bài giảng bào chế sản xuất thuốc viên nén 2021

Trình bày được vai trò, cơ chế tác dụng và xu hướng ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất của 5 nhóm tá dược: độn, dính, rã, trơn, bao 2.. Viết được quy trình bào chế viên nén theo

VIÊN NÉN

Mục tiêu học tập

1 Trình bày được vai trò, cơ chế tác dụng và xu hướng ảnh hưởng tới khả năng giải

phóng dược chất của 5 nhóm tá dược: độn, dính, rã, trơn, bao

2 Nêu được ưu nhược điểm và cách dùng cả các tá dược cụ thể thuộc 5 nhóm nói

trên

3 Lựa chọn được tá dược cho một công thức viên nén

4 Viết được quy trình bào chế viên nén theo 3 phương pháp: dập viên qua tạo hạt

ướt, tạo hạt khô và dập thẳng

5 Nêu được mục đích bao viên và các phương pháp bao.

6 Trình bày được tiêu chuẩn chất lượng viên nén và cách đánh giá.

7 Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén và biện pháp

nâng cao sinh khả dụng

Phân loại viên nén

❖Theo phương pháp sản xuất

❖Theo hình thức bên ngoài

❖Theo đường dùng và cách sử dụng

❖Theo khả năng giải phóng dược chất

Phân loại viên nén theo hình thức bên ngoài

Viên nén bao đường Viên nén bao film

Phân loại viên nén theo cách dùng

Viên đặt dưới lưỡi Viên áp má

Viên ngậm Viên nhai

Viên đặt Viên sủi

Viên rã nhanh trong miệng

Đặc điểm giải phóng dược chất của viên nén quy ước, viên giải phóng kéo dài và viên trì hoãn giải phóng

Quá trình sinh dược học của viên nén

Dung dịch thuốc Viên nén

Bột thuốc

Cốm thuốc

Hòa tan Rã

Rã

Liên hệ lại bài thuốc bột

Phương pháp bào chế viên nén

❖ Dập thẳng

❖ Tạo hạt ướt

❖ Tạo hạt khô

✓ Các giai đoạn chính

✓ Mục đích của mỗi giai đoạn

✓ Cách tiến hành mỗi giai đoạn

✓ Các thông số kỹ thuật cần kiểm

soát ở mỗi giai đoạn

✓ So sánh 3 phương pháp

✓ Đặc điểm công thức bào chế

ứng với mỗi phương pháp

Cần tìm hiểu

Quá trình nén tạo viên

• Các đặc tính vật lý của khối bột ảnh hưởng tới quá trình dập viên? (xem lại thuốc bột)

Tính chất viên phụ thuộc vào lực

nén và thời gian chịu tác động nén

Hình thành liên kết giữa các tiểu phân khi nén

Cầu nối rắn

Tạo bởi các hiện tượng:

Nóng chảy; Kết tinh; phản ứng hóa học, tá dược dính

Cầu nối lỏng

Tạo ra do sự xuất hiện của

vi mao quản kết hợp sức căng bề mặt của chất lỏng

Khóa cơ học

Tạo ra do các tiểu phân không phải hình cầu nên

dễ dàng bị “móc” ở các góc cạnh khi xếp gần nhau

Liên kết liên phân tử

Lực van der Waals, lực tĩnh điện, liên kết H

Khả năng chịu nén

• Khả năng giảm thể tích khối bột khi nén (Compressibility)

• Chỉ số nén Carr

• Khả năng khối bột có thể nén đến một độ cứng nhất định (Compactibility)

• Mối liên quan giữa lực nén áp dụng lên khối bột và lực gây vỡ viên hay giữa lực nén khối bột với Cường độ đứt gãy (tensile strength)

F: L ực g ây v ỡ vi ên (N)D: Đ ư ờng k ính vi ên (cm)h: B ề d ày vi ên (cm)

Tensile strength 𝝈 = 𝟐𝑭

𝝅𝒅𝒉

Khả năng chịu nén của

Các giai đoạn dập viên trên máy dập viên

Các giai đoạn dập viên trên máy dập viên quay tròn

Một số khó khăn khi dập

đơn dược chất

• Dược chất có hàm lượng thấp

• Dược chất chịu nén kém

• Dược chất trơn chảy kém

• Khó lấy viên ra khỏi cối

Một số lỗi xuất hiện khi dập viên

MỘT SỐ LỖI KHI DẬP VIÊN

• Lỗi do máy dập viên

• Lỗi do thiết kế công thức

TẠO HẠT ƯỚT

TẠO HẠT KHÔ

DẬP THẲNG

PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG

• Dược chất chiếm tỉ lệ nhỏ so với tá dược

• Tiến hành nhanh

• Ít ảnh hưởng độ ổn định DC

PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT

• Mục đích tạo hạt

• So sánh 3 phương pháp bào chế viên nén

• Đặc điểm thành phần viên nén tương ứng với 3 phương pháp bào chế

• Qui trình bào chế cho mỗi phương pháp và cách phối hợp tá dược

Vai trò tạo hạt

• Tạo hạt khô

• Tạo hạt ướt

• Tạo hạt ướt với tốc độ trộn cao

• Tạo hạt ướt với tốc độ trộn thấp

• Tạo hạt tầng sôi

Thiết bị tạo hạt khô Thiết bị nhào trộn và tạo hạt ướt

(Máy nhào cao tốc)

