Bài giảng Miễn dịch học: Chương 3 - TS. Nguyễn Xuân Cảnh

Bài giảng Miễn dịch học: Chương 3 Kháng nguyên, cung cấp cho người học những kiến thức như: Tính sinh miễn dịch; Một số thuộc tính ảnh hưởng đến tính gây miễn dịch; Phân loại kháng nguyên; Phức hệ phù hợp mô chính (MHC). Mời các bạn cùng tham khảo!

1) Kích thích được cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch  tính sinh miễn dịch

2) Có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng thể tương ứng  tính đặc hiệu

Chương 3 Kháng nguyên

Tính sinh miễn dịch

Tính sinh miễn dịch của một kháng nguyên phụ thuộc vào các yếu tố sau:

 Tính lạ của kháng nguyên: Kháng nguyên càng lạ bao nhiêu thì khả năng

kích thích tạo kháng thể càng mạnh bấy nhiêu

 Cấu trúc hóa học của kháng nguyên: Các kháng nguyên có bản chất protein

và polysaccharid có tính sinh miễn dịch cao Kháng nguyên càng phức tạp về

cấu trúc hóa học thì tính sinh miễn dịch càng mạnh Những cấu trúc chịu trách

nhiệm chính trong việc kích thích tạo kháng thể được gọi là các quyết định

kháng nguyên hay epitop

 Cách gây miễn dịch và liều kháng nguyên: Hầu hết các kháng nguyên hữu

hình (vi khuẩn, hồng cầu, các polymer lớn,…) khi đưa vào cơ thể bằng đường

tĩnh mạch đều dễ dàng gây đáp ứng tạo kháng thể

Tính đặc hiệu

Tính đặc hiệu của một kháng nguyên phụ thuộc vào các yếu tố sau:

 Tính đặc hiệu của mỗi đáp ứng miễn dịch có được là do mỗi kháng

nguyên có một cấu trúc riêng, và được quyết định bởi các epitop

 Epitop có hai chức năng; 1) kích thích cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch

đặc hiệu với kháng nguyên đó và 2) làm vị trí để kháng thể hoặc tế bào

lympho mẫn cảm có thể gắn vào một cách đặc hiệu

 Một kháng nguyên protein phức tạp có thể có nhiều quyết định kháng

nguyên khác nhau, do đó mà nó có thể kích thích tạo ra nhiều loại

kháng thể khác nhau cùng một lúc

Tổng số loại epitop trên một phân tử kháng nguyên được gọi là hóa

trị của kháng nguyên

Một số thuộc tính ảnh hưởng đến tính gây miễn dịch

 Tính có thể phân hủy

• Các chất không bị phân hủy bởi quá trình sinh học trong cơ thể thì

không gây miễn dịch; polystyrene, amiang… do các thực bào đơn

nhân không xử lý được chúng để trình diện kháng nguyên

• Các polypeptide có cấu tạo toàn amino acid dạng D thì không có

tính miễn dịch vì cơ thể không có enzyme phân giải chúng

 Tính dễ bị bắt giữ bởi các đại thực bào đơn nhân: khi tiêm

globuline miễn dịch của bò cho thỏ nếu chúng ở dạng vón kết thì

sẽ tạo đáp ứng miễn dịch mạnh, nếu ở dạng dịch thì sẽ gây đáp ứng

miễn dịch yếu hoặc không có

 Tính gây dị ứng: Kháng nguyên kích hoạt quá mức các tế bào

bạch cầu mast, IgE được sinh ra dẫn đến phản ứng viêm nặng Di

ứng gây ra do sự giải phóng các amin hoạt mạch; Histamin,

seorotonin Tính gây dị ứng phụ thuộc vào cơ địa của cơ thể

 Tính gây dung nạp: Một số kháng nguyên dễ tạo ra tình trạng

dung nạp miễn dịch hơn các kháng nguyên khác Ứng dụng trong

ghép tạng

 Tính gây phân bào: Một số kháng nguyên có khả năng làm tăng

lượng -globulin huyết thanh bằng cách kích thích sự phân bào của

lympho B; Lypopolysaccharide (LPS) ở vi khuẩn G(-)

