ định điều trị của các phác đồ điều trị viêm gan virus B mạn tính trên Thế giới và Việt Nam 16

Bảng 1.3 Khuyến cáo về chỉ định điều trị của Hiệp hội Gan Mật Châu Âu 2017 18

Bảng 3.1 Phân bố đối tượng tham gia nghiên cứu theo tuổi, giới 43

Bảng 3.2 Phân bố đối tượng tham gia nghiên cứu theo hoàn cảnh phát hiện bệnh 44

Bảng 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh 44

Bảng 3.4 Tiền sử bản thân và gia đình 45

Bảng 3.5 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử gia đình 45

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 46

Bảng 3.7 Chỉ số hóa sinh và huyết học trước điều trị 47

Bảng 3.8 Phân bố bệnh nhân theo HBeAg và Anti- HBe 48

Bảng 3.9 Giá trị AST của BN trước điều trị 48

Bảng 3.10 Giá trị ALT của BN trước điều trị 49

Bảng 3.11: Nồng độ AST, ALT, Bilirubin toàn phần trung bình của bệnh BN trước điều trị 49

Bảng 3.12: Độ đàn hồi gan của BN trước điều trị (n=64) 50

Bảng 3.13: Tải lượng HBV- DNA của BN trước điều trị 50

Bảng 3.14: Đáp ứng các dấu hiệu lâm sàng của bệnh nhân theo thời gian 51

Bảng 3.15 Chỉ số sinh hóa và công thức máu của bệnh nhân sau điều trị 52

Bảng 3.16 Đặc điểm chỉ số prothrombin trước và sau điều trị 53

Bảng 3.17 Phân bố bệnh nhân theo nhóm HBeAg và thuốc điều trị 53

Bảng 3.18 Nồng độ AST của nhóm BN HBeAg (-) theo thời gian điều trị 54

Bảng 3.19 Nồng độ ALT của nhóm BN HBeAg (-) theo thời gian điều trị 54

Bảng 3.20 Nồng độ AST của nhóm BN HBeAg (+) theo thời gian điều trị 55 Bảng 3.21 Nồng độ ALT của nhóm BN HBeAg (+) theo thời gian điều trị 55 Bảng 3.22 Thay đổi độ đàn hồi gan trong quá trình điều trị 56 Bảng 3.23 Mối tương quan điểm xơ và chỉ số AFP theo điều trị 57 Bảng 3.24 Đáp ứng virus hoàn toàn và tải lượng HBV- DNA ban đầu sau 3

tháng điều trị 58 Bảng 3.25 Đáp ứng virus hoàn toàn và tải lượng HBV- DNA ban đầu sau 6

tháng điều trị 59 Bảng 3.26 Đáp ứng virus hoàn toàn và tải lượng HBV- DNA ban đầu sau 9

tháng điều trị 60 Bảng 3.27 Đáp ứng virus hoàn toàn và tải lượng HBV- DNA ban đầu sau 12

tháng điều trị 61 Bảng 3.28 Tỉ lệ chuyển đảo huyết thanh trước và sau 3-6-9-12 tháng điều trị 62 Bảng 3.29 Nồng độ Creatinin sau 3 - 6 - 9 - 12 tháng điều trị 62

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Sự phân bố tần suất nhiễm HBV trên thế giới 4

Hình 1.2: Dạng cấu trúc tồn tại của HBV 6

Hình 1.3: Mô hình mô tả cấu trúc bộ gen của HBV 7

Hình 1.4: Quá trình nhân lên VGVRB và sản xuất HBsAg 8

Hình 1.6: Các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính qua các giai đoạn 21

Hình 1.7: Cấu tạo thuốc Tenofovir Alafenamide Fumarate 22

Hình 1.8: Cấu tạo của thuốc Tenofovir disoproxil fumarate 26

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cho đến nay, nhiễm HBV vẫn là một vấn đề y tế công cộng cần được đặc biệt quan tâm do tỉ lệ người nhiễm cao và hậu quả lâu dài của bệnh Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới (WHO: World Health Organization-2017)

nửa trong số đó là ở vùng dịch tễ lưu hành cao: phía Tây Thái Bình Dương,

dẫn tới viêm gan mạn tiến triển, tiến tới xơ gan và ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC) Hàng năm ước tính có tới hàng triệu người tử vong do các bệnh liên quan đến HBV (riêng năm 2015 có tới 887000 người chết do các bệnh

Mục đích điều trị của viêm gan virus B mạn hướng tới là loại bỏ bền vững sự nhân lên của HBV, xuất hiện chuyển đảo huyết thanh, cải thiện tình trạng viêm nhiễm tế bào gan, giảm tỉ lệ bệnh nhân chuyển xơ gan và ung thư gan, góp phần giảm sự lây nhiễm của virus viêm gan B và giảm tỉ lệ tử vong Các thuốc kháng virus được chia là 2 nhóm có thể điều trị riêng lẻ hoặc phối hợp Nhóm thứ nhất điều hòa miễn dịch,tác động lên hệ miễn dịch cơ thể đối với kháng nguyên HBV trên bề mặt tế bào gan ( IFN/ PegIFN) Nhóm thứ hai là các dẫn chất Nucleoside/tide vai trò ức chế sự nhân lên của virus (lamivudine, entecavir, adefovir, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide fumarate) Các nghiên cứu gần đây cho thấy Tenofovir là thuốc kháng virus mạnh, đạt hiệu quả điều trị cao, chưa có thông tin về tình trạng kháng thuốc của virus viêm gan B Tenofovir có 2 loại: Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) và Tenofovir Alafenamide Fumaratec (TAF) Trong 2 loại thuốc trên thì TAF có độ ổn định huyết tương cao hơn TDF, và cung cấp khả

năng vận chuyển hoạt chất tế bào gan, làm giảm nồng độ TAF toàn thân đồng

gan châu Âu(EASL) khuyến cáo sử dụng 9 TAF được đưa vào điều trị tại Việt Nam vào cuối năm 2017 Hiện nay, các bác sĩ lâm sàng còn đang phân vân trong việc lựa chọn thuốc đầu tay là TDF hay TAF để điều trị cho bệnh nhân hoặc có quyết định chuyển đổi từ TDF sang TAF hay không khi mà phần lớn các bệnh nhân đã được sử dụng TDF trong nhiều năm qua cũng đạt được ức chế virus bền vững và không có tác dụng phụ đáng kể nào Hơn nữa TDF lại được bảo hiểm y tế chi trả, có mặt trong hầu hết các tuyến điều trị và thuốc này có khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai bị nhiễm virus viêm gan B

Để có dữ liệu về hiệu quả trong điều trị bệnh viêm gan virus B mạn góp phần giải quyết một số tồn tại trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Đánh giá kết quả điều trị và sự thay đổi các dấu ấn huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ƣơng (2018-2020)” với hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính được điều trị bằng Tenofovir (TAF/TDF) tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

2018 - 2020.

