Bài giảng dược liệu Đại cương về alcaloid

- Các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong cây cỏ thường có tính acid hoặc trung tính.-Năm 1806, DS.. Serturner Đức phân lập từ nhựa thuốc phiện Papaver somniferum một chất có tính kiề

Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa, trạng thái tự nhiên của alcaloid trong dược

liệu

Sự phân loại alcaloid theo cấu trúc hóa học

Các ph.pháp chiết xuất, phân lập alc từ dược liệu

Các ph.pháp thông dụng để định tính, định lượng alc

Các nội dung chính về 36* dược liệu chứa

alcaloid

Phần I : Đại cương về alcaloid

• Lịch sử, Định nghĩa, Danh pháp

• Cấu trúc – Phân loại

• Phân bố trong tự nhiên

• Tính chất chung

• Chiết xuất – Phân lập

• Kiểm nghiệm (Định tính – Định lượng)

• Công dụng

Phần II : Dược liệu chứa alcaloid

Ma hoàng Cà độc dược Thuốc phiện Trà, Cà phê Tỏi độc Belladon Bình vôi

Ớt, Ích mẫu Coca Hoàng liên Mức hoa trắng

Vàng đắng Cà lá xẻ

Thực vật → chất trung

tính, chất acid

(muối, đường, các chất

… Trên đời, phàm 10 điều đã có 7, 8

điều bất như ý.

Thế nên, nếu gặp điều bất như ý, ấy là chuyện bình thường;

còn nếu gặp điều như ý, ấy mới là

chuyện bất thường …

- Các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong cây cỏ thường có tính acid hoặc trung tính.

-Năm 1806, DS Serturner (Đức) phân lập

từ nhựa thuốc phiện (Papaver somniferum) một chất có tính kiềm, gây ngủ mạnh : MORPHIN

-Cuối thế kỷ 19, Dreser đã bán tổng hợp được HEROIN từ MORPHIN.

1800’s, Sertürner

“principium somniferum”

-Năm 1810, Gomes tách chiết và xác định được cấu trúc của QUININ từ vỏ Canhkina để điều trị sốt rét QUINIDIN – một đồng phân quang học của QUININ chủ yếu dùng làm thuốc chống loạn nhịp tim nhưng cũng dùng trong trường hợp sốt rét nặng.

-1817, Caventou và Pelletier (Pháp) tách emetin

từ ipeca và

-Năm 1818, Pelletier và Caventou chiết được

chất có tính kiềm từ một loài Strychnos đặt tên là

STRYCHNIN và BRUCIN

-Năm 1819, DS Meissner đề nghị xếp các chất có tính kiềm lấy từ thực vật ra thành một nhóm riêng gọi là

ALCALOID là những hợp chất hữu cơ có chứa N, có phản ứng kiềm và lấy từ thực vật ra.

-Sau đó, một loạt alcaloid được tìm ra : Piperin (1819),

Cafein (1819), Colchicin (1820), Codein (1832),

Papaverin (1848).

1819 : W Meiβner (Meissner; Đức)

- hợp chất hữu cơ - có phản ứng kiềm

- có chứa Nitơ - từ thực vật

“ ALKALOΪD ”

- hợp chất hữu cơ, có phản ứng kiềm.

- có chứa N, đa số có nhân dị vòng

- thường từ thực vật (đôi khi từ động vật)

- thường có dược tính mạnh

- cho phản ứng với các thuốc thử chung của

alcaloid

Max Polonovski (1910): Alkaloid là các

(Max Polonovski 1861 - 1939)

E Winterstein và G Tier (1910)* :

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,

• ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW

• sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin

• phân bố hạn chế trong tự nhiên

(* T Aniszewski, Alkaloids – Secrets of Life, 2007)

R Hegnauer (1963) :

• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,

• có độc tính, tác động chủ yếu lên hệ TKTW

• được thực vật tổng hợp từ acid amin hoặc Δ’ acid amin

• Thường phân bố hạn chế trong giới thực vật

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

Tuy nhiên, sau đó đã tìm

thấy

serotonin bufotenin, bufotenidin

samanin samandarin

batrachotoxin

pumiliotoxin

Phyllobates aurotaenia

Salamanders Bufo bufo

Dendrobates pumilio

?!!?

