Bài giảng kiểm nghiệm Đại cương kiểm nghiệm thuốc

 Nghiên cứu xây dựng TCVN về thuốc Kiểm tra xác định CLT trên thị trường  Thẩm tra kỹ thuật, xét cấp đăng ký sản xuất và lưu hành thuốc ở VN  Phát hành chất chuẩn, chất đối chiếu  T

ĐẠI CƯƠNG VỀ KIỂM NGHIỆM

DƯỢC PHẨM

1 TB được khái niệm: thuốc, yêu cầu chất lượng

thuốc, kiểm tra chất lượng thuốc, công tác đảm bảo chất lượng thuốc

2 TB công tác tiêu chuẩn hoá, xây dựng và áp dụng

tiêu chuẩn như thế nào?

3 TB các bước tiến hành trong kiểm nghiệm thuốc,

nội dung chính của thực hành tốt phòng kiểm nghiệm

Mục tiêu học tập

Người bệnh mong muốn được sử dụng

thuốc như thế nào?

Khái niệm thuốc

1 Phòng bệnh, chữa bệnh

2 Phục hồi, điều chỉnh chức năng cơ thể

3 Làm giảm triệu chứng bệnh

4 Chẩn đoán bệnh

5 Phục hồi nâng cao sức khoẻ

6 Làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn cơ thể

7 Làm ảnh hưởng đến quá trình sinh sản

8 Làm thay đổi hình dạng cơ thể

Thuốc là những sản phẩm có nguồn gốc động vật, thực vật, khoáng vật, sinh học được sản xuất dùng cho người nhằm mục đích:

Khái niệm thực phẩm chức năng

Thực phẩm chức năng là thực phẩm dùng để

hỗ trợ chức năng của cơ thể con người, tạo cho cơ thể tình trạng thoải mái, tăng sức đề kháng, giảm bớt nguy cơ mắc bệnh, bao gồm:

- Thực phẩm bổ sung

- Thực phẩm bảo vệ sức khoẻ

- Thực phẩm dinh dưỡng y học

6 Bảo quản, phân phối

Thuốc đảm bảo chất lượng khi đạt

các yêu cầu kỹ thuật

Làm thế nào để đảm bảo chất lượng

thuốc?

Good storage practice (GSP)

 Thuốc có chứa đúng hoạt chất?

 Thuốc có đạt hàm lượng hoạt chất đã đăng ký?

 Thuốc có đạt yêu cầu về cảm quan, độ tinh khiết, qui cách đóng gói, dán nhãn?

Tại sao phải kiểm tra chất lượng

thuốc?

• Do nhầm lẫn trong sản xuất?

• Công thức bào chế chưa đúng?

• Bảo quản chưa tốt?

• Ý đồ lừa đảo của nhà sản xuất?

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến

chất lượng thuốc

 Do nhầm lẫn trong sản xuất?

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến

chất lượng thuốc

 Công thức bào chế chưa đúng?

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến

chất lượng thuốc

1 Dung dịch tiêm Phenobarbital:

Công thức:

Natri Phenobarbital 10 hoặc 20g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml

Độ tan của natri Phenobarbital trong nước là 1:3 Như vậy,

về mặt độ tan không có gì trở ngại

Dung dịch tiêm natri Phenobarbital 10% sau 4 tuần bảo quản ở 20oC đã bị thuỷ phân 7% dược chất

Để khắc phục sự thủy phân cần sử dụng hỗn hợp dung môi

tỷ lệ thích hợp propylene glycol hoặc hỗn hợp propylene glycol và alcol ethylic.

Ví dụ: công thức bào chế

1 Dung dịch tiêm Phenobarbital:

• Bảo quản chưa tốt?

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến

chất lượng thuốc

• Ý đồ lừa đảo của nhà sản xuất?