2 Mô tả sự thay đổi các dấu ấn huyết thanh của virus viêm gan B ở các bệnh nhân này.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số vấn đề cơ bản về viêm gan virus B

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu và phát hiện viêm gan virus B

Thế kỉ V trước công nguyên, nhiều vụ dịch vàng da đã được Hipocrate

mô tả dưới thuật ngữ epidemic jaudice Những vụ dịch vàng da sau đó được

mô tả trong nhiều thời kì lịch sử đặc biệt trong thời gian chiến tranh ở thế kỷ XIX và XX

Năm 1965 Blumberg sử dụng kỹ thuật khuếch tán trên gel thạch đã phát hiện được một kháng nguyên có liên quan đến bệnh viêm gan virus B ở những người dân Australia kí hiệu là kháng nguyên AuAg

Năm 1967 Blumberg phát hiện mối liên quan giữa bệnh viêm gan sau truyền máu với kháng nguyên AuAg

Năm 1967 A.M.Prince tìm được các hạt giống virus có cấu trúc AuAg Năm 1970, Dane D.S et al đã sử dụng kính hiển vi miễn dịch, phát hiện thấy những phân tử giống như virus mang kháng nguyên này trên bề mặt của chúng ở trong huyết thanh bệnh nhân bị viêm gan virus B Sau này gọi là tiểu thể Dane11, đó là virus viêm gan B hoàn chỉnh (virion) Từ đó người ta phát hiện thêm nhiều dấu ấn khác của HBV như: HBeAg, HBcAg, Anti-HBc, Anti-HBe

Năm 1973 Tổ chức Y tế thế giới WHO thống nhất tên gọi kháng nguyên AuAg là HBAg và sau đó đổi thành HBsAg

1.1.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B trên thế giới và Việt Nam

Hình 1.1: Sự phân bố tần suất nhiễm HBV trên thế giới 12

Theo thông báo của Tổ chức Y tế thế giới, trên thế giới có khoảng 2 tỷ người nhiễm virus viêm gan B (HBV) và vào khoảng 360 triệu người mắc viêm gan virus B mạn tính viêm gan virus B mạn tính là ổ chứa virus làm lây truyền bệnh viêm gan virus B Dựa vào tỷ lệ nhiễm, Tổ chức Y tế Thế giới chia các vùng bị nhiễm bệnh thành 3 khu vực12,13:

- Vùng lưu hành dịch thấp: Bao gồm các khu vực Bắc Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu, Úc… tỷ lệ lưu hành từ 0,5 - 2% dân số là người nhiễm HBV mạn tính, khoảng 5 - 7% dân số có bằng chứng là đã từng bị nhiễm HBV Lây

truyền chủ yếu ở các đối tượng: sử dụng ma túy, nam giới đồng tính, nhân viên y tế, bệnh nhân cần truyền máu thường xuyên hoặc chạy thận nhân tạo, hiếm gặp ở trẻ em

Việt Nam là một trong những nước có tỉ lệ nhiễm HBV cao trên thế giới

Tỷ lệ mang HBV tại cộng đồng dao động từ 15 - 20% 4,5 Theo nghiên cứu của Đào Đình Đức và cộng sự năm 1997 tỉ lệ HBsAg lưu hành tại Hà Nội là 14%, Phạm Hoàng Phiệt công bố năm 2004, tần suất HBsAg (+) tại thành phố

Hồ Chí Minh là 14,8% Trong giai đoạn từ năm 2008 - 2014 kết quả nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tỉ lệ lưu hành HBsAg trên cộng đồng người lớn là 10% Tỉ

lệ lưu hành HBsAg ở trẻ em ngày càng giảm dần do tiêm chủng vacxin viêm gan virus B đã được triển khai trong chương trình tiêm phòng mở rộng (1982)

1.1.3 Virus viêm gan B

1.1.3.1 Cấu trúc viêm gan virus B

Hạt virus HBV hoàn chỉnh có hình cầu nhỏ, đường kính 42nm, bao ngoài là lớp kháng nguyên bề mặt HBsAg Tiếp đến là lớp vỏ capsit hình hộp

có đường kính 27 - 28nm, khoảng cách giữa 2 lớp là 7nm Phần lõi của hạt virus chứa bộ gen

Quan sát huyết thanh người bị nhiễm HBV bằng kính hiển vi điện tử, thấy có 3 loại hình thể: các vi cầu có đường kính 20 - 22nm, các hình ống nhỏ

có kích thước 20 - 22nm × 40 - 400nm, và các hình cầu to có đường kính 42nm Hạt to chính là virus HBV hoàn chỉnh (Hạt Dane) Các vi cầu và ống nhỏ chính là kháng nguyên HBsAg

Hình 1.2: Dạng cấu trúc tồn tại của HBV 14,15

Vỏ bao ngoài virus

Được cấu tạo bởi 3 chuỗi polypeptide:

+ Chuỗi có kích thước lớn nhất có trọng lượng 25 kilo Dalton (kDa) , chiếm nhiều nhất trong thành phần bao ngoài nên được gọi là polypeptide chính Đây chính là kháng nguyên HBsAg với năm quyết định kháng nguyên khác nhau: a đặc hiệu chung cho nhóm, d/y và w/r đặc hiệu cho type

+ Chuỗi polypeptide trung bình có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi ngắn (HBsAg) cộng thêm một đoạn 55 acid amin, trọng lượng phân tử 29 kDa + Chuỗi polypeptide lớn có cấu trúc gồm toàn bộ chuỗi trung bình cộng thêm một đoạn từ 108 - 109 acid amin, trọng lượng phân tử 33kDa, có tính sinh miễn dịch cao hơn so với HBsAg Chuỗi lớn là thành phần quan trọng của hạt virus hoàn chỉnh

Kháng nguyên e của HBV (Hepatitis B e antigen- HBeAg) chính là sản phẩm chuyển hóa của lớp vỏ capsid

