Bài giảng Miễn dịch học: Chương 5 Hệ thống bổ thể (Complement system), cung cấp cho người học những kiến thức như: Chức năng của bổ thể; Các con đường hoạt hóa bổ thể; Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển; Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được bắt đầu với việc gắn Ag-Ab;... Mời các bạn cùng tham khảo!
Trang 1Chương 5 Hệ thống bổ thể
(Complement system)
Jules Bordet
(1870-1961)
1919
Nobel prize
Công trình nghiên cứu sự ly giải tế bào
vi khuẩn qua trung gian bổ thể
1 Cho huyết thanh cừu vào vi khuẩn Vibrio cholerae thì các tế bào
này bị ly giải
2 Xử lý huyết thanh bằng nhiệt, hoạt tính ly giải bị phá hủy
3 Bổ sung thêm fresh normal serum, (không chứa kháng thể chống
lại vi khuẩn này) thì hoạt tính được phục hồi
Trang 2 Bổ thể là một nhóm protein huyết thanh (trên 30 loại) mà phần
lớn là protease, nó được kích hoạt ngay sau khi mầm bệnh xâm
nhập và không có tính đặc hiệu kháng nguyên
Protein bổ thể được sinh ra ở tế bào gan và đại thực bào, tồn tại
trong hệ thống tuần hoàn như những phân tử không hoạt động
Những protein thành phần của bổ thể được đánh số từ C1 đến
C9 theo trình tự mà chúng tham gia phản ứng
Chúng chỉ hoạt động khi được phân cắt làm những phần nhỏ
hơn: phần lớn gọi là b (binding) có chức năng gắn kết mầm
bệnh, phần nhỏ thường gọi là a (activated) Ví dụ; C1a, C3b…
Là nhân tố quan trọng trong cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và
miễn dịch đặc hiệu (innate immunity and adaptive immunity)
Chức năng của bổ thể
Trang 3Bổ thể thực hiện các chức năng chính:
• Ly giải tế bào (Cytolysis), vi khuẩn, vi rut là những đối tượng
chính của hệ thống miễn dịch
• Gây phản ứng viêm (Inflammation), gắn các thụ thể bổ thể
đặc hiệu lên bề mặt các tế bào miễn dịch, kích hoạt các tế bào
chức năng đặc hiệu và tiết các phân tử điều hòa miễn dịch
• Opsonin hóa (Opsonization): Thúc đẩy quá trình thực bào các
kháng nguyên, thông qua việc là tăng tính kết dính
• Làm sạch (Immune clearance): Loại bỏ các phức hợp miễn
dịch lưu động, làm lắng cặn nó trong gan và lách
Các con đường hoạt hóa bổ thể
Con đường cổ điển (Classical Pathway): Bắt đầu với việc hình
thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể (Ag-Ab complex)
Con đường luân phiên (Alternative Pathway): Được khởi đầu bởi
các thành phần trên bề mặt tế bào lạ, đây là con đường không phụ
thuộc kháng thể (Ab-independent)
Con đường lectin (Lectin Pathway): Được hoạt hóa nhờ sự gắn của
mannose-binding lectin (MBL) với đuôi mannose của phân tử
glycoproteins hoặc carbohydrates trên bề mặt tế bào vi sinh vật, con
đường này không phụ thuộc kháng thể
Trang 4Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển
Cố định C1 bởi kháng thể dịch thể
Cố định C2 và C4 bởi phức hợp C1qrs
Tác động của C4bC2a lên C3
Tác động của C3b lên C5
Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được
bắt đầu với việc gắn Ag-Ab
C H 2 domain
of the Ab
Trang 5- Kháng thể (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) gắn với kháng nguyên hòa
tan hoặc vi khuẩn tạo phức hợp Ag-Ab
- Thay đổi thù hình cấu trúc Fc của kháng thể
- Lộ vị trí gắn cho C1 của hệ thống bổ thể trên tiểu vùng CH2
