Bài giảng hóa dược Các nhóm kháng sinh khác

Mục tiêu- Đặc điểm cấu tạo chung của aminosid - Tính chất lý hóa chung và ứng dụng trong... ĐỀ KHÁNG 1, 2• Đột biến trên ribosome – Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc • Giảm tí

Các nhóm kháng sinh khác

• β-Lactam: penicilin, cephalosporin

• Aminosid: streptomycin, gentamycin,

kanamycin

• Macrolid: erythromycin, clarithromycin

• Lincosamid: lincomycin, clindamycin

• Cloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicol

• Tetracyclin: clotetracyclin, oxytetracyclin

• Polypeptid: polymycin E, B

• Quinolon: acid nalidixic, ofloxacin,

ciprofloxacin

• Khác: KS chống lao, nấm 1

Mục tiêu

Với mỗi nhóm yêu cầu trình bày được:

1 Đặc điểm cấu tạo

2 Tính chất lý hóa chung

3 Tên một số chế phẩm chính trong nhóm Với các chế phẩm chính trong mỗi nhóm:

1 Đặc điểm cấu tạo

2 Tính chất lý hóa và ứng dụng trong kiểm nghiệm

3 Phổ tác dụng, chỉ định chính

AMINOGLYCOSID

Mục tiêu

- Đặc điểm cấu tạo chung của aminosid

- Tính chất lý hóa chung và ứng dụng trong

 Aminoglycosid: heterosid thiên nhiên

(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

 Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel

1952) tìm ra

 Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin

(1964).

 Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán

tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70.

 Tổng cộng khoảng hơn 50 aminosid được tìm

thấy, khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị.

ĐẠI CƯƠNG

Purpurosamin, Sisosamin,

L-streptose, D- ribose…

sisosamin purpurosamin

OH

CH2NH2

O

NH2OH

o HC

1

2 3

OH

OH HO

C NH

1,4-cyclitol Streptamin Streptidin 2-Desoxy -streptamin Fortamin

Lividomyci n

Ribostamy cin (*)

(thế ở 4,6) Kanamyci n

Gentamic in

Tobramyc in

Amikacin Dibekacin Netilmici n

Dactimic in

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

• Aminosid thiên nhiên

 Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCIN

 Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ MICIN

- Streptomycin từ Streptomyces griseus.

- Gentamicin từ Micromonospora

purpurea.

• Aminosid bán tổng hợp

ĐIỀU CHẾ

Hiện có 8 chất hay được dùng trong điều trị là amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin, paromomycin, streptomycin

và tobramycin; Trong đó, chỉ có streptomycin thuộc dẫn chất

streptidin, 7 chất còn lại thuộc dẫn chất 2-desoxystreptamin

6 5 4

3 2 1

6 5 4

3 2 1 6

5 4

CƠ CHẾ TÁC

ĐỘNG

Tác động trên 30S

 Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram

âm, ái khí (Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

cả chủng tiết penicillinase, trên Neisseria

miningitidis và Gonorrhoea

Mycobacterie Kanamycin và amikacin có tác

động naỳ nhưng kém.

-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin,

ĐỀ KHÁNG 1, 2

• Đột biến trên ribosome

– Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

• Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn

– Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với ribosome

• Enzymes thoái hóa aminoglycosides

– Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi

phosphorylation, acetylation, or adenylation

Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:

1- Drugs 2001 61(6): 713-721

2- Current Drug Targets – Infectious Disorders 2002, 2: 143-1604

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH 2

- AAC: aminoglycoside acetylase

- APH: aminoglycoside phosphorylase

- ANT: aminoglycoside nucleotide transferase

H 2 N

HO HO

Ad

Ac

Tobramycin (X=H, Y=NH2, R=H)

Kanamycin A (X=OH, Y=OH, R=H)

Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH2CH2NH2)

(Ad: adenylation; Ac: acetylation; Phos: phosphorylation)

• Độc tính tai:

• Gây hoại tử tổ chức dây thần kinh thính giác

• Biểu hiện: ù tai, khĩ nghe, điếc khĩ hồi phục

– Netilmicin tương đối ít độc với tai.