Bộ gen của virus

Hình 1.3: Mô hình mô tả cấu trúc bộ gen của HBV 16

Bộ gen (genome) của HBV là một mạch vòng DNA, chiều dài 3200 cặp base, có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn17,18 Mạch dài là mạch mã hóa còn gọi là mạch âm, có chiều dài cố định gồm 3182 nucleotide RNA thông tin và RNA tiền gen của virus được mã hóa từ mạch này Mạch ngắn, còn gọi

là mạch dương, có chiều dài bằng 50% - 80% chiều dài mạch âm

Hiện nay, HBV có ít nhất 10 kiểu genotype, phân loại từ A đến J, dựa

liệu cho rằng kiểu gen HBV có thể đóng vai trò trong tiến triển bệnh gan liên quan tới HBV và đáp ứng với điều trị 20, đáp ứng chuyển đảo huyết thanh

ra rằng việc cải thiện chuyển đảo huyết thanh HBeAg chỉ giới hạn ở kiểu gen

A 23 Kiểu gen C là kiểu gen viêm gan virus B liên quan nhiều nhất đến xơ gan

và ung thư gan 20

Genotype B,C hay gặp ở khu vực châu Á, trong khi đó

genotype A lại hay gặp ở Tây Bắc Âu, Bắc và Nam Mỹ, genotypy D lại phân

bố tập trung ở Đông Âu và khu vực Địa Trung Hải Các genotype còn lại phân bố ít hơn

1.1.3.2 Sinh trưởng và chu kì đời sống của virus viêm gan B

Quá trình sinh trưởng của virus viêm gan B trong tế bào gan bắt đầu bằng gắn kết, nhập nội bào, hòa màng của phân tử HBV với tế bào gan theo một quy trình lần lượt như sau:

Bước 1: Tách vỏ bọc và để nucleocapsid nhập vào nhân của tế bào gan Bước 2: Giải phóng và sửa chữa 2 vòng ADN nhờ vào những men nội sinh sao chép ngược của virus để tạo ra cccDNA và cũng giải phóng ADN polymerase cccDNA tạo ra ở ngoài nhiễm sắc thể, là mẫu để ARN polymerase II của tế bào tạo ra tất cả ARN - HBV Việc sửa chữa 2 vòng DNA thành cccDNA gồm 4 công đoạn:

+ Hoàn thành sợi DNA (+)

+ Tách một protein khuôn mẫu từ DNA (-) và một oligoribonucleotid khuôn mẫu từ DNA (+)

+ Loại trừ đoạn cuối không cần thiết tại điểm cuối của DNA vòng

+ Nối 2 đoạn cuối của 2 vòng DNA

Hình 1.4: Quá trình nhân lên VGVRB và sản xuất HBsAg 18

1.1.3.3 Dấu ấn của HBV trong huyết thanh

 Kháng nguyên bề mặt HBsAg và kháng thể kháng HBsAg (anti- HBs)

HBsAg có bản chất là Lipoprotein, xuất hiện rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng, tăng cao dần và biến mất sau 4 - 8 tuần kể từ khi có triệu chứng Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ý nghĩa nhất của sự nhiễm HBV Nếu sau 6 tháng mà vẫn còn HBsAg người bệnh trở thành người mang virus mạn tính

Có một số trường hợp nhiễm virus viêm gan B mà HBsAg âm tính, có thể nồng độ thấp nên các kỹ thuật xét nghiệm chưa phát hiện được hoặc HBsAg bị trung hòa bởi lượng anti - HBs trội hơn HBsAg có thể thấy trong máu, nước bọt, tinh dịch, dịch âm đạo, và các dịch khác của cơ thể

Kháng thể anti-HBs xuất hiện 2-16 tuần sau khi không phát hiện được HBsAg Trong đó kháng thể anti-HBs-IgM xuất hiện trong giai đoạn cấp, còn kháng thể anti-HBs-IgG xuất hiện muộn hơn và tồn tại lâu hơn Sự xuất hiện kháng thể anti-HBs là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đã được cải thiện, nó có tác dụng chống tái nhiễm HBV Anti-HBs có thể được tạo thành một cách tự nhiên do nhiễm HBV hay đạt được do tiêm phòng vắc xin phòng viêm gan virus B, Anti-HBs có khả năng tồn tại suốt đời Khi bệnh nhân nhiễm HBV và sau đó xuất hiện anti-HBs thì các trường hợp này phần lớn sẽ không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng và tổn thương mô bệnh học không đáng kể Thời điểm xuất hiện của anti-HBs rất thay đổi từ 1 - 10 tuần sau khi HBsAg biến mất hoặc khoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát

 Kháng nguyên lõi HBcAg và kháng thể kháng HBcAg (anti-HBc)

HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsid, vì HBcAg không có đoạn peptide tín hiệu như HBeAg nên không được bài tiết ra khỏi tế bào gan Do HBcAg chỉ xuất hiện trong tế bào gan nên chỉ có thể phát hiện được

khi làm sinh thiết gan Nếu trong tế bào gan có HBcAg thì bao giờ trên màng tế bào cũng có HBsAg và nồng độ DNA polymerase luôn luôn tăng cao

Anti-HBc bao gồm hai loại: anti-HBc-IgM và anti-HBc-IgG, trong đó anti-HBc-IgM là kháng thể xuất hiện sớm nhất và thường được sử dụng để chẩn đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính Trong giai đoạn sau của tiến trình nhiễm HBV, khi nồng độ anti-HBc-IgM giảm dần thì nồng độ anti-HBc-IgG tăng dần Anti-HBc-IgG thường được sử dụng để xác định tiền sử có nhiễm HBV nhất là trong trường hợp có HBsAg (-) Tuy nhiên trong một số trường hợp có đợt bùng phát tái phát trên bệnh nhân viêm gan mạn tính thì IgM có thể dương tính, chính vì vậy có thể nhầm lẫn giữa đợt tiến triển của viêm gan mạn với viêm gan cấp tính 9

 Kháng nguyên hòa tan HBeAg và kháng thể kháng HBeAg (Anti-HBe):

* HBeAg:

HBeAg không có chức năng tạo cấu trúc HBV, tuy nhiên trên thực tế được sử dụng làm yếu tố tiên lượng bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị Đến nay còn nhiều đặc tính sinh học của HBeAg cần được tiếp tục nghiên cứu HBeAg được phát hiện 1970 và đây được coi là bước ngoặt giúp hiểu biết diễn biến tự nhiên của HBV và lây nhiễm HBeAg có cùng nguồn gốc gen với HBcAg, nhưng trọng lượng phân tử nhỏ hơn HBcAg HBeAg xuất hiện sau HBsAg và có liên quan đến sự hiện diện của các virion hoàn chỉnh, bằng chứng của tính lây nhiễm cao Trong pha nhiễm HBV cấp tính HBeAg thường xuất hiện sau HBsAg và chuyển đổi huyết thanh đối với HBeAg là dấu hiệu báo trước đối với quá trình HBsAg trở nên âm tính và xuất hiện anti-HBs ở bệnh nhân viêm gan cấp tính khỏi bệnh 9

Ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, HBeAg thường dương tính ở giữa đoạn dung nạp miễn dịch và âm tính ở giai đoạn đáp ứng miễn dịch Trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg (+) thì bệnh thường có mức

độ tiến triển cao và nồng độ HBV-DNA tăng cao, khả năng lây nhiễm cũng cao hơn so với thế HBeAg (-) Phụ nữ mang thai có HBeAg (+) thì khả năng lây cho con đến 90 - 100%, ngược lại nếu HBeAg (-) thì khả năng lây cho con chỉ khoảng 5 - 20% Mặt khác 70% vợ hoặc chồng của người có HBeAg (+)

sẽ có nguy cơ lây nhiễm HBV, ngược lại nếu bệnh nhân đã có anti-HBe thì chỉ có 30% vợ hoặc chồng của họ bị nhiễm Hiện nay bệnh viêm gan virus B mạn tính được chia thành 2 thể HBeAg (+) và HBeAg(-), kết hợp với sự hiện diện của anti-HBe (+) hay (-) đã cho thấy tính chất đa dạng của nhiễm HBV mạn tính với tiên lượng bệnh và đáp ứng điều trị khác nhau

 HBV DNA

Phần lõi của virus viêm gan B chứa DNA (axit nhân) Khi virus viêm gan B nhân bản hoàn chỉnh trong tế bào gan sẽ tạo ra những hạt virus hoàn chỉnh có phần vỏ (chứa kháng nguyên HBsAg) và lõi HBV-DNA Sự nhân bản của virus viêm gan B sẽ phá hủy tế bào gan, gây tổn thương cho gan, các hạt virus hoàn chỉnh sẽ xuất hiện trong máu kèm theo men gan (men ALT) tăng trong máu người nhiễm virus

Xét nghiệm HBV-DNA sẽ cho biết số lượng hạt virus viêm gan B hoàn chỉnh có trong máu tại thời điểm được xét nghiệm Phương pháp được sử dụng phổ biến hiện nay để kiểm tra HBV-DNA là kỹ thuật Realtime PCR Tùy thuộc công nghệ sử dụng trong kỹ thuật xét nghiệm mà mỗi loại xét nghiệm đo tải lượng virus viêm gan B sẽ có ngưỡng phát hiện (ngưỡng định lượng) khác nhau, có thể là 50 copies/ml, 100 copies/ml hay 300 copies/ml Ngưỡng phát hiện cho thấy khả năng nhận diện (phát hiện) số lượng virus tối thiểu có trong máu tại thời điểm xét nghiệm Kết quả xét nghiệm HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện (HBV-DNA âm tính) có nghĩa số lượng virus trong máu rất thấp Như vậy, HBV-DNA âm tính không có nghĩa là virus đã bị tiêu diệt hoàn toàn trong cơ thể, cho nên người bệnh vẫn phải tiếp tục được theo dõi sau đó cho đến khi kết quả định lượng HBsAg không còn tìm thấy kháng nguyên này trong máu

Kết quả xét nghiệm đo tải lượng HBV có ý nghĩa góp phần xác định thời điểm cần tiến hành điều trị bằng thuốc ức chế virus Xuyên suốt quá trình điều trị người bệnh cần đo tải lượng virus định kỳ để đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào sự thay đổi tải lượng virus qua mỗi lần được kiểm tra Nếu tải lượng virus giảm dần nhưng lại bùng phát gia tăng ở lần kiểm tra tiếp theo, khả năng cao đã xảy ra tình trạng virus kháng thuốc Khi đó, việc thay đổi phác

đồ điều trị khác cần được nghiên cứu và chỉ định để người bệnh được tiếp tục được điều trị

 cccDNA (covalently closed cicular DNA)

Trong nhiễm HBV, cccDNA tích lũy trong nhân tế bào gan, tồn tại như một episome ổn định và hoạt động như một khuôn cho sự sao chép của virus

Để xác định cccDNA có mặt trong nhân tế bào gan cần phải tách chiết ADN trong mẫu sinh thiết gan và xác định bằng kĩ thuật realtime PCR cccDNA tồn tại rất lâu trong tế bào gan và gia tăng xâm nhập trở lại của các nucleocapsid mới và chỉ mất đi khi tế bào gan chết tự nhiên hoặc do tế bào Tc gây ra và do vai trò cuả các cytokine Sự tồn tại của cccDNA phản ánh tình trạng mãn tính của bệnh Các nhà khoa học cho rằng sự tồn tại của cccDNA chính là một trở ngại lớn trong việc loại bỏ HBV

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng của viêm gan virus B

* Thời gian ủ bệnh:

- Từ 40 - 180 ngày

* Thời kỳ khởi phát (Thời kỳ tiền hoàng đản):

- Có thể biểu hiện sốt nhẹ, mệt mỏi, chán ăn, nước tiểu vàng, đau khớp

* Thời kỳ toàn phát (Thời kỳ hoàng đản)

- Vàng mắt, vàng da tăng dần Khi vàng da nhiệt độ trở về bình thường,

hết sốt

- Nước tiểu ít, sẫm màu và phân bạc màu

- Mệt mỏi, chán ăn, ăn đầy bụng, sợ các thức ăn có chứa mỡ

- Khám thấy gan to, thường to ít, ấn tức Lách to chiếm 10 - 20% khi cả

gan và lách to thì tiên lượng xấu Có thể thấy dấu hiệu sao mạch

- Xét nghiệm:

+ Hội chứng hủy hoại tế bào gan: Các men ALT, AST tăng cao

+ Hội chứng ứ mật: Bilirubin máu tăng cao chủ yếu là bilirubin trực tiếp + Hội chứng suy tế bào gan: tỉ lệ prothrombin giảm, albumin giảm, A/G <1

* Thời kì lui bệnh: Các triệu chứng thuyên giảm dần Viêm gan cấp

thường khỏi sau 4 - 6 tuần Mở đầu thời kì lui bệnh bằng một đợt đi tiểu

nhiều, nước tiểu trong, vàng da hết dần

1.1.4.2 Viêm gan virus B mạn

Định nghĩa:

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm gan virus B mạn tính theo Bộ y

tế Việt Nam năm 2019 24

- HBsAg và/ hoặc HBV DNA dương tính ≥ 6 tháng hoặc

- HBsAg dương tính và anti-HBc IgM âm tính

Chẩn đoán các giai đoạn nhiễm HBV mạn

Bảng 1.1 Chẩn đoán các giai đoạn của nhiễm HBV mạn 24

Giai đoạn Tiêu chuẩn

- Tải lượng HBV DNA thay đổi: từ không phát hiện cho đến vài tỷ IU/mL

- Chia làm 2 thể HBeAg (+) và HBeAg (-)