ĐỊNH NGHĨA ALCALOID

là những hợp chất hữu cơ có chứa nitơ,

đa số có nhân dị vòng, có phản ứng kiềm, tường gặp trong thực vật, đôi khi trong động vật, thường có dược lực tính mạnh và cho những phản ứng hóa học với một số thuốc thử gọi là thuốc thử chung của alcaloid”

Tetrodotoxin

Sâu bi (Glomeris marginata)

Glomerin, homoglomerin

Hải ly (Castor fiber)

(P)-castoramin

 chất tổng hợp Promethazin, Alimemazin

(trừ các Δ’ của alkaloid)

 chất truyền thống acid amin, histamin,

vitamin (B1, B2, B6 )

 base động vật kiểu nucleosid

(trừ serotonin )

• Từ tên thực vật

- Strychnos → strychnin - S rotunda →

• Từ tên người

- Pelletier → pelletierin - Nicot →

nicotin

• Từ tác dụng

- gây nôn → emetin - Curaré → (tubo)curarin

- gây nôn → vomicin - Morpheus → morphin

- febrifuga → febrifugin - Atropos → atropin

Thalanos, Hypnos → Icelus, Phantasus, Morpheus (Thần Giấc

mơ);

Morphine

spun the thread

cut the thread of life

measure the thread

ATROPOS ATROPIN

- tiếp đầu ngữ :

nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in (pseudoephedrin)

- tiếp vĩ ngữ :

X + idin / anin / alin / amidin (quinin / quinidin)

- tên theo EU, USA → có e cuới cùng (morphine, berberine, cocaine )

- Anh, USA : alkaloid Pháp : alcalọde

- Việt Nam : alcaloid

• Lưu ý :

1 Thêm đuôi in vào :

-Tên chi hoặc tên loài của cây

Cocain từ cây Coca Erythroxylon coca

Papaverin từ cây Thuốc phiện Papaver somniferum

-Tên người : Nicotin do nhà hóa học J Nicot phân lập từ cây thuốc lá Nicotiniana tabacum

-Dựa vào tác dụng của alcaloid : Morpheus (gây ngủ) 

Morphin

2 Thêm tiếp đầu ngữ Nor : mất 1 nhóm CH3 : Norephedrin

3 Các chất phụ tìm ra sau : in  idin, alin, anin :

Cinchonin  Cinchonidin

1 theo tác dụng dược lý

2 theo họ / chi thực vật

• alc / họ Solanaceae / chi Atropa / chi Datura

3 theo nguồn acid amin : từ tyr, tryp, orn, lys, his

4 theo đường sinh ∑ : pseudo-, proto-, alc thực

5 theo cấu trúc hóa học : tropan, quinolin,

indol

6 theo sinh ∑ & cấu trúc hóa học :

• nhóm lớn : theo sinh phát nguyên

• nhóm nhỏ : theo cấu trúc hóa học

Trên quan điểm tác dụng sinh học, S.W Pelletier

(1983) còn chia alkaloid thành các nhóm :

(1) alkaloid trung tính hay kiềm yếu (lactam như ricinin; N-oxid như indicin),

(2) alk từ động vật (hữu nhũ, lưỡng cư, chân đốt),

(3) alk từ hải sinh vật, (4) alk từ rêu (moss), (5) alk từ vi khuẩn & nấm (fungus),(6) alk phi tự nhiên (bán tổng hợp)

Tham khảo

A Alkaloid thực (N từ acid amin → thuộc dị vòng).

