Bài giảng hóa dược Thuốc tác động lên thần kinh giao cảm và phó giao cảm

THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢM NỘI DUNG NGHIÊN CỨU - Đại cương 1-Thuốc tác dụng kiểu giao cảm 2-Thuốc tác dụng huỷ giao cảm 3-Thuốc tác dụng kiểu phó giao cảm 4-

Chương 10

THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH GIAO CẢM VÀ

PHÓ GIAO CẢM

 Cường giao cảm: adrenalin, ephedrin, amphetamin

 Hủy giao cảm: ergometrin maleat, ergotamin tatrat, atenolol, propranolol

 Cường PGC: acetylcholin, pilocarpin

 Hủy PGC: atropin, homatropin

THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH

GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢM

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

- Đại cương

1-Thuốc tác dụng kiểu giao cảm

2-Thuốc tác dụng huỷ giao cảm

3-Thuốc tác dụng kiểu phó giao cảm

4-Thuốc tác dụng huỷ phó giao cảm

Đại cương

 Thuốc tác dụng kiểu giao cảm: Tăng hoạt động, tăng co bóp cơ tim, làm co mạch, tăng huyết áp, giảm co thắt cơ trơn và cơ phế quản, giãn đồng tử, giảm tiết dịch

 Thuốc tác dụng kiểu phó giao cảm:

ngược lại

Các loại thụ thể của hệ adrenergic

Tim Β1 Co cơ Tăng nhịp tim và sức căng

của tim, tăng HA Phế quản α1 Co cơ trơn Phong bế đường thở

β2 Thư giãn cơ trơn Giãn và mở đường thở Tĩnh mạch α1 Co mạch Co mạch, tăng HA

β2 Thư giãn cơ trơn mạch

máu Giãn mạch và hạ HAGan α1 & β1 Hoạt hóa enzym chuyển

hóa glycogen và bất hoạt enzym tổng hợp

glycogen

Giãn mạch và hạ HA

Thận Β1 Tăng tiết renin Dị hóa glycogen tạo

glucose Đường TH α1 , α2 & β2 Thư giãn Ngưng trệ TH

Tế bào mỡ Β2 Hoạt hóa lipase Dị hóa lipid

Đại cương

 Các chất tác dụng được trước hết là nhờ các thụ thể (receptor).

 Adrenalin là chất cường giao cảm điển

hình Các thuốc cường giao cảm khác tác dụng được là nhờ thụ thể của adrenalin

(các thụ thể này chia làm nhiều loại như ,

…).

 Acetylcholin là chất cường phó giao cảm

điển hình (hệ M và hệ N).

Đại cương

 Chất gây cản trở tác dụng của Adrenalin

(do tranh chấp trên thụ thể của nó) gây ra

tác dụng ngược lại được gọi là thuốc huỷ

giao cảm (hay chẹn giao cảm).

 Thuốc gây cản trở tác dụng của

acetylcholin là những thuốc huỷ phó giao

cảm (hay chẹn phó giao cảm).

1 Thuốc tác dụng kiểu giao cảm

CH - CH - NH

R3 R4 R5 R2

Hai nhãm thuèc c êng giao c¶m

Nhóm I

Adrenalin -OH -OH -OH -H -CH 3 Noradrenalin -OH -OH -OH -H -H

Salbutamol -OH -CH 2 OH -OH -H -C(CH 3 ) 3

1.1 Adrenalin Hydroclorid

 Tên khác: Epinephrin, Levoepinephrin

Tªn KH: (-)1(3,4-dihydroxyphenyl)-2- methylaminoethanol hydroclorid.

 Không tan/dd NH3, tan/dd kiềm m¹nh (do có

OH phenolic) và các acid vô cơ loãng

 Hoá tính nổi bật: tính khử

CH - CH2 - NHOH

OH CH3

Adrenalin: Định tính, định lượng

CH - CH2 - NH OH

OH CH3

N

O O

- PP môi tr ng khan ườ

- Ph ng pháp đo màu (làm ph n ươ ả

ng màu v i dd s t III ho c dd iod

Ph n ng oxy hoá kh ả ứ ử

Adrenocrom

Adrenalin – DĐVN4

 Định tính

A Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của

adrenalin chuẩn

 B Chế phẩm phải đáp ứng phép thử “góc quay cực riêng”

Góc quay cực riêng

 Từ -50o đến -53o, tính theo chế phẩm đã làm

khô (Phụ lục 6.4)

 Dùng dung dịch chế phẩm 4,0% trong dung

dịch acid hydrocloric 1 M mới pha để đo.

Adrenalin – DĐVN4

 Định lượng

- Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 50 ml

acid acetic khan (TT) và chuẩn độ

bằng dung dịch acid percloric 0,1 N

(CĐ), dùng 0,1 ml dung dịch tím tinh thể (TT) làm chỉ thị.