• Độc tính thận:

Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận ĐỘC TÍNH

uống, dùng ngoàiuống

Aminosids: KS phụ thuộc nồng độ

Đồng vận với beta-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin.

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

nhóm amin mang lại

- Chế phẩm dược dụng thường dùng dạng muối sulfat rất dễ tan trong nước pha dd tiêm

- Bền ở pH gần trung tính, thủy phân/mt acid giảm hoạt tính

cấu trúc phân tử cồng kềnh, lại phân cực mạnh nên KHÔNG

- hấp thu qua ruột

- qua được hàng rào máu não

- vào được trong xương, mô mỡ hoặc mô liên kết

-nhưng dễ dàng phân bố vào đại đa số dịch lỏng trong cơ thể

neomycin, paromomycin) Muốn điều trị nhiễm khuẩn toàn thân

*

1 Công thức:

2 Tính chất: Bột trắng, không mùi, dễ hút ẩm, dễ tan trong nước,

khó tan trong ethanol, thực tế không tan trong các dm khác

•Tính base: Là một base mạnh nên dễ tạo muối với các acid;

dễ tạo phức chất với một số ion kl hóa trị 2 Chế phẩm dd

là sulfat, rất dễ tan trong nước, pH gần như trung tính, pha dd

tiêm Dd vững bền trong mt trung tính; dễ bị phân hủy khi đun

nóng (bột pha tiêm khi dùng)

H 3 C O

NHCH 3 OH

• Glycosid: Dễ thủy phân trong môi trường acid hoặc kiềm mất hoạt tính (streptidin; streptobiosamin) Trong mt kiềm, phần streptose còn bị dehydrat hóa và isome hóa thành maltol mất hoạt tính

• Nhóm guanidin: Thủy phân giải phóng NH3 Tác dụng với naphtol

• Acid kết hợp: Định lượng đo kiềm (loại trừ ảnh hưởng base mạnh của nhóm guanidin bằng thêm formaldehyd Định tính ion sulfat

3 Chỉ định điều trị : Phối hợp điều trị lao

Fe

Fe 3+

- Lao: INH+ streptomycin + rifampicin

- Dịch hạch (thuốc thiết yếu của WHO)

Độc tính:

Độc tính trên thận yếu nhưng cần lưu ý độc tính trên thính giác

AMINOSID CÓ GENIN 2-DESOXY-STREPTAMIN

Kanamycin (kanamycin A)

Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces

kanamyceticus

Kanamycin, gentamicin, neomycin, paramomycin:

bền về mặt hóa học Có thể đun trong dd acid hoặc kiềm mà không mất hoạt tính Chịu đựng nhiệt trong

autoclavve

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

• Yếu hơn gentamicin và tobramycin,

• Không tác động Pseudomonas (gây

nhiễm trùng cơ hội trong bỏng, phổi,

đường tiểu…)

• Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn

Koch đề kháng

• Độc tính tương đối ít hơn các aminosid

Gentamicin được ly trích từ Micromonospora

NH2HO

Gentamicin Ointment

AMINOSID CÓ GENIN

DESOXY-2-STREPTAMIN Gentamicin

• Sử dụng trong điều trị là gentamicin C,

dạng sulfat

• Pseudomonas nhạy cảm đặc biệt với

gentamicin.

• Theo dõi hàm lương trong huyết tương

để giảm nguy cơ độc tính Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 µg/ml.

Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius,

hoặc bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B)

Ít độc tính hơn Gentamicin Trị Pseudomonas

đề kháng gentamicin

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

H 2 N

HO HO

Ad Ac

Tobramycin (X=H, Y=NH 2 , R=H) Kanamycin A (X=OH, Y=OH, R=H) Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH 2 CH 2 NH 2 )

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

• Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

– giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện

được)

– tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt

• Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử

dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi

khuẩn

Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin

O OH

O

R 6

5

4

3

2 1

NH2

Kanamycin A: R = H Amikacin :

C (CH2)2NH2CO

OH H

lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng

Điều trị :

Mycobacterium tuberculosis

Yersinia tularensis (viêm dạ dày-ruột cấp )

Pseudomonas aeruginosae (đề kháng với những

tác nhân khác)

NH2

1

2 3

O

CH2OH

1'

2' 3'

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

ARBEKACIN

NH2

1

2 3

O

CH2OH

1'

2' 3'

• Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

HO

HO

OH O

OH

H2N

NH2

O O

NH2

NH2

H2C HO

HO O

HO

OH O

CH2O

R1

R2

1'

2' 3'

4' 6'

1

2

3 6 4

R1 = CH2NH2, R2 = H

• Neomycin trích từ Streptomyces fradiae

• Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin

nhưng nhạy cảm hơn với salmonella.

• Chất nay rất độc đối với thận, chỉ dùng

ngoài

MỘT SỐ DẠNG CHẾ PHẨM CHỨA NEOMYCIN

Dexamethasone and Neomycin Ear Spray

Hydrocortisone and Neomycin Cream

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Ear Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Drops

Neomycin Eye Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Ointment Neomycin Eye Ointment

Neomycin Oral Solution

Neomycin Tablets

• Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin

kết hợp với một dẫn chất của ose khác bởi một liên kết hemicetal và một cầu ether).

• Dùng trị lậu cầu (đề kháng penicillin)

1,4-cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin

Lividomyci n

Ribostamy cin (*)

(thế ở 4,6) Kanamyci n

Gentamic in

Tobramyc in

Amikacin Dibekacin Netilmici n

Dactimic in

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng

có thể uống khi muốn có tác động

tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

 Fortimicin A (Astromicin), có

phổ tương đồng với amikacin

 Nhiều dẫn chất còn đang

nghiên cứu, dactimicin: ít

độc và hiệu quả trên

HO NH 2

O

OH N

• Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính

mạnh, phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm,

kháng

monobactam, quinolon dễ sử dụng và có

hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự

phát triển của aminosid

enzym transferase có thể là một hướng mới của nhóm

KẾT LUẬN

Yêu cầu phần này:

- Đặc điểm cấu tạo chung của các tetracyclin

- Tính chất lý hóa chung của các tetracyclin,

ứng dụng trong đt, đl

- Đặc điểm phổ tác dụng

- Các thuốc cụ thể: tetracyclin.HCl, doxycyclin

hyclat

CÁC TETRACYCLIN

- Tetracyclin là nhóm kháng sinh phổ rộng, được điều chế bằng

phương pháp lên men từ các loài Streptomyces hoặc bán tổng hợp.

- Các tetracyclin dùng trong điều trị gồm tetracyclin; rolitetracyclin;

oxytetracyclin; chlortetracyclin; demeclocyclin; meclocyclin;

methacyclin; doxycyclin và minocyclin.

-Về cấu tạo, là dẫn chất của naphthacen (hydrocarbon thơm 4

vòng tetracyclo); đã hydrogen hóa một phần (octahydronaphthacen);

dưới dạng quinon nên có màu vàng; tất cả có vị đắng.

Naphthacen Octahydronaphthacen

6 7

8 9

4 5

11

12

a a

a

a

A B

Đặc điểm cấu tạo

- Hệ tetracyclic với nhiều nối đôi liên hợp

6 7

8 9

10 11

4 5

11

12

a a

a

a

A B

Liên quan cấu trúc – tác dụng

•Các yếu tố duy trì hoặc tăng hoạt tính

-Hai vòng A/B cấu hình cis

-Nhóm -N(CH3)2 liên kết α thì mới có hoạt tính

-Khả năng chuyển dạng thuận nghịch giữa đồng phân hỗ biến-Các nhóm thế làm tăng hoạt tính: -Cl, -NO2 (7), -OH (5)

•Các yếu tố làm giảm hoạt tính

-Nhóm thế -Cl (9), -NH2 (7)

-Chelat giữa T và các kim loại đa hóa trị

- pH>8, vòng C của một số T bị phá hủy

CÁC TETRACYCLIN (tiếp)

2 Tính chất:

• Tính base: (pKa3 9,1-9,7) Chế phẩm dược dụng dạng hydroclorid

Ứng dụng định tính, định lượng Do vị đắng (viên nang).