 Đường đưa vào cơ thể

• Các kháng nguyên hòa tan khi tiêm trong da, dưới da hay bắp thịt gây

đáp ứng miễn dịch cao hơn hi tiêm tĩnh mạch

• Các kháng nguyên dạng hạt như vi khuẩn khi tiêm đường tĩnh mạch vẫn

gây đáp ứng miễn dịch tốt

 Liều lượng đưa vào cơ thê: tiêm 0,5mg polisaccharide tinh khiết từ vỏ

của phế cầu khuẩn vào chuột thị không gây đáp ứng miễn dịch, nhưng

tiêm 0,5µg thì lại sinh kháng thể đặc hiệu

 Chất tá dược miễn dịch: Là chất đưa vào cùng kháng nguyên sẽ làm

tăng khả năng đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên Một số tính chất

có trong tá dược miễn dịch: làm cho kháng nguyên giữ lại lâu và giải

phóng từ từ, tăng phản ứng viêm tại nơi tiêm KN, hoạt hóa và tăng sinh

các tế bào miễn dịch

Phản ứng chéo

 Phân tử kháng thể có tính đặc hiệu rất cao, nhưng cũng có trường hợp

kháng thể của kháng nguyên này lại tác dụng với kháng nguyên khác, ta

gọi là phản ứng chéo Nguyên nhân của phản ứng chéo có thể là do trên

hai kháng nguyên này có hai epitop giống nhau hoặc ít nhất là cũng

tương tự nhau

Hapten

 Hapten hay bán kháng nguyên là một kháng nguyên không toàn năng,

có trọng lượng phân tử thấp, không có tính sinh miễn dịch nhưng có

tính đặc hiệu kháng nguyên Khi hapten được gắn với một chất protein

tải thành một phức hợp thì phức hợp này có tính sinh miễn dịch

Một số thuốc thông thường có khả

năng trở thành hapten và gây tình

trang quá mẫn cảm: Penicillin,

Asprin, Mathyldopa, Gentamycin

Nhóm máu ABO

 Các kháng nguyên đều có chung một lõi sphingolipid- polysaccharid Nếu

lõi này được gắn thêm gốc fructose thì xuất hiện chất H Chất này có trên

bề mặt hồng cầu của hầu hết các cơ thể và là nền để suất hiện kháng

nguyên A và kháng nguyên B

 Nếu tại vị trí galactose cuối cùng của chất H có gắn thêm N-acetyl

galactosamin thì xuất hiện kháng nguyên A Còn nếu gắn thêm một

galactose nữa thì xuất hiện kháng nguyên B

 Đa số chúng ta có gen H, nhưng cũng có người không có (đồng hợp tử

hh) Vì vậy dù có gen của hệ ABO nhưng trên hồng cầu vẫn không có

kháng nguyên A hoặc B và được ghi nhận là nhóm O nhưng khi truyền

máu O thực sự vào người này (tức đưa chất H vào cho người không có H)