- Nồng độ ALT/AST bình thường hoặc tăng

- Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan man với nhiều mức

độ hoại tử hoặc/và xơ hóa gan Nhiễm VGVR B

- Tải lượng HBV cao (điển hình > 1 triệu IU/mL)

- ALT hoặc/và AST bình thường hoặc hơi tăng

- Không xơ hóa và tình trạng viêm nhẹ trên sinh thiết gan

Giai đoạn Tiêu chuẩn

VGVR B mạn

giai đoạn hoạt

động

- HBsAg (+) ≥ 6 tháng

- Tải lượng HBV DNA > 20.000 IU/mL với HBeAg (+)

và > 2.000 IU/mL với HBeAg (-)

- Nồng độ ALT hoặc/và AST tăng dai dẳng hoặc tăng từng đợt

- Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn với mức độ viêm từ vừa đến nặng kèm theo có xơ hóa gan hoặc không

xơ hóa gan VGVR B mạn

giai đoạn không

hoạt động

- HBsAg (+) ≥ 6 tháng

- HBeAg (-), anti-HBe (+)

- HBV DNA < 2.000 IU/mL

- Nồng độ ALT hoặc/và AST luôn bình thường

- Sinh thiết gan không có tình trạng viêm đáng kể, tuy nhiên, sinh thiết hoặc đánh giá xơ hóa gan bằng các phương pháp không xâm lấn cho thấy có thể có xơ hóa gan ở nhiều mức độ

1.1.5 Điều trị viêm gan virus B mạn

1.1.5.2.Chỉ định điều trị

Chỉ định điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn chủ yếu dựa vào sự kết hợp của ba tiêu chí: nồng độ huyết thanh HBV-DNA, nồng độ ALT, mức độ nghiêm trọng cuả bệnh gan (dựa vào lâm sàng, sinh thiết gan, các phương pháp không xâm lấn) Chỉ định điều trị cũng nên cân nhắc tới các yếu tố: tuổi, tình trạng sức khỏe, tiền sử gia đình có HCC/ xơ gan và các biểu hiện ngoài gan

Bảng 1.2 Các chỉ định điều trị của các phác đồ điều trị viêm gan virus B

mạn tính trên Thế giới và Việt Nam

Phác đồ

Yếu tố cân nhắc Xơ Gan

HBV

DNA

(UI/m)

ALT (U/L)

HBV DNA (UI/m)

ALT (U/L) Hướng dẫn của Bộ Y tế 24

Bộ Y

Tế 2019 >20.000

≥2xU LN Nam: 40 Nữ: 37

>2.000

≥2xU LN Nam: 40 Nữ: 37 Các hướng dẫn Quốc tế tham khảo APSL

201525 >20.000

≥2xU LN Nam: 30 Nữ: 19

>2.000

≥2xU LN Nam: 30 Nữ: 19

>35 tuổi, tiền sử gia đình HCC

Còn bù

>2.000U/l Mất bù HBV DNA (+)

AASLD

201626 >20.000

≥2xU LN Nam: 30 Nữ: 19

>2000

≥2xU LN Nam: 30 Nữ: 19

Nam, >40 tuổi, tiền

sử gia đình HCC

HBV DNA (+)

HBV DNA (+)

WHO

2015 >20.000

≥U LN Nam: 30 Nữ: 19

>20.000

≥U LN Nam: 30 Nữ: 19

>30 tuổi, tiền sử gia đình HCC

HBV DNA (+)

Chỉ định điều trị cho người bệnh viêm gan virus B mạn tính thể HBeAg (+)

Chỉ định điều trị cho người bệnh viêm gan virus B mạn tính thể HBeAg (+) không có bằng chứng xơ gan có men gan ALT tăng dai dẳng trên 2 lần giá trị bình thường và nồng độ HBV DNA > 20000 IU/ml (hoặc > 105

bản sao/ml )24 Người bệnh có HBeAg (+), nồng độ HBV DNA > 20.000 IU/ml, ALT luôn bình thường hoặc tăng nhẹ sẽ đáp ứng kém với các phác đồ điều trị hiện tại trong mục tiêu chuyển đảo huyết thanh HBeAg Do đó ở nhóm người bệnh này cần được theo dõi 3 tháng một lần Các xét nghiệm theo dõi bao gồm ALT, HbeAg và đánh giá giai đoạn xơ hóa gan và xơ gan24 Điều trị nếu người bệnh có xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan 3, 9, 24,25,26

Các trường hợp chưa có chỉ định điều trị như có ALT tăng hoặc không tăng nhưng nồng độ HBV DNA < 20.000 IU/mL được theo dõi định kỳ 3 tháng một lần, nếu ALT tăng cần tìm nguyên nhân khác Điều trị nếu người bệnh có xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan 3, 9, 24,25,26

Theo hướng dẫn mới nhất của hiệp hội Gan Mật Châu Âu năm 2017 thi người bệnh viêm gan virus B mạn có HBeAg (+), ALT tăng hơn giá trị bình thường HBV DNA > 20.000 IU/ml thì điều trị ngay mà không cần quan tâm

Chỉ định điều trị cho người bệnh viêm gan virus B mạn tính thể HBeAg (-)

Chỉ định điều trị cho người bệnh viêm gan virus B mạn tính thể HBeAg

âm tính không có bằng chứng xơ gan có men gan ALT tăng dai dẳng trên 2 lần giá trị bình thường và nồng độ HBV DNA > 2.000 IU/mL (hoặc > 104 bản sao/mL) 26

Người bệnh có HBeAg (-), nồng độ HBV DNA > 2.000 IU/ml, ALT luôn bình thường hoặc tăng nhẹ cần được theo dõi 3 tháng một lần Các xét

nghiệm theo dõi bao gồm ALT, HBeAg và đánh giá giai đoạn xơ hóa gan và

xơ gan để xem xét lại chỉ định điều trị Điều trị nếu người bệnh có xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan 3, 9, 24,25,26

Các trường hợp chưa có chỉ định điều trị như có men gan ALT tăng hoặc không tăng nhưng nồng độ HBV DNA < 2.000 IU/mL được theo dõi định kỳ

3 tháng một lần, nếu men gan ALT tăng cần tìm nguyên nhân khác

Theo hướng dẫn mới nhất của hiệp hội Gan Mật Châu Âu năm 2017 thì người bệnh viêm gan virus B mạn có HBeAg (-), ALT tăng hơn giá trị bình thường, HBV DNA > 2.000 IU/ml thì điều trị ngay mà không cần quan tâm