Các yếu tố nào ảnh hưởng đến

chất lượng thuốc

Một số khái niệm

- Thuốc đạt tiêu chuẩn

- Thuốc không đạt tiêu chuẩn

- Thuốc giả

- Thuốc kém phẩm chất

Thuốc đạt tiêu chuẩn

Thuốc không đạt tiêu chuẩn

Thuốc không đạt tiêu chuẩn

- SĐK: VN-11336-10; lô SX: OZ4007; Ngày SX: 06/10/2014; HD: 05/4/2017

do công ty Formulations (India) Ltd., India sản xuất; Công ty TNHH xuất nhập khẩu Y tế Delta nhập khẩu do thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng

về chỉ tiêu độ hòa tan.

Thuốc không đạt tiêu chuẩn

Thuốc giả

Ví dụ:

Cục quản lý dược nhận được công văn số 1077/VKNTTW-KH

đề ngày 17/12/2014 đính kèm phiếu kiểm nghiệm số 45Gt10 ngày 17/12/2014 của viện kiểm nghiệm thuốc trung ương báo cáo về việc phát hiện mẫu thuốc mang tên prednisolon 5mg và có một số thông tin ghi trên nhãn như sau:

- Prednisolon 5mg (viên nén prednisolon 5mg)

- Nơi sản xuất: Công ty cổ phần Dược phẩm OPV

- SĐK: VD12086-11, Lot No: 061230, NSX: 2013 HSD:

07-08-2016

Thuốc do trung tâm kiểm nghiệm tỉnh Trà Vinh lấy mẫu tại nhà thuốc Thành Cao số 42, Nguyễn Thị Minh Khai, phường 2, Tp Trà Vinh, Tỉnh Trà Vinh: mẫu thử nghiệm không cho phản ứng định tính dược chất Prednisolon.

Theo hồ sơ lưu trữ tại Cục quản lý dược thì cho tới nay Cục quản lý dược chưa cấp phép lưu hành cho bất kỳ thuốc nào có số đăng ký SĐK: VD12086-11

Thuốc giả

Thuốc kém phẩm chất

Ví dụ:

Đình chỉ lưu hành trên toàn quốc thuốc Kyungsol Tab - SĐK: 6801-08; số lô: SDM 1304, NSX: 21/05/2013, HD: 20/5/2016 do Công ty Crow pharm Co.,Ltd., Korean sản xuất

VN-Công văn số 5774/QLD-CL ngày 31/3/2015 của Cục Quản lý Dược gửi Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Đà Nẵng về việc thông báo: Đình chỉ lưu hành trên toàn quốc thuốc Kyungsol Tab - SĐK: VN-6801-08; số lô: SDM 1304, NSX: 21/05/2013, HD: 20/5/2016 do Công ty Crow pharm Co.,Ltd., Korean sản xuất

do thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng về chỉ tiêu định lượng betamethason

và chỉ tiêu độ đồng đều hàm lượng betamethason. 

Thuốc kém phẩm chất

Cục quản lý

dược

(Bộ y tế)

Phòng nghiệp

vụ dược (Sở y tế)