thì có thể gây tai biến truyền máu Nhóm đặc biệt này được gọi là nhóm

O Bombay

Nhóm máu Rh

 Năm 1930, Landsteinner và Wiener đã phát hiện ra nhóm máu Rh Họ gọi

những người có hồng cầu ngưng kết với huyết thanh thỏ kháng hồng cầu

của khỉ Rhessus là người Rh+, số người còn lại là Rh-

 Hệ Rh có nhiều kháng nguyên, phần lớn có tính sinh miễn dịch yếu và

hay gây phản ứng chéo Chỉ có kháng nguyên D là có tính sinh miễn dịch

mạnh

 Khi hồng cầu có kháng nguyên D thì được gọi là Rh+ mà không cần để ý

đến các kháng nguyên khác trong hệ này

Phân loại kháng nguyên

 Dựa vào đặc tính kháng nguyên: Kháng nguyên hoàn toàn và kháng nguyên không

hoàn toàn

 Dựa vào mối quan hệ giữa kháng nguyên với vật chủ có đáp ứng

• Kháng nguyên khác loài: có nguồn gốc khác loài, có tính lạ cao nên tính kháng

nguyên mạnh

• Kháng nguyên cùng loài: có trong cùng một loài nhưng ở những cá thể khác

nhau có thể có, có thể không; kháng nguyên nhóm máu ở người

• Tự kháng nguyên: là những chất có sẵn trong cơ thể nhưng vì một lý do nào đó

mà có khả năng kích thích gây miễn dịch chống lại bản thân  Tự miễn dịch

 Dựa vào bản chất hóa học

• Kháng nguyên là protein: Là những kháng nguyên hoàn toàn, tính kháng

nguyên phụ thuộc vào cấu trúc và trọng lượng phân tử

• Kháng nguyên là gluxit: Thường có tính kháng nguyên yếu

• Kháng nguyên là lipit và axit nucleic: Thường là những kháng nguyên không

hoàn toàn

 Dựa theo kiểu đáp ứng miễn dịch

• Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức: Là những kháng nguyên mà

bản chất là protein như protein huyết thanh, chúng đòi hỏi phải có

mặt của tế bào lympho T mới sinh kháng thể

• Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức: Là những kháng nguyên

có khả năng tạo kháng thể mà không cần sự có mặt của tuyến ức hay

không cần sự có mặt của lympho T; lipopolisacharide, kháng nguyên

lông…

 Dựa vào đối tượng miễn dịch

• Kháng nguyên là vi khuẩn: Là những kháng nguyên hoàn toàn, tính

kháng nguyên phụ thuộc vào cấu trúc và trọng lượng phân tử

• Kháng nguyên là virus: Thường có tính kháng nguyên yếu

Kháng nguyên là vi khuẩn

Kháng nguyên thân (O antigen)

 Là kháng nguyên nằm trên màng tế bào, thành phần chủ yếu là

polysaccharide

 Kháng nguyên này khu trú ở bề mặt vi khuẩn nên liên hệ trực

tiếp với hệ thống miễn dịch cơ thể

 Khi vào cơ thể chúng kích thích sinh kháng thể kháng O

 Kháng thể đặc hiệu kết hợp với kháng nguyên O sẽ tạo ra phức

hợp kết tủa, đây là hiện tượng ngưng kết của thân vi khuẩn nhờ

sự kết dính của kháng thể

 Kháng nguyên này rất độc và là yếu tố gây bệnh chính

 Nó có thể chịu được nhiệt độ cao (bị phá hủy sau 2h ở 1000C)

nhưng không chịu được formol (bị phá hủy bởi formol 5%)

Kháng nguyên tiên mao (H antigen)

Kháng nguyên màng nhày (K antigen)

Thường có bản chất là polysacharide, một số ngoại lệ là polypeptide

Kháng nguyên tiêm mao (F antigen)

 Là kháng nguyên nằm trên tiêm mao, thường có bản chất là

protein

 Phát hiện nhiều ở vi khuẩn đường ruột như; E coli,

Salmonella

Kháng nguyên là độc tố của vi khuẩn

 Thường có bản chất là protein, có mặt ở những vi khuẩn sinh

ngoại độc tố, có tính kháng nguyên mạnh

 Dưới một số điều kiên như nhiệt độ cao, xử lý fomol… độc tố mất

tính độc nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên  Vacxin

Corynebacterium diphtheriae Clostridium tetani Vibrio cholerae

Kháng nguyên là virut

 Kháng nguyên nguyên vẹn

• Kháng nguyên là những hạt virut hoàn chỉnh, khi bị kích thích cơ thể

sinh ra kháng thể có khả năng trung hòa virut

 Kháng nguyên hòa tan

• Kháng nguyên là những protein capsid được tách ra, có khả năng hòa

tan vào dung dịch

 Kháng nguyên gây ngưng kết hồng cầu

• Kháng nguyên này có trên bề mặt capsid của một sô loại virut, chúng

có khả năng gắn lên thụ thể hồng cầu của một số loại động vật làm

chúng dính lại với nhau; virut cúm…

Mô ghép được nhận

Mô ghép bị đào thải

Phức hệ phù hợp mô chính (MHC)