- 1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N

tương đương với 18,32 mg C9H13NO3

 Giãn đồng tử: dùng điều trị glaucom đơn

thuần mãn tính, và để kiểm tra nhãn áp

Adrenalin: D¹ng thuèc, b¶o qu¶n

 PP kh¸c

2- Tối đa: 30mg/24h

Đồng phân của ephedrin

 Hóa tính: bền hơn adrenalin, không cho màu tím với FeCl3, đun với kalifericyanid tạo

benzaldehyd mùi hạnh nhân

 Với TT CuSO4, có mặt NaOH, tạo phức nội

có màu xanh [Cu(C10H15NO)2]n [Cu(OH)2]m Thêm ether, lắc rồi để phân lớp, lớp nước

vẫn giữ màu xanh, còn lớp ether có màu tím đỏ

 Đun sôi cẩn thận dd chế phẩm trong NaOH 30%, có mặt iod, sẽ có mùi iodoform (phản ứng của nhóm ethylic)

 Dd chế phẩm cho phản ứng của ion clorid

Amphetamin sulfat

• TC lý học:

 Bột kt trắng, tan/nước, ít tan/ether, cồn

 UV(+), IR đặc trưng, góc quay cực riêng

(dùng hh racemic hoặc đp tả tuyền)

• TC hóa học

 Đun với NaOH và cloroform tạo mùi

phenylcarbilamin (C6H5-CN)

 Tủa picrat amphetamin màu vàng

 Với muối diazo của p-nitroanilin tạo

diazoamin, kiềm hóa cho màu đỏ

 Phản ứng của ion sulfat

CH2 - CH - NH2

CH3

H2SO4 2

Naphathyzin, Imidin, Privine, Sanosin, Rhinyl

2-(1-naphthylmethyl) –2- imidazolin nitrat Hay 1 H imidazol-4,5-dihydro –(1- naphtylmethyl) nitrat.

Kh«ng ph¶i dc phenylethynamin, song cã thÓ suy luËn thÊy cÊu tróc nµy Nh©n naphthyl hÊp thôUV.

Cã pø nh©n dÞ vßng imidazolin Cã pø cña NO 3

-Nitrat

 A Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước

hoặc dùng 2 ml dung dịch theo chỉ dẫn

trong chuyên luận Thêm từ từ 2 ml acidư

sulfuricư(TT), trộn và để nguội Cho cẩn thận

(không trộn) dọc theo thành ống nghiệm 1

ml dungư dịchư sắtư (II)ư sulfatư 1,5%ư (TT) ở

miền tiếp giáp giữa hai chất lỏng có một vòng màu nâu

 B Trộn 0,1 ml nitrobenzenư(TT) với 0,2 ml acidư

sulfuricư(TT), thêm một l ợng chế phẩm đã tán

nhỏ t ơng ứng với khoảng 1 mg ion nitrat hoặc một l ợng dung dịch theo chỉ dẫn trong chuyên luận, để yên 5 phút, làm lạnh trong n

ớc đá vài phút, vừa lắc vừa thêm từ từ 5 ml nư

ớc, sau đó 5 ml dungưdịchưnatriưhydroxydư10ư Mư (TT)ư vàư 5ư mlư acetonư (TT), lắc rồi để yên

Lớp chất lỏng ở trên có màu tím thẫm

Ar R Tên

Biệt dược

Ar R Tên

Biệt dược

Ar là 1 vòng benzen có nhiều nhóm thế

Acebutolol Sectral

Butofilolol

O=C-CH3 CH2-CH3

Ar R Tên dược Biệt

PROPRANOLOL HCl

O-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH3

.HCl

1-isopropylamino-3-( naphtyloxy) propan-2-ol hydroclorid

Lý tính: tan trong n ướ c, EtOH, không tan trong ether, benzen

b ng đo th ằ ế

 Tăng HA, loạn nhịp

 Giải độc thuốc cường giao cảm

Dạng dùng:

 Viên 10mg

 Ống tiêm 5mg/1ml

3.1 Đặc điểm chung

 Thuốc cường pgc gồm nhiều loại chất có cấu trúc hoá học khác nhau và tác dụng theo nhiều cơ chế khác nhau.

 Chia thành hai nhóm:

- Một số ester của cholin như acetylcholin

và một số alcaloid như muscarin,

pilocarpin (kích thích hệ M), nicotin,

lobelin (kích thích hệ N).

- Thuốc kháng cholinesterase gồm một số alcaloid như physostigmin hoặc chất tổng hợp nh neostigmin)…

Dung d ch ch ph m trong n ị ế ẩ ướ c không v ng b n, ữ ề

đ lâu s b th y phân thành cholin và acid acetic ể ẽ ị ủ

Acetylcholin

 Định tính: IR, TLC

 Định lượng:

 Định lượng ion clorid

 Thủy phân nhóm acetyl trong môi trường kiềm

 Phương pháp kjeldahl

 Thực tế: hay được dùng trong phòng thí

nghiệm hơn, ít được dùng trong điều trị vì tác dụng nhanh nhưng quá ngắn.