Hệ thống quản lý chất lượng thuốc

ký TCCS

Xây dựng các văn bản pháp quy

về TCCL

Chỉ đạo giám sát hệ thống KTCLT

Kiểm tra và cấp giấy chứng nhận GMP, GLP

Tổ chức hướng dẫn nghiệ

p vụ QLCLT

Phối hợp với các

cơ quan QLCLT

Nhiệm vụ của Cục quản lý dược

Phổ biến, hướng dẫn và tổ chức thực hiện các văn bản pháp luật về QLCLT

Thực hiện thanh tra, kiểm tra,

xử lý vi phạm về CLT ở địa phương

Nhiệm vụ của phòng quản lý dược

Hệ thống kiểm tra chất lượng

 Nghiên cứu xây dựng TCVN về thuốc

 Kiểm tra xác định CLT trên thị trường

 Thẩm tra kỹ thuật, xét cấp đăng ký sản xuất và lưu hành thuốc ở VN

 Phát hành chất chuẩn, chất đối chiếu

 Trọng tài về chất lượng khi có tranh chấp

 Đào tạo cán bộ kiểm nghiệm

 Tư vấn chính sách quốc gia về thuốc

 Xây dựng tiêu chuẩn phòng kiểm nghiệm

 Kiểm tra kiểm nghiệm thuốc trong toàn quốc

Nhiệm vụ của viện kiểm nghiệm

 Kiểm tra xác định CLT sản xuất và lưu hành ở địa phương

 Trọng tài về chất lượng khi có tranh chấp ở địa phương

 Đào tạo cán bộ kiểm nghiệm cho các phòng kiểm nghiệm

 Tư vấn chính sách địa phương về thuốc

 Xây dựng tiêu chuẩn phòng kiểm nghiệm

 Kiểm tra kiểm nghiệm thuốc ở địa phương

Nhiệm vụ của trung tâm kiểm

nghiệm

 Kiểm nghiệm xác định CLT tại cơ sở theo TCCL đã

đăng ký

 Giám sát, kiểm tra CLT trong sản xuất từ nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm

 Lập hồ sơ theo dõi từng lô sản phẩm

 Chịu trách nhiệm CLT tại cơ sở

Nhiệm vụ của phòng kiểm nghiệm

Các cơ quan quản lý chất lượng thuốc phối hợp cùng nhau trong việc thực hiện chức năng kiểm tra, thanh tra nhà nước về CLT

Hệ thống thanh tra dược

Công tác tiêu chuẩn hoá

1 Tiêu chuẩn hoá Một số khái niệm

Một lĩnh vực hoạt động bao gồm 2 nội dung:

- Xây dựng các tiêu chuẩn

- Áp dụng các tiêu chuẩn trong thực tế để đạt hiệu quả chung có lợi nhất cho xã hội

2 Tiêu chuẩn Một số khái niệm (tiếp)

Là những qui định thống nhất và hợp lý:

- Trình bày dưới dạng văn bản hoặc một thể thức nhất định

- Do cơ quan có thẩm quyền ban hành

- Bắt buộc áp dụng cho những nơi có liên quan

3 Tiêu chuẩn chất lượng thuốc Một số khái niệm (tiếp)

Văn bản khoa học kỹ thuật mang tính pháp lý qui định:

- Qui cách, chỉ tiêu yêu cầu kỹ thuật, phương pháp thử

- Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản

- Các vấn đề liên quan đến đánh giá chất lượng thuốc

1 Các máy móc, trang thiết bị, dụng cụ

2 Nguyên, nhiên vật liệu đầu vào

3 Các nguyên tắc, phương pháp, thủ tục, các vấn

đề tổ chức, quản lý, sản xuất, phân phối…

4 Các thuật ngữ, ký hiệu, đo lường…

5 Thuốc, tiền thuốc…

Đối tượng của công tác tiêu chuẩn

hoá

1 Tiêu đề

2 Yêu cầu kỹ thuật

3 Phương pháp thử

4 Đóng gói, dán nhãn, bảo quản

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về

thuốc

1 Tiêu đề

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về thuốc

(tiếp)

- Ghi rõ tên nguyên liệu, thành phẩm

- Tên đơn vị ban hành tiêu chuẩn

- Loại tiêu chuẩn

- Hiệu lực thi hành của tiêu chuẩn

2 Yêu cầu kỹ thuật

- Cảm quan: màu sắc, mùi vị, hình thức trình bày…

- Định tính: hoạt chất chính

- Thử giới hạn tạp chất: các loại tạp chất qui định giới hạn

- Định lượng: hàm lượng hoạt chất theo yêu cầu…

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về thuốc

(tiếp)

Thêm 5 giọt AgNO3 10%

Kết quả: xuất hiện tủa trắng, tủa tan trong dung dịch amoniac, acid hóa tủa xuất hiện trở lại.

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về thuốc

(tiếp)

4 Đóng gói, dán nhãn, bảo quản

- Thuốc phải có nhãn đến đơn vị đóng gói nhỏ nhất

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về thuốc

(tiếp)

4 Đóng gói, dán nhãn, bảo quản

- Nhãn thuốc đủ nội dung theo qui định của qui chế nhãn

- Thuốc phải được xác định điều kiện bảo quản tối ưu để

đảm bảo hạn sử dụng ghi trên nhãn

Nội dung chính của một tiêu chuẩn về thuốc

(tiếp)