- hầu như luôn kiềm; chứa ≥ 1N / dị vòng

- đại đa số tồn tại ở dạng muối với acid hữu cơ

- có thể ở dạng tự do (alk base), dạng N-oxid

alkaloid

- một số ở dạng glycosid

- phân bố hẹp, có hoạt tính sinh lý (thường độc / CNS)

B Protoalkaloid (N từ acid amin không cấu thành dị vòng)

(ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin,

mescalin…)

C Pseudoalkaloid (N không bắt nguồn từ acid amin) (cafein, coniin, aconitin, conessin, solanidin…)

• alc terpenoid, steroid

• alc purin, peptid

alkaloid thực

(N/vòng)

• alc pyrol, pyrolidin,

• alc tropan, indol, indolin…

• alc quinolin, isoquinolin

• alc pyridin, piperidin (N từ acid amin)

• Là nhóm lớn & quan trọng nhất (alkaloid chính

thức)

• Sinh nguyên : từ các acid amin (khác

pseudo-alkaloid)

• Có N / nhân dị vòng (khác proto-alkaloid)

• Được chia thành nhiều nhóm tùy nhân căn bản

(pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…)

(true alkaloids)

3.1.ALCALOID CÓ NHÂN PYRROL HOẶC PYROLIDIN

Hygrin / Coca Erythroxylon coca

NH

NH

N

CH 3

CH2 COCH3

* alkaloid pyrrolizidin

CH2OH HO

3.2 ALCALOID CÓ NHÂN PYRIDIN HOẶC PIPERIDIN

Nicotin / Thuốc lá

Nicotiniana tabacum

N H

N

N N

H

pyridin piperidin

N H

O

isopelletierin

N Me

COOMe

arecolin

N Me

O O

lobelin

3.3 ALCALOID CÓ NHÂN TROPAN

Tropan

Cocain / Coca Scopolamin / Cà độc dược Erythroxylon coca Datura metel

N CH3

3.4 ALCALOID CÓ NHÂN INDOL

Indol

Mã tiền Strychnos nux-vomica

N H

indol

indolin

trytophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

N Me

N Me

N H

N

H N

H N

Me N

H N COOH

ajmalicin

kiểu yohimban

N H

N

OH OMe O

3.5 ALCALOID CÓ NHÂN QUINOLIN

Quinolin

Canhkina Cinchona succirubra

Quinin Cinchonin

N

3.6 ALCALOID CÓ NHÂN ISOQUINOLIN

Isoquinolin

Thuốc phiện Papaver somniferum

N

ALCALOID CÓ NHÂN IMIDAZOL

Imidazol

Pilocarpus jaborandi

N N H

ALCALOID CÓ NHÂN PURIN

Purin

Cà phê (Coffea arabica) / Chè (Camellia sinensis)

N N

N N H

3.7 alkaloid nhân indolizidin

N HO

3.9 alkaloid nhân quinolein

N

R

N HO

N

R

N HO

quinin (R = OMe)

cinchonin (R = H)

quinidin (R = OMe)cinchonidin (R = H)

N

acridin

N

quinolein

3.9 alkaloid nhân iso-quinolein (1)

OMe OMe Me

3A.9 alkaloid iso-quinolein (3)

3A.9 alkaloid iso-quinolein (4)

kiểu protoberberin

N

N O

O

MeO MeO

3A.9 alkaloid iso-quinolein (5)

OMe MeO

Ngoài ra còn các kiểu

- bisbenzyl iQ, phtalid iQ,

- protopin, benzophenanthridin

β-dichroin

(Thường sơn, Dichroa febrifuga Saxifragaceae)

- có sinh phát nguyên từ acid amin (Δ’ decarboxyl)

- cấu trúc đơn giản; gặp / cả thực vật lẫn động vật

- thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh

- một số tác giả xếp vào nhóm amin thơm (≠

alkaloid !)