 Phức hệ hòa hợp mô chính (Major Histocompatibility Complex,

MHC) lần đầu tiên được phát hiện nhờ vai trò của nó trong thải

ghép

 Các protein sản phẩm của đoạn gen này ngoài vai trò là kháng

nguyên tham gia vào việc thải ghép còn tham gia vào nhiều công

đoạn trong nhận diện miễn dịch bao gồm tương tác giữa các tế

bào lympho khác nhau cũng như các lympho bào với tế bào trình

Gắn CD4 Gắn CD8

Gắn kháng nguyên

Cấu trúc cơ bản của tất cả các phân tử MHC là giống nhau: vùng gắn

kháng nguyên, vùng nhận dạng và gắn thụ thể lympho T (CD4 và CD8)

Anti response No anti response

MHC antigens PRESENT foreign antigens to T cells

Cells that present antigen are ANTIGEN PRESENTING CELLS

Y

T Y T T Y Y

Blocking anti-MHC antibody

Cell surface peptides

of Ag

Sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T đòi hỏi kháng nguyên

peptide và các tế bào trình diện có mặt trên phân tử MHC

Y

T

T cell response

No T cell response

of Ag

Cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens

Sự phân bố của MHC mở một số loại tế bào

Loại tế bào MHC lớp I MHC lớp II

Tế bào T +++ +/-

Tế bào B +++ +++

Đại thực bào +++ ++

Other APC +++ +++

Biểu mô tuyến ức + +++

Neutrophils +++ -

Gan + -

Thận + -

Thần kinh + -

Hồng cầu - -

MHC lớp 1 (MHC-I)

 Tạo thành từ 02 chuỗi

• Chuỗi nặng xuyên màng ( chain) có khối lượng khoảng 45 kDa

Phần ngoại bào gồm 03 domain (1, 2, 3), mỗi domain khoảng 90

axit amin Phần xuyên màng gồm 25 axit amin, còn phần nội bào 30

Aa

• Chuỗi nhẹ (2-microglobulin), ngoài màng có khối lượng khoảng 12

kDa

• Hai chuỗi liên kết nhau thông qua liên kết không cộng hóa trị

 Liên kết chuỗi  và 2 là cần thiết cho sự biểu hiện bề mặt

 1 và 2 hình thành cấu trúc gắn peptide (Peptide Binding Cleft) khoảng

 MHC-1 có vai trò gắn với các siêu kháng nguyên nội sinh, đây là một peptide có 9 amino acid

 Peptide kháng nguyên nhờ bộ máy golgi của tế bào chuyển ra ngoài màng tế bào để kháng nguyên được trình diện với TCD8

 Tế bào TCD8 có TCR tương ứng với kháng nguyên sẽ tới nhận biết kháng nguyên nằm trên phân tử MHC-1

 TCD8 sẽ mẫn cảm trở thành kháng thể tế bào và tiêu diệt các tế bào đích có phức hợp kháng nguyên + MHC-1

 MHC-2 được tạo thành từ chuỗi  và , chúng liên kết với nhau bởi liên kết không tĩnh điện

 Mỗi chuỗi  và  được tổ chức bởi 02 vùng (domain)

 1 and 2 (): 33-35 kDa

 1 and 2 (): 26-28 kDa

 1và 1 hình thành cấu trúc gắn peptide (Peptide Binding Cleft)

 MHC-2 chỉ có mặt trên một số loại tế bào của hệ miễn dịch; đại thực bào,

lympho B đã hoạt hóa Các tế bào này “thực bào” các kháng nguyên, rồi

biến đổi nó thành các đoạn peptide trước khi gắn với MHC-2 và “trình

diện” chúng trên màng tế bào

 MHC-2 có vai trò gắn với các siêu kháng nguyên ngoại sinh, đó là các

epitop của các phân tử kháng nguyên lạ xâm nhập từ bên ngoài, chúng là

các peptide có 12-24 amino acid

 MHC-2 đưa siêu kháng nguyên biểu lộ trên bề mặt tế bào trình diện cho

TCD4

 Tế bào TCD4 thông qua TCR của mình mà tương tác với tế bào trình diện

Protein antigen in cytosol (cytoplasm) > class I MHC pathway

Protein antigen in vesicles > class II MHC pathway

Các con đường trình diện kháng nguyên nhờ MHC

Cross presentation of microbial antigens from

infected cells to CD8+ T cells