 Tên thuốc

 Hoạt chất, hàm lượng hoặc nồng độ

 Quy cách đóng gói

 Chỉ định, cách dùng, chống chỉ định

 Dạng bào chế, số đăng ký hoặc số

giấy phép nhập khẩu, số lô sản xuất,

ngày sản xuất, hạn dùng, điều kiện

bảo quản

 Các dấu hiệu lưu ý

 Tên và địa chỉ của tổ chức, cá nhân

chịu trách nhiệm về thuốc

 Xuất xứ của thuốc

 Hướng dẫn sử dụng thuốc

Ghi nhãn thuốc thông thường

Ghi nhãn nguyên liệu

- Tên nguyên liệu

- Hàm lượng hoặc nồng độ (nếu có)

- Tiêu chuẩn của nguyên liệu

- Khối lượng tịnh hoặc thể tích

- Số lô sản xuất, ngày sản xuất

- Hạn dùng, điều kiện bảo quản

- Số đăng ký (nếu có)

- Tên, địa chỉ cơ sở sản xuất, xuất xứ của thuốc

- Tên, địa chỉ cơ sở nhập khẩu (đối với nguyên liệu nhập khẩu)

Ghi nhãn trên vỉ thuốc

- Tên thuốc

- Hoạt chất, hàm lượng:

thuốc ở dạng phối hợp có ít

hơn hoặc bằng 3 hoạt chất

thì phải ghi đủ hoạt chất,

hàm lượng của từng hoạt

chất

- Số lô sản xuất, hạn dùng

- Tên cơ sở sản xuất Tên cơ

sở sản xuất có thể viết tắt

nhưng phải bảo đảm nhận

diện được tên cơ sở sản xuất

Ghi nhãn trên bao bì có kích thước nhỏ

nhất

- Tên thuốc

- Hoạt chất, hàm lượng: thuốc ở dạng phối hợp có ít hơn hoặc bằng 3 hoạt chất thì phải ghi đủ hoạt chất, hàm lượng của từng hoạt chất

- Thể tích hoặc khối lượng

- Số lô sản xuất, hạn dùng

- Tên cơ sở sản xuất Tên cơ sở sản xuất có thể viết tắt nhưng phải đảm bảo nhận diện được tên cơ sở sản xuất

1 Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam

2 Tiêu chuẩn cơ sở:

Các cấp tiêu chuẩn về thuốc

- Tiêu chuẩn cơ sở của những sản phẩm lưu

hành trên thị trường

- Tiêu chuẩn cơ sở của những sản phẩm lưu

hành nội bộ

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV

NANG PARACETMOL

Capsulae Paracetamoli

Là viên nang chứa paracetamol

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và

các yêu cầu sau:

Hàm lượng paracetamol, C8H9NO2, từ 95,0 đến 105,0 % so với hàm lượng ghi trên

nhãn

Tính chất

Viên nang cứng bên trong chứa bột thuốc màu trắng, không mùi

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Định tính

A Lấy một lượng bột thuốc tương ứng với khoảng 0,5g paracetamol, thêm 30 ml aceton (TT),

khuấy kỹ, lọc, làm bay hơi dịch lọc đến cắn, lấy cắn làm các phản ứng sau đây:

Đun sôi 0,1 g cắn với 1ml acid hydrocloric (TT) 3 phút, thêm 10 ml nước cất, để nguội Thêm 1

giọt dung dịch kali dicromat 5% (TT) sẽ xuất hiện màu tím, không chuyển sang màu đỏSấy cắn ở 105 oC, độ chảy của cắn khoảng 168 đến 172oC (Phụ lục 6.7)

B Sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silicagel GF254 đã hoạt hoá ở 105oC trong 1 giờ

Hệ dung môi : Methylen clorid- methanol (4: 1)

Dung dịch thử: Hoà tan một lượng bột chế phẩm tương ứng với 10 mg paracetamol trong 10 ml

methanol (TT) Lọc

Dung dịch đối chiếu : Hoà tan 10 mg paracetamol trong 10 ml methanol (TT)

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20 l các dung dịch trên Triển khai sắc ký đến

khi dung môi đi được 15 cm Lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm

Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết

chính thu được trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Độ hoà tan ( phụ lục 11.4)

Thiết bị : Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hoà tan: 900 ml nước

Tốc độ quay: 50 vòng/ phút.