Bảng 1.3 Khuyến cáo về chỉ định điều trị của Hiệp hội Gan Mật Châu Âu

2017 9

Các chỉ định điều trị của Hiệp hội Gan Mật Châu Âu 2017

Cần phải điều trị - HBV DNA > 2000 IU/ml, nồng độ ALT tăng hơn mức

bình thường và / hoặc xơ hóa gan , viêm gan hoại tử mức độ vừa (áp dụng với cả thể HBeAg (+) và thể HBeAg âm tính)

- Người bệnh xơ gan còn bù hoặc mất bù, HBV DNA (+), không cần xét đến nồng độ ALT

- HBV DNA > 20.000 IU/ml, ALT tăng gấp đôi so với mức bình thường ( không cần xét đến độ xơ hóa gan ) Cân nhắc điều trị - Người bệnh viêm gan virus B mạn tính có HBeAg (+) ,

tuổi trên 30, nồng độ ALT bình thường, HBV DNA cao (không cần xét đến mức độ nặng của tổn thương gan)

- Người bệnh viêm gan virus B mạn (HBeAg dương tính hoặc âm tính), tiền sử gia đình có HCC hoặc xơ gan, có biểu hiện ngoài gan (chỉ định điều trị kể cả khi các tiêu chí khác chưa đủ)

Khuyến cáo chỉ định điều trị HBV Hội gan mật Châu Âu- 2017 9:

 Tất cả bệnh nhân có HbeAg (+) hoặc (-):

 HBV - DNA > 2000 IU/ml

ALT tăng trên giá trị bình thường và hoặc xơ gan mức độ trung bình

 BN xơ gan còn bù hay mất bù không phụ thuộc vào tình trạng tăng men gan, nồng độ HBV DNA

 BN có HBV DNA > 2000 IU/ml, ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường không phụ thuộc vào mức độ xơ hóa gan

 BN có HbeAg (+) có ALT bình thường và HBV DNA cao và trên 30 tuổi không phụ thuộc vào mức độ xơ hóa gan

 BN có HBeAg (+) hoặc (-) và gia đình có tiền sử bị HCC hoặc xơ gan hoặc biểu hiện ngoài gan

1.1.5.3 Thất bại điều trị

- Không đáp ứng virus ban đầu (Primary non-response): tải lượng HBV DNA giảm < 10 lần sau 12 tuần điều trị kháng virus, thường liên quan đến không tuân thủ điều trị

- Đáp ứng virus một phần (Partial virological response): tải lượng HBV DNA giảm > 10 lần nhưng trên ngưỡng phát hiện sau ít nhất 48 tuần điều trị thuốc kháng virus ở người bệnh tuân thủ điều trị

- Bùng phát virus (Virological breakthrough): tăng HBV DNA >10 lần

so với trị số thấp nhất trong quá trình điều trị hoặc HBV DNA ≥ 100 IU/mL sau khi đáp ứng virus đạt mức dưới ngưỡng phát hiện

* Lưu ý:

- Cần đánh giá tuân thủ điều trị và xem xét các phương pháp đo tải lượng HBV DNA để kiểm tra lại trước khi kết luận thất bại điều trị

- Việc đánh giá thất bại điều trị để thay đổi hoặc phối hợp thuốc không nên kéo dài quá 4 tuần

- Nếu có điều kiện nên xác định virus đột biến kháng thuốc bằng giải trình tự gen để có hướng xử trí phù hợp

+ Nếu HBsAg âm tính và anti-HBs <10 IU/ml: tiêm phòng theo lịch; + Nếu HBsAg âm tính và anti-HBs ≥ 10 IU/mL: không tiêm phòng theo lịch, không cần thiết xét nghiệm lập lại định kỳ

1.1.5.4 Chỉ định dừng thuốc

- Người bệnh xơ gan phải điều trị suốt đời

- Người bệnh chưa xơ gan: điều trị lâu dài, có thể xem xét ngưng điều trị trong các trường hợp sau đây:

+ VGVR B mạn với HBeAg (+): có thể ngưng điều trị sau khi đã điều trị thêm 12 tháng kể từ khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg (HBeAg (-), anti-HBe (+) và tải lượng HBV DNA dưới ngưỡng) hoặc mất HBsAg

+ VGVR B mạn với HBeAg (+): có thể ngưng điều trị khi tải lượng HBV DNA dưới ngưỡng và mất HBsAg

+ Nếu không thể đo tải lượng HBV DNA, có thể cân nhắc ngưng thuốc kháng virus khi mất HBsAg kéo dài ít nhất 12 tháng trước khi ngưng điều trị (bất kể tình trạng HBeAg)

+ HBcrAg âm tính

- Chỉ ngưng điều trị khi người bệnh có điều kiện theo dõi định kỳ trong thời gian dài để đánh giá khả năng tái hoạt HBV sau khi ngưng thuốc Giải thích và tư vấn cho người bệnh nguy cơ bùng phát VGVR B, bệnh gan mất bù

và ung thư gan sau khi ngưng điều trị

1.1.5.5 Theo dõi điều trị

- Tuân thủ điều trị: cần tư vấn cho bệnh nhân về lợi ích của việc tuân thủ điều trị và các biện pháp hỗ trợ tuân thủ điều trị (phương tiện nhắc uống thuốc)

- Tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu

- Sau mỗi 3 - 6 tháng trong quá trình điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinine máu, HBeAg, Anti-HBe, HBV-DNA, có thể định lượng HBsAg

- Nếu điều trị IFN hoặc Peg IFN: theo dõi công thức máu, glucose máu, ure máu, creatinin máu, chức năng tuyến giáp để phát hiện tác dụng không mong muốn của thuốc

- Sau khi ngưng điều trị:

+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng

+ Xét nghiệm sau mỗi 3 - 6 tháng: AST, ALT, HBsAg, HBeAg, HBe, HBV-DNA để đánh giá tái phát

anti-1.1.6 Các thuốc điều trị

Tám loại thuốc được công nhận điều trị viêm gan virus B mạn: gồm interferon alpha chuẩn (IFN); pegylate interferon alpha (PEG-IFN), lamivudine (LAM), telbivudine (LdT), adefovir (ADV), entecavir (ETV),

tenofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alafenamide fumarate (TAF)

Hình 1.6: Các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính qua các giai đoạn 27