- C1q gắn với kháng thể đã liên kết kháng nguyên
- Thù hình của C1r thay đổi chuyển sang dạng C1r, đây là một
enzyme serine protease hoạt động có khả năng cắt C1s thành
một enzyme hoạt động tương tự là C1s
C1s có 2 cơ chất là C4 và C2
C1s thủy phân C4 thành C4a và C4b, C2 thành C2b and C2a
_
C4b và C2a tạo phức hợp C4b2a được gọi là C3 convertase,
có vai trò chuyển C3 thành dạng hoạt động
( )
an anaphylatoxin*,
or
a mediator of inflammation
Trang 6
C4b2a (C3 convertase) thủy phân C3 thành C3b và C3a
↓
C3b gắn với C4b2a tạo thành C4b2a3b(C5 convertase)
_ ↓
C4b2a3b cắt C5 thành C5b và C5a
inflammatory responses inflammatory
responses opsonization
- Cả C3a, C4a và C5a đều gây co thắt cơ trơn, tăng tính thấm
thành mạch, tăng cường sự liên kết của bạch cầu lên thành
mạch tại nơi bị viêm
- C5a bám vào bề mặt tế bào Mast, bạch cầu ái kiềm dẫn đến giải
phóng amin hoạt mạch như Histamin làm giãn mạch, có tác
dụng hấp dẫn và tập trung bạch cầu đa nhân trung tính tại ổ
viêm
- C3b dính vào vi khuẩn giúp cho đại thực bào dễ tiếp cận để
nuốt và tiêu diệt (bề mặt đại thực bào có thụ thể dành cho C3b)
Trang 7Hoạt hóa bổ thể theo con đường luân phiên
( Alternative Pathway)
Sự hoạt hóa theo con đường này không cần sự có mặt của kháng
thể, vì thế là một phần của miễn dịch bẩm sinh (innate immune)
Nó được khởi động bởi các thành phần bề mặt trên tế bào lạ như
thành tế bào vi khuẩn
C1, C4 và C2 không tham gia vào con đường này Có sự tham
gia của 04 protein huyết thanh là C3, nhân tố B, nhân tố D, và
properdin
Không nhất thiết phải có phản ứng Ag - Ab nên phản ứng có thể
xảy ra tức thì, và cơ thể được bảo vệ theo cơ chế không đặc hiệu
Có con đường khuyếch đại thông qua C3b nên cho phép tăng hiệu
quả của hệ bổ thể cả trong đáp ứng đặc hiệu lẫn không đặc hiệu
Trang 8C3 trong bào tương với liên kết thioester không bền vững có thể thủy phân một cách tự nhiên thành C3a and C3b
C3b sẽ gắn vào các bề mặt như vi khuẩn, nấm men, virus và thậm chí là tế bào vật chủ
_
Chức năng tương tự phức hợp C4b2a trong còn đường hoạt hóa cổ điển
Ba
(stabilization
of C3bBb)
Mg ++
©
C3 C3b C3a
Anaphylatoxin
B
D
Bb Ba
C3
C3a C3b
C5-Convertase C3-Convertase
C5
C5a C5b
Alternative
Pathway
C6
C7 C8
C9
Trang 9Hoạt hóa bổ thể theo con đường Lectin
(Lectin Pathway )
Lectin: Là các protein có khả năng gắn với carbohydrate
MBL (mannose-binding lectin): Protein gắn với mannose trên phân tử
glycoproteins hoặc carbohydrates ở bề mặt vi sinh vật (cấu trúc giống
C1q)
MASP-1 & MASP-2 (MBL-associated serine protease): Protein liên
kết MBL có bản chất là serine protease (cấu trúc tương tự C1r và C1s)
MBL được tạo ra trong suốt giai đoạn đáp ứng viêm
Sau khi MBL gắn vào bề mặt của vi sinh vât, MASP-1 và MASP-2
sẽ gắn vơi MBL
Phức hợp MBL-MASP-1/2 có hoạt tính tương tự (mimic) với C1r và
C1s sẽ phân cắt và hoạt hóa C4 và C2
Con đường lectin không phụ thuộc kháng thể Nó là cơ chế đáp ứng
miễn dịch bẩm sinh quan trong so với con đường luân phiên nhưng lại
sử dụng các nhân tố của con đường cổ điển (trừ C1)
Trang 10Sự hình thành phức hợp tấn công màng
( Membrance Attack Complex - MAC)
Trang 12Lysis of an E coli by Complement