Thời gian: 45 phút

Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hoà tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu Pha

loãng dịch lọc bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M để được dung dịch có nồng độ

paracetamol khoảng 7,5 g/ ml Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở

bước sóng cực đại 257 nm, mầu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M Tính hàm lượng

paracetamol hoà tan theo A (1%,1 cm) Lấy 715 là giá trị A (1%, 1 cm) của paracetamol ở bước sóng 257 nm

Yêu cầu: Không được dưới 75 % lượng paracetamol, C8H9NO2, so với lượng ghi trên nhãn

được hòa tan trong 45 phút

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Dung dịch chuẩn : Chứa 0,001% của 4 - aminophenol trong methanol 15%

Dung dịch thử : Lắc một lượng bột chế phẩm tương ứng 1,0 g paracetamol trong 15 ml

methanol (TT), thêm nước vừa đủ 100 ml và lọc

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (10 m)

Tốc độ dòng: 2 ml/ phút

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 272 nm

Trong sắc ký đồ thu được, diện tích pic tương ứng với 4- aminophenol trong dung dịch thử

không được lớn hơn diện tích pic này trong dung dịch chuẩn (0,1 %)

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silicagel GF254 đã hoạt hoá ở 105 oC trong 1 giờ.

Dung môi khai triển: Toluen- aceton- cloroform (10: 25: 65).

Dung dịch thử (1): Lấy một lượng bột chế phẩm tương ứng với 1,0 g paracetamol vào ống ly

tâm có nắp , thêm chính xác 5 ml ether ethylic không có peroxyd(TT), đậy nắp, lắc cơ

học 30 phút Ly tâm với tốc độ 1000 vòng/phút trong khoảng 15 phút hoặc cho đến khi thu được dung dịch hoàn toàn trong

Dung dịch thử (2): Lấy chính xác 1 ml dung dịch thử (1) pha loãng vừa đủ với 10 ml ethanol 96

% (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Chứa 0,0050 % 4'- cloroacetanilid trong ethanol 96% (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 0,25 g 4'- cloroacetanilid và 0,1 g paracetamol vừa đủ 100 ml

với ethanol 96 % (TT)

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Tạp chất liên quan

Cách tiến hành:

Lượng chấm dung dịch thử (1): 200 l

Lượng chấm dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (1) và (2) : 40 l

Cho dung môi khai triển và bình sắc ký không lót giấy và đặt ngay bản mỏng vừa chấm các

dung dịch vào bình Triển khai sắc ký cho đến khi dung môi đi được khoảng 14 cm

Sau khi triển khai để bản mỏng khô hoàn toàn, quan sát dưới sáng tử ngoại ở bước sóng 254

nm

Bất kỳ vết nào có trên sắc ký đồ của dung dịch thử (1) tương ứng với vết của 4'- cloroacetanilid

không được đậm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)

Bất kỳ vết nào có trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2), có giá trị Rf thấp hơn giá trị Rf của 4'-

cloroacetanilid không được đậm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)

Thử nghiệm chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ dung dịch (4) có 2 vết tách ra rõ ràng, vết tương ứng

với 4'- cloroacetanilid phải có giá trị Rf cao hơn

Ví dụ: viên nang paracetamol theo TCDĐVN IV (tiếp)

Định lượng

Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại và khả kiến ( phụ lục 4.1)

Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của bột thuốc trong một nang và nghiền thành bột mịn

Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,150 g paracetamol vào bình

định mức 200 ml, thêm 50 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT), thêm 100 ml nước, lắc

15 phút Thêm nước đến định mức Lắc đều, lọc Loại bỏ 10 ml dịch lọc đầu Lấy chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, pha loãng với nước đến định mức, lắc

đều Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức 100 ml khác, thêm 10 ml

dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT), pha loãng với nước đến định mức, lắc đều Đo độ

hấp thụ (Phụlục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 257 nm, cốc dày 1 cm Dùng

dung dịch natri hydroxyd 0,01 M làm mẫu trắng.

Tính hàm lượng paracetamol, C8H9NO2 theo A(1 %, 1 cm) Lấy 715 là giá trị A(1 %, 1 cm) ở