1.1.6.1 TAF

* Thành phần và cấu tạo của TAF

- Tenofovir alafenamid fumarate 25mg

- Tá dược vừa đủ 1 viên

- Cấu tạo hóa học tenofovir alafenamid fumarate là L-amin, N (6-amino-9H-purin-9-YL)-1-metylethoxyl] metyl] phenoxyphosphinyl] -,ester 1 metyl etyl, (2E)-2-butenedioat (2:1)27 Nó có công thức thực nghiệm của C21H29O5N6P·1/2 (C6H4O4) và trọng lượng của công thức à 534.50

(S)-[[(1R)-2-Hình 1.7: Cấu tạo thuốc Tenofovir Alafenamide Fumarate 28

Tenofovir alafenamide có dạng bột màu trắng/ ngày trắng hoặc màu vàng Dạng bào chế: viên nén bao phin

* Đặc tính dược lực học

- Cơ chế hoạt động

Tenofovir alafenamide là một tiền chất của phosphonamidate của

alafenamide xâm nhập vào tế bào gan nguyên phát bởi sự khuếch tán thụ

động và bởi các protein vận chuyển hấp thu ở gan như OATP1B1 và

carboxylesterase 1 ở tế bào gan nguyên phát Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa tenofovir diphosphate hoạt hóa dược

lý Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA của virus bằng enzyme sao chép ngược của HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA Tenofovir có hoạt tính cụ thể với virus viêm gan B và virus

- Hoạt tính kháng virus

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá trong

tế bào HepG2 đối với một bản phân lập HBV lâm sàng đại diện cho các kiểu gen A - H Nồng độ EC50 (50 % nồng độ có hiệu quả) đối với tenofovir alafenamide dao động từ 34,7 đến 134,4 nM, với EC50 trung bình là 86,6 nM Thuốc được chứng minh là có hoạt tính chống virus mạnh hơn TDF và có hàng rào kháng thuốc cao hơn29,30

* Đặc tính dược động học

- Hấp thu

Sau khi uống tenofovir alafenamide trong điều kiện nhịn ăn ở người lớn

bị viêm gan virus B, nồng độ đỉnh trong huyết tương của tenofovir alafenamide đã được quan sát thấy khoảng 0,48h sau khi dùng liều27

Liên quan đến điều kiện nhịn ăn, hấp thu liều đơn tenofovir alafenamide với bữa ăn giàu chất béo tăng khả năng sinh khả dụng lên tới 65%

Cả TDF và TAF đều là tiền chất của tenofovir nhưng có nhiều nghiên cứu cho thấy TAF có sự hấp thu tốt hơn vào tế bào gan và tế bào mono máu ngoại vi và TAF giảm tiếp xúc với hệ thống máu ngoại vi tới 90%28,31 -> giảm các tác dụng không mong muốn

- Phân bố

Độ bám của tenofovir alafenamide với các protein huyết tương ở người

- Chuyển hóa

Chuyển hóa là quá trình thải trừ chính của tenofovir alafenamide ở người, dựa trên > 80% liều uống TAF được chuyển hóa thành tenofovir nhờ men Carboxylesterase - 1 ở tế bào gan nguyên phát, sau đó chúng sẽ bị phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt động (tenofovir diphosphate) 27,28.

- Thải trừ

Sự thải trừ qua thận còn nguyên vẹn của TAF là một quá trình phụ < 1% liều được loại bỏ bằng nước tiểu 27 TAF chủ yếu được loại bỏ sau khi chuyển hoá thành tenofovir Tenofovir anafenamide và tenofovir có thời gian bán thải huyết tương trung bình là 0,51 và 32,37h27 Tenofovir được thận thải ra khỏi

cơ thể qua thận bằng cả lọc cầu thận và bài tiết chủ động qua ống thận

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học theo tuổi và dân tộc

Sự khác biệt về dược động học theo giới tính không được coi là có liên quan trên lâm sàng 27

+ Trẻ em và người già: các nghiên cứu chưa được thực hiện trên trẻ em <

18 tuổi và người già > 65 tuổi

+ Suy thận: không có sự khác biệt về lâm sàng về dược động học giữa tenofovir và TAF ở những người khỏe mạnh và những người suy thận nặng (15 < CrCL < 30 ml/phút) trong các nghiên cứu của TAF

+ Suy gan: ở những bệnh nhân suy gan nặng, nồng độ huyết tương của TAF với tenofovir thấp hơn so với người có chức năng gan bình thường Khi hiệu chỉnh protein gắn kết, thì nồng độ TAF và tenofovir huyết thanh không gắn kết ở những bệnh nhân suy gan và có chức năng gan bình thường là như nhau

* Chỉ định điều trị

TAF được Uỷ ban châu Âu phê chuẩn vào tháng 1 năm 2017 và được hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu gan Châu Âu khuyến cáo sử dụng Tại Việt Nam, thuốc được sử dụng trong điều trị viêm gan virus B mạn tính từ

T9/2017

* Liều lượng và cách dùng

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sỹ

• Cách dùng: uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ Thuốc hấp thu tốt nhất khi ăn no hoặc khi thức ăn nhiều chất béo

• Liều dùng:

- Người lớn: viêm gan virus B mạn: TAF 25 mg uống 01 viên x 1 lần / ngày

- BN suy thận: không cần chỉnh liều với những bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa, nặng Không sử dụng TAF ở BN suy thận giai đoạn cuối (CrCl < 15 ml/ phút)27

- Trong trường hợp BN quên 1 liều thuốc so với giờ uống hàng ngày dưới 18 giờ thì uống càng sớm càng tốt, còn nếu quên quá 18 giờ thì không uống liều đã quên mà tiếp tục dùng viên tiếp theo theo đúng lịch trình Còn nếu BN nôn sau uống 1 giờ thì uống lại ngay, còn nếu nôn trên 1 giờ thì không cần uống lại

Các thuốc ảnh hưởng chức năng thận: tenofovir được bài xuất chủ yếu bằng thận qua sự kết hợp của lọc cầu thận và bài tiết ống thận trực tiếp Một

số thuốc được tiết trực tiếp qua ống thận: acyclovir, cidofovir, ganciclovir,

phenobarbital ) thuốc chống mycobacterium (Rifabutin, rifampin, rifapentine )

* Thông tin về thuốc

• Tên biệt dược: Hepbest

• Dạng bào chế : viên nén bao phin

• Hàm lượng : 25 mg

• Công ty sản xuất Mylan

1.1.6.2 TDF

* Thành phần và cấu tạo của tenofovir disoproxil fumarat

- Tenofovir disoproxil fumarat 300mg

- Tá dược vừa đủ

+ Cấu tạo hóa học

Tên hóa học của tenofovir disoproxil fumarate là 9 - [(R) -2 [[bis [[ (isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adenine fumarate (1 : 1) Nó có một công thức phân tử C19H30N5O10P • C4H4O4 và trọng lượng phân tử 635,52