•Tính acid : pKa1 khoảng 3; pKa2 khoảng 7,5) Tan trong kiềm (dd

không bền) Tác dụng với ion kim loại hóa trị 2,3 tạo muối phức

không tan (calci, magnesi, nhôm, sắt) nên khó hấp thu khi uống.

Do tạo phức với calci nên phức hợp tetracyclin-calci orthophosphat lắng đọng trong răng và các xương mới tạo thành làm cho răng có

màu vàng và dần dần biến sang đen do phản ứng quang hóa cyclin phân bố vào sữa mẹ và vào nhau thai Vì vậy, không dùng

tetracyclin cho trẻ em dưới 8 tuổi, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú

6 7

8 9

10 11

4 5

11

12

a a

a

a

A B

•Sự epi hóa: Trong dung dịch(pH acid), các tetracyclin dễ bị epime hóa ở vị trí 4 thành các epitetracyclin giảm hoạt tính.Vì vậy, các dd tetracyclin giảm dần hoạt tính theo tgian pH epime hóa nhanh

nhất là 4 và tương đối chậm hơn ở trạng thái rắn.

6 7

8 9

4 5

11

12

a a

a

a

A B

C D

•Trong môi trường acid hoặc base mạnh: Các tetracyclin có nhóm

OH ở vị trí 6 bị mất hoạt tính do tạo anhydrotetracyclin hoặc

isotetracyclin Anhydrotetracyclin có màu đậm hơn T và vì vậy,

nếu chế phẩm biến màu phải loại bỏ Ngoài ra, anhydrotetracyclin

có thể epime hóa thành 4-epianhydrotetracyclin, chất này cũng được

tạo thành do dehydrat hóa 4-epitetracyclin và là chất độc với thận.

CH 3 OH

CONH 2 OH

Để tạo hợp chất vững bền và có tác dụng lâu dài, người ta bán tổng hợp ra các tetracyclin không có nhóm OH ở vị trí 6 như 6-Desoxy-tetracyclin; Doxycyclin, Methacyclin và Minocyclin.

Ở pH trên 8,5 tạo isotetracyclin mất hoạt tính

(CH 3 ) 2 N N(CH 3 ) 2

* Định tính: Tác dụng muối đồng tạo phức có màu; trong dd HCl loãng, các T có màu vàng ánh xanh.

Phản ứng phân biệt các T là phản ứng dehydrat hóa bằng

sulfuric đặc tạo màu tím đến đỏ hung

- Nhóm OH phenol : Tác dụng FeCl3 tạo màu; tác dụng muối

diazoni tạo phẩm màu azoic

-Tính khử: Tác dụng với tác nhân oxy hóa tạo màu như

cloramin, ninhydrin Ánh sáng xúc tác oxy hóa tetracyclin

Tác dụng với TT Fehling cho kết tủa đỏ nâu

* Định lượng: ngày nay hay dùng phương pháp HPLC với

detector UV/ đo quang/ PP vi sinh

Định tính, định lượng

3 Tác dụng, chỉ định:

-Tác dụng trên cả 2 VK Gr (+) và Gr (-)

- Là KS phổ rộng nhưng do hiện tượng kháng thuốc và tác

dụng phụ nên tetracyclin không phải kháng sinh lựa chọn đầu tiên, song vẫn còn dùng phổ biến để điều trị các nhiễm trùng do

TETRACYCLIN HYDROCLORID

1 Công thức :

2 Tính chất: Bột màu vàng, vị rất đắng Tan trong nước, dd dần dần

bị đục do tạo tetracyclin base Khó tan trong ethanol.