3.3 PILOCARPIN HCL

O

N N

H5C2 O

* Với kalibicromat và nước oxy già

Oxy hoá  màu xanh, tan trong benzen

PILOCARPIN HCL: Định tính

HCl O

H5C2 CH2 N CH3

N O

N

N

H5C2 - CH - CH - CH2

CH2OH NaOOC

CH3

NaCl + H2O 2NaOH

Phản ứng định tính tạo muối natri của acid pilocarpic

Định lượng:

Bằng NaOH (2 cách)

-Giải độc các thuốc huỷ pgc (belladon, cà độc dược).

 Vì thuốc độc, nên ít dùng, thường chỉ dùng nhỏ mắt để

chữa tăng nhãn áp hoặc để đối lập với tác dụng giãn đồng

tử của Atropin.

 Bảo quản: Tránh as, ẩm Độc A.

4.1 THUỐC TÁC DỤNG HUỶ PHÓ

GIAO CẢM

 Có tác dụng phong bế hệ M, có tác dụng đối kháng với acetylcholin và các chất cường

phó giao cảm khác

 Các chất chủ yếu là các alcaloid có nhân

tropan (như atropin, scopolamin) và một số chất tổng hợp hay bán tổng hợp (như

homatropin, buscopan, tropicamid).

THUỐC TÁC DỤNG HUỶ PHÓ GIAO CẢM

 Cấu trúc chung có chứa những yếu tố giống như cấu trúc acetylcholin đó là:

 Amin bậc 3 hoặc bậc 4 tạo trung tâm cation

 Phần vòng đính vào acyl tạo nên gốc ức chế

 Mạch trung gian nối hai phần trên

 Chúng đối kháng cạnh tranh với acetylcholin và các thuốc cường phó giao cảm khác trên hệ M (gây ra tác dụng huỷ phó giao cảm)

Atropin là ester c a tropanol và acid atropic, đ ng phân racemic ủ ồ

Lo i d ạ ượ c d ng th ụ ườ ng dùng là mu i sulfat ố

Atropin sulfat: Tropin ± tropat sulfat hay ±hyoxyamin sulfat

ATROPIN SULFAT: Điều chế

 Atropin được chiết từ rễ atropa

belladone lần đầu tiên năm 1833.

 Trong công nghiệp dược atropin được sản xuất bằng cách racemic hoá (-)

hyoscyamin chất này chiết được từ các loài scopolia, dubolsia, hyoscyamus

muticus L v.v.

ATROPIN SULFAT: Định tính

 Tinh thể trắng không mùi, vị đắng, tan trong nước và

trong EtOH, không có hoạt tính quang học.

 Chức este có thể bị thủy phân

 Phản ứng Vitali:

 Phản ứng của ion sulfat.

Acid tropic Polinitro màu vàng Màu tím

KOHO2N NO2

CH2OH CH

O N OK

ATROPIN SULFAT Định lượng

 Định lượng bằng kiềm

 Định lượng trong môi trường khan

 Đo màu dựa vào phản ứng với acid picric

ATROPIN SULFAT Công dụng

 Nhỏ mắt: soi đáy mắt hoặc điều trị các bệnh về mắt

 Chống co thắt để cắt cơn hen phế quản, chữa ho

 Giảm đau do viêm loét dạ dày, tá tràng, co thắt ruột

và đường tiết niệu

 Giải độc morphin, thuốc cường phó giao cảm, các chất lân hữu cơ.

HOMATROPIN HYDROBROMID

O

OH O

-Ch y u là dùng trong khoa m t, làm thu c giãn đ ng t ủ ế ắ ố ồ ử

Thu c tác d ng trong th i gian ng n, không gây b t ti n cho BN ố ụ ờ ắ ấ ệ

-Tác d ng gi m co th t c tr n, gi m nhu đ ng ru t, đ làm thu c ụ ả ắ ơ ơ ả ộ ộ ể ố

gi m đau, ch ng co th t ả ố ắ

- Dùng d ướ ạ i d ng dd 0,2% đ n 1%, nh 1 gi t x 2-3l n/ngày ế ỏ ọ ầ

cho người say tàu xe

(Biệt dược Aeron mỗi viên

đã thu được Buscopan có tác dụng điều trị tốt hơn

và ít độc hơn.

Bi t d ệ ượ c: Buscolisin, Scobutyl

N-butyl scopolamin bromid hay Hyosxin N –butyl bromid

BUSCOPAN: Công dụng

 Chống co thắt nhanh và kéo dài

 Cấu tạo amonium bậc 4 không xâm nhập được

vào TKTW

 Chỉ định trong loét dạ dày, tá tràng, co thắt và tăng nhu động dạ dày ruột, túi mật, đường tiết niệu và các cơ trơn khác, đau bụng kinh…

 Ít độc hơn scopolamin, ít ảnh hưởng tới TKTW

 Thuốc tiêm (ống 20mg), thuèc viªn