Hình 1.8: Cấu tạo của thuốc Tenofovir disoproxil fumarate 33

Tenofovir disoproxil fumarate là một dạng bột tinh thể màu trắng đến trắng với một độ hòa tan là 13,4 mg /mL trong nước cất ở 25°C Thuốc có một bộ đệm hệ số phân số octanol / phosphate (pH 6,5) log p) 1.25 ở 25°C Dạng bào chế: Viên nén dài bao phim

*Đặc tính dược lực học

- Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng virus dùng đường uống ,

có cấu trúc acylic nucleoside phosphonat diester tương tự như adenosine monophosphat TDF trải qua sự thủy phân diester ban đầu chuyển thành tenofovir và tiếp theo là quá trình phosphoryl hóa nhờ các men trong tế bào tạo thành tenofovir diphosphat Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của men sao chép ngược HIV - 1 bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin - 5 triphosphat và sau khi gắn kết vào DNA, kết thúc chuỗi DNA Tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu tố men α và β - DNA polymerase của động vật có vú và men gamma - DNA polymerase ở động vật

có xương sống

*Đặc tính dược động học

Sau khi uống, TDF được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ Sinh khả dụng thuốc khoảng 25 % nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn giàu chất béo Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan Sự gắn kết với protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanh khoảng 7% Thời gian bán thải kết thúc của tenofovir từ 12 đến 18 giờ Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách bài tiết qua ống thận và lọc qua cầu thận, Tenofovir được loại bằng thẩm phân máu

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

+ Dược động học của tenofovir ở nam giới và nữ giới tương tự nhau + Trẻ em và người già: Các nghiên cứu về dược động học chưa được thực hiện ở trẻ em < 18 tuổi và người già > 65 tuổi

+ Bệnh nhân thiểu năng thận: Dược động học của tenofovir bị thay đổi ở các bệnh nhân thiểu năng thận Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin huyết tương < 50ml/phút hoặc bệnh thận cần thẩm phân máu ở giai đoạn cuối

+ Bệnh nhân bị thiểu năng gan: Dược động học của tenofovir liều 300mg

đã được thử nghiệm trên bệnh nhân không nhiễm HIV nhưng thiếu năng gan

ở cấp độ từ vừa đến nặng Không có sự thay đổi đáng kể dược động học của tenofovir ở nhóm bệnh này so với nhóm không bị thiểu năng gan

* Chỉ định điều trị

Tenofovir disoproxil fumarate được FDA cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân nhiễm HIV từ năm 2001 với 2 chế phẩm Viread (TDF đơn độc), Truyada (TDF kết hợp với emtricitabine trong 1 viên) và cho phép trong điều trị viêm gan virus B mạn tính ở người lớn từ tháng 11/2008

*Liều lượng và cách dùng

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sỹ

a Cách dùng: Uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ Thuốc hấp thu tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiều chất béo

b Liều dùng :

Người lớn: viêm gan virus B mạn tính: 1 viên x 1 lần /ngày

Điều chỉnh liều với người suy thận và người thẩm phân máu Với người

suy thận từ trung bình đến nặng, cần điều chỉnh iều dùng dựa trên độ thanh thải creatinin cơ bản 50ml / phút theo khuyến cáo ghi trong Bảng:

Độ thanh thải creatinin (ml / phút) Liều tenofovir khuyên dùng

* Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng

- Bệnh nhân nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ: đã có báo cáo về tử vong khi các bệnh nhân kể trên dùng các hoạt chất “tương tự Nucleosid ” gồm cả tenofovir, uống chung với các thuốc antiretroviral khác Phần lớn các trường hợp này xảy ra đối với nữ giới, do béo phì và do dùng lâu dài các hoạt chất tương tự nucleoside Đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc này cho bệnh nhân có các yếu tố đã biết gây nguy cơ về gan Trước khi dùng thuốc tenofovir, bệnh nhân cần được xét nghiệm trước về độ nhiễm toan lactic

và phủ gan nặng do nhiễm mỡ

- Viêm gan trầm trọng sau khi gián đoạn điều trị: điều trị không liên tục viêm gan virus B mạn tính, kể cả với tenofovir có thể gây ra viêm gan trầm trọng biểu hiện trên cận lâm sàng và trên xét nghiệm xảy ra ít nhất 7 tháng sau khi ngừng Nên thực hiện lại việc điều trị khi thích hợp

- Tình trạng gia tăng triệu chứng suy yếu thận: tenofovir chủ yếu được bài thải theo đường thận Suy yếu thận, bao gồm cả suy thận cấp và hội chứng Fanconi đã được báo cáo Trước khi dùng thuốc cần kiểm tra độ thanh thải creatinin và phosphor huyết thanh thường xuyên cho bệnh nhân có nguy cơ thiểu năng thận Tenofovir dùng chung với các thuốc gây độc thận (như amphotericin B, foscarnet, kháng viêm không steroid) làm gia tăng triệu chứng suy yếu thận

- Sử dụng kết hợp với các thuốc Antiretroviral khác: Không dùng chung tenofovir với các thuốc khác trong thành phần có chứa tenofovir disoproxil fumarat hoặc adefovir dipivoxil

- Sụt giảm tỉ trọng khoáng của xương: Cần kiểm tra theo dõi tỷ trọng khoáng của xương ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gẫy xương hoặc tình trạng tiền loãng xương Tuy vậy , dù việc bổ sung calcium và vitamin D chưa được nghiên cứu nhưng việc uống bổ sung calcium và vitamin D là có ích cho bệnh nhân Đã có báo cáo về tình trạng mềm xương kèm theo phù ở đầu gần ống thận khi dùng kết hợp efavirenz và lamivudin với tenofovir Tác động trên xương chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan virus B mãn tính

*Tương tác thuốc

- Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi men gan: tương tác dược động học của tenofovir với các thuốc ức chế hoặc chất nền của các men gan chưa rõ Tenofovir và các tiền chất không phải là chất nền của CYP450, không ức chế các CYP đồng phân 3A4, 2D6, 2C9 hoặc 2E1 nhưng hơi ức chế nhẹ trên 1A

- Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc thải trừ qua thạn , tenofovir tương với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh đào thải qua ống thận (ví dụ: acyclovir, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir), làm tăng nồng độ tenofovir huyết tương hoặc các thuốc dùng chung

- Thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside: tương tác cộng hợp hay đồng vận giữa tenofovir và các thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside như delavirlin, efavirenz, nevirapin

- Thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside: tương tác cộng hợp hay đồng vận giữa tenofovir và các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside nhu abacavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, zidovudin