Là hóa tính chung của tetracyclin Xác định ion clo bằng AgNO3.

Định lượng bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại 400 nm sau phản ứng với ion đồng trong môi trường kiềm.

Đo phổ hấp thụ tử ngoại ở 380 nm trong dd NH4OH 0,1 N hoặc

HPLC với detector UV.

OH O

OH

HCl

C 22 H 24 N 2 O 8, HCl P.t.l.: 480,9

Tetracyclin hydroclorid (tiếp)

3 Chỉ định :

- Là chất được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm do đạt nồng độ trong máu cao hơn và lâu hơn các tetracyclin

khác

- Do nhiều tác dụng KMM, hiện nay thường chỉ dùng ngoài

và trong một số trường hợp đặc trị: dịch hạch, than,…

Chỉ định như các tetracyclin nói chung

Dạng bào chế: Viên nang; thuốc mỡ, dung dịch dùng ngoài (điều trị trứng cá)

OH O

OH

HCl

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

• Yêu cầu phần này:

- Đặc điểm cấu tạo của cloramphenicol

- Tính chất lý hóa và ứng dụng trong kiểm

nghiệm cloramphenicol

- Các phương pháp định lượng

- Chỉ định

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

Lịch sử phát hiện: năm 1947, hai nhóm nghiên cứu Mỹ:

- N1: phân lập từ đất ngoại ô Cacaras (Venezuela)

CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT

Cloramphenicol là kháng sinh phổ rộng đầu tiên được sử dụng rộng

rãi Nguồn gốc phân lập từ Streptomyces venezuela và ngày nay

* Có 2 carbon bất đối nên có 4 đồng phân đối quang; chỉ có dạng đồng phân D-threo có hoạt tính kháng khuẩn và dung dịch trong ethyl acetat quay trái; trong ethanol [ α ]D từ + 18,5 0 đến 20,5 0

Tính chất hóa hoc:

- phần dicloroacetyl: vô cơ hóa tạo ion clorid, đt bằng AgNO3

- nhóm p – nitrophenyl: tạo phẩm màu nito

- nhân benzen: hấp thụ UV: bước sóng cực đại 278 nm

- nhóm chức amid: bị thủy phân và phân hủy bởi ánh sáng.Tốc

độ các phản ứng này phụ thuộc pH, nhiệt độ và ánh sáng Dưới dạng bột hoặc tinh thể, cloramphenicol vững bền

- nhóm alcol: tại ester với các acid carboxylic tạo các dẫn chất dược dụng

Định lượng:

- Quang phổ UV

- Đo nitrit

- Phương pháp khác: clo toàn phần, HPLC

Dạng bào chế: Viên nang; cloramphenicol palmitat (uống); tiêm tĩnh mạch natri cloramphenicol succinat

3 Chỉ định

Kháng sinh phổ rộng; ức chế tổng hợp protein vi khuẩn Do gây loạn tạo máu nặng, suy tủy và các độc tính khác nên nay chỉ dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng do

ampicillin như H.influenzae; thương hàn, viêm màng não,

viêm phổi do liên cầu

Kháng sinh macrolid

Yêu cầu phần này:

- Đặc điểm cấu tạo chung của các macrolid

- Tính chất lý hóa chung và ứng dụng trong kiểm

KHÁNG SINH MACROLID

Kháng sinh macrolid là kháng sinh có cấu trúc vòng lacton lớn (mac rolid) và cũng là loại glycosid.

Cấu tạo:

- Là macrolid có 2 phần: genin và đường

Macrolid

Sơ đồ phân loại các macrolid

Leucomycin Spiramycin Lancamycin

KS BTH Roxithromycin

clarithromycin AzithromycinRokitamycin

Miocamycin