- một số tác giả lại coi các amin thẳng là 1 dạng alkaloid

• các kiểu proto-alkaloid thường gặp

- kiểu phenyl alkylamin (ephedrin, mescalin,

capsaicin )

- kiểu tropolon (colchicin )

- kiểu indol đơn giản (serotonin, gramin, abrin )

O

N H

NH2COOH

tryptophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

Me

N Me

gramin

N O

O

MeO MeO MeO

H

OMe

colchicinNitơ có nguồn từ acid amin

N N N

N O

O

Me Me

Me

N N N

N O

O

Me

Me

N N N

N O

O

Me

Me

• alkaloid kiểu purin : theobromin, cafein, theophyllin

• alkaloid kiểu steroid : conessin,

• kiểu alkaloid terpenoid : aconitin,

mesaconin, taxol

• kiểu alkaloid peptid : ergotamin,

ergocryptinin…

Paclitaxel = Taxol

• số Nitơ : - thường từ 1 – 2 (đôi khi > 2 Nitơ ở dimer)

• loại vòng: - đa số : dị vòng Nitơ

- một số : vòng carbon (protoalkaloid)

• số vòng: - ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid)

- thường 2 – 5 vòng (strychnohexamin 15 vòng)

• bậc Nitơ: - thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–)

• thường có tính kiềm; đa số có pKa = 7 – 9

• do độ âm điện của Nitơ < Oxy →

- liên kết N-H kém phân cực hơn liên kết O-H

- liên kết hydro N H lỏng lẻo hơn O H

- alkaloid kém phân cực hơn alcol tương ứng

• điểm sôi của alkaloid so với alcol tương ứng :

alcol > alk I > alk II > alk III > ether

• tính kiềm của alkaloid so với ammoniac :

NH4OH > alk IV > alk I > alk II > alk III (–NR2)

tính kiềm yếu nhất dãy pKa = 9,3 >

* Các bộ phận chứa alcaloid

Trong cây, alc thường tập trung ở 1 số bộ phận nhất định

Hạt : Mã tiền, Cà dược Quả : Anh túc,

Tiêu, Ớt

Lá : Trà, Thuốc lá Hoa : Cà dược

Thân : Ma hoàng Rễ : Ba gạc, Lựu

Vỏ thân : Canhkina Củ : Bình vôi, Bách

bộ

Hành : Nữ hoàng cung

Hạt thuốc phiện : không có alcaloid.

Sự đa dạng và chuyên biệt

• Thường là 1 hỗn hợp gồm các alcaloid cùng nhóm

• Thường có 1-2 alcaloid chính (hàm lượng cao nhất)

• Các cây cùng họ thường chứa các alc cùng nhóm (Solanaceae → alcaloid có nhân tropan)

• Một số họ (Rubiaceae…) chứa nhiều nhóm alcaloid

- cây Cà phê : alc nhân purin

- cây Canhkina : alc nhân quinolin

- cây Ipeca : alc nhân isoquinolin

Tóm lại

• trong 1 họ : có thể gặp nhiều nhóm alcaloid

• cùng 1 họ : hy vọng có các alcaloid cùng nhóm

• cùng 1 chi : rất hy vọng có các alcaloid cùng nhóm

• cùng 1 alk : có thể gặp ở nhiều họ khác hẳn nhau

Hiếm khi alcaloid và tinh dầu đồng thời hiện

diện

Berberin có trong 27 chi thuộc >10 họ khác nhau :

Trong họ Amaryllidaceae → 30 chi có Lycorin

Amaryllis Crinum Haemanthus PancratiumAmmocharis Curcoligo Hippeastrum Sprekelia

Brunsdonna Cyrtanthus Hymenocallis SternbergiaBuphane Elisena Leucojum Ungernia

Calortemma Eucharis Lycoris Urceolina

Chlidanthus Eurycles Narciscus Valotta

Cooperia Galanthus

Caffein có trong nhiều cây

1 Trà (Camellia sinensis L., Theaceae)

2 Cà phê (Coffea spp., Rubiaceae)

3 “Mate” (Ilex paraguariensis,

Ilex vomitoria, Aquifoliaceae)

4 “Guaraná” (Paullinia cupana, Sapindaceae)

5 “Cola” (Cola acuminata, Sterculiaceae)

6 Citrus (Citrus spp., Rutaceae; bao phấn)

* Hàm lượng alcaloid :

Thay đổi theo điều kiện dinh dưỡng, sinh lý của cây

• nói chung, [alkaloid] thường thấp (# ‰)

• “ ít ” alcaloid : dưới 1% (Wagner, 1996)

• “ nhiều ” alcaloid : ≥ 1% (berberin: 2-3% /

Vàng đắng)

• Vài trường hợp đặc biệt

- vỏ thân Canhkina chứa 6 – 10% alcaloid

- nhựa Thuốc phiện chứa 20 – 30% alcaloid

* Dạng alcaloid trong cây

dạng muối

glycosid

• với acid vô cơ (ít)

• với acid hữu cơ thông thường

• với acid hữu cơ đặc biệt

- acid meconic, tropic, aconitic

- acid gallic, tannic; tannin

tiền chất tạo alcaloid có khung

Lysin Piperidin, Indolizin, Quinolizidin

Tryptophan Ergot, Quinolin, Indol, Terpenoid-Indol

Tyrosin Phenethylamin, Acridin, (Iso)quinolin, Quinazolin Ornithin Tropan, Pyrolidin, Pyrrolizidin

Histidin Imidazol

Phenyl-alanin Amaryllidaceae alkaloid.

Adenin-Guanin Terpenoid & Steroid alkaloid.

acid pyruvic Ephedra alkaloid.

acid nicotinic Pyridin alkaloid

(tham khảo)

tiền chất Ψ-alkaloid nhóm ví dụ

acetat piperidin coniin, conicein, pinidin

acetat sesqui-terpenoid cassinin, evonin, evorin

acid pyruvic phenyl-ethylamin cathin(ol), (nor)-ephedrin,

acid ferulic benzenoid capsaicin

geraniol terpenoid aconitin, actinidin

saponin steroid conessin, solanidin, tomatidin

A / G purin caffein, theobromin, theophyllin

(tham khảo)

7.1 Lý tính

• Đa số [C,H,O,N] → rắn / tO thường

(trừ arecolin; pilocarpidin)

• Đa số [C,H, N] → lỏng / tO

thường

(trừ sempervirin, conessin)

kết tinh được

mp rõ ràng(nếu bền tO)

bay hơi được,bền nhiệt,

cất kéo được

- mùi : thường không mùi

- vị : thường đắng

(piperin, capsaicin cay; aconitin không

đắng !!!)

- màu : thường không màu

(berberin, palmatin, chelidonin: màu vàng

jatrorrhizin màu đỏ cam, pyocyanin màu xanh)

- [α]D : thường tả tuyền

- pKa : thường từ 7 – 9 (nên kiềm hóa về pH = pKa + 2)

Trong tự nhiên, các alkaloid thường có

Nói chung, các alkaloid base :

1 có độ phân cực trung bình →

- alk base tan / dmhcơ có độ ph.cực trung bình đến yếu;

- nhưng khó tan / các dmhcơ quá kém ph.cực như

EP, n6

- Áp dụng chiết & tinh chế (kiềm hóa, biến alk muối

→

alk base, chiết alk base bằng Bz, DCM, Cf, Et2O )

2 có tính kiềm

→ dễ bị kéo vệt trên bản si-gel pha thuận (Si-OH) khắc phục : thêm kiềm vào pha động, vết sẽ gọn

3 kém bền (nhất là khi + tO)

→ nên chiết dưới dạng alkaloid muối (bền hơn)

• alcaloid base : thường kém tan / nước

dễ tan / dmhcơ kém phcực

(trừ cafein, nicotin, coniin, colchicin, spartein tan / nước)

• alcaloid muối : dễ tan / nước

kém tan / dmhcơ kém ph.cực (≠ EP)

(trừ berberin clorid, berberin nitrat kém tan / nước reserpin.HCl lại tan / CHCl3)

• alcaloid phenol : dạng base vẫn tan được / d.dịch kiềm

(morphin, cephaelin)

Strychnin

- khó tan trong ether

- dễ tan trong CHCl3

- rất dễ tan / hỗn hợp Et2O - CHCl3(1 : 1)

Một số alcaloid (ephedrin, cafein)

có thể thăng hoa được ở áp suất thường

→ dùng pp thăng hoa để tinh chế (trộn bột trà với vôi, đun / cát),