THIẾT BỊ TẠO HẠT TẦNG SÔI

Kiểm soát quá trình nhào ẩm trong

tạo hạt ướt

I Bắt đầu nhào ẩm

II Bắt đầu có hiện tượng kết

tụ các tiểu phân

III Quá trình nhào ẩm tối ưu

IV Trạng thái quá ẩm

V Trạng thái hỗn dịch đặc

Các yếu tố ảnh hưởng quá trình nhào ẩm

• Không thích hợp nếu bột chảy kém

• Khó đảm bảo đồng đều do nguy cơ phân lớp bột

KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG TRONG SẢN

XUẤT VIÊN NÉN

(Tìm hiểu thêm)

Các thông số quy trình cần kiểm soát khi

sản xuất viên nén

Một số chỉ tiêu chất lượng viên nén

Chỉ tiêu đặc trưng viên nén

➢ Các tá dược điển hình và đặc điểm

sử dụng

➢ Ảnh hưởng của từng loại TD đến SKD của viên

TÁ DƯỢC ĐỘN (Dilluent/filler)

Khái niệm

Vai trò

• Đảm bảo khối lượng viên

• Thay đổi đặc tính vật lý của

dược chất: Khả năng chịu nén; độ

trơn chảy,

• Cải thiện sinh khả dụng cho

viên

Yêu cầu

• Trơ với các thành phần còn lại

• Không có tác dụng dược lý riêng

• Không ảnh hưởng xấu tới SKD của viên

• Nên không có màu và mùi vị

Lựa chọn tá dược độn cho viên nén

Phân loại theo độ tan

Tá dược độn tan

• Gồm các loại đường:

Lactose, sucrose, manitol,

sorbitol, glucose

• Đường phun sấy

Tá dược độn không tan

• Tinh bột và dẫn chất

• Cellulose và dẫn chất

• Bột mịn vô cơ

So sánh 2 nhóm TD độn

Phân loại theo nguồn gốc

▪ Kết hợp 2 hay 3 loại tá dược các quá trình vật lý thích hợp (VD phun sấy)

▪ Phân biệt theo tên thương mại hoặc theo tá dược

chính trong thành phần

▪ Đảm nhận cùng lúc 2 – 3 chức năng nên thích hợp

để dập thẳng

Lactose

• Lactose monohydrat (dạng α)

• Lactose khan (dạng β)

• Lactose phun sấy

Tá dược đa chức năng

(co-process dilluent)

Tên thương

Fast flo lactose

Bột phun sấy hỗn hợp của lactose tinh thể và lactose vô định hình

Ludipress 93% lactose monohydrate,

3.5% polyvinylpyrrolidone,3.5% crospovidone

Microcellac 75% lactose và 25% cellulose vi

tinh thể

➢ Chịu nén kém

➢ Dễ bị ngả màu nâu trong

quá trình bảo quản đặc

biệt khi kết hợp với các

chất có nhóm amin

Lactose monohydrat Lactose khan Lactose phun sấy

➢ Cần lực dập viên lớn để tạo viên có độ cứng thích hợp

➢ Giá thành cao

➢ VD: Spray Process 315; FlowLac; Lactopress;

Lactopress; SuperTab 11SD

• Có khả năng trơn chảy kém nhưng chịu nén tốt

• Có khả năng rã và dính tốt

• VD: Starch 1500, Lycatab

• Bột cellulose

• Cellulose vi tinh thể

• Dẫn chất của cellulose (dẫn chất ether và ester)

• Tá dược đa chức năng (Co – process excipient)

-150 µm 0,28 – 0,34 Dập thẳng

Khả năng chịu nén của Avicel

Cellulose ether

• Đặc điểm: Trương nở trong nước tạo

• Áp dụng:

• Vỏ bao dạng thuốc gpkd

• TD độn, dính, rã

• VD: CMC, HPC, EC , HPMC,

Cellulose ester

• Chế tạo bằng cách tạo liên kết ester giữa acid hữu cơ (hoặc vô cơ) với nhóm -OH của chuỗi polymer

• Các ester của acid hữu cơ có nhiều ứng dụng trong dược hơn

• Không tan trong nước; có khả năng tạo màng film tốt.

• Áp dụng: Vỏ bao cho dạng thuốc kiểm soát giải phóng

• VD: cellulose acetate ( CA ), cellulose acetate phthalate ( CAP ), Cellulose acetate butyrate ( CAB ), Cellulose acetate trimelitate ( CAT ),

hydroxupropylmethyl cellulose phthalate ( HPMCP )

• Đường làm viên tăng độ

cứng trong quá trình bảo

quản nên ảnh hưởng tới

khả năng rã của viên

Tên thương

Nu- tab Sucrose 95-97%, invert

sugar 3-4% and magnesium stearate 0.5%

Di-Pac ® Sucrose 97% and modified

Các muối calci

• Dicalci phosphat (CaHP04), CaSO4, CaCO3,

CaHPO4, Calci glycerol phosphat

• Trơn chảy tốt nên có thể sử dụng dập thẳng

• Khả năng rã kém nhưng dễ hút nước khi

tiếp xúc môi trường hòa tan

Calcium 90® 90% CaCO3 và 9% tinh bột

Cal-tab 93% CaSO4 và 7% gôm

Co – process dilluent

Khả năng chịu nén: MCC > Lactose phun sấy > β Lactose > α Lactose

monohydrat > DCPD

Một số tá dược độn sử dụng trong dập thẳng

Avicel PH101 và PH102 Cellulose vi tinh thể

SMCC (50 và 90) Cellulose vi tinh thể kết hợp với

silicon dioxid

Tìm hiểu thêm các tá dược dập thẳng khác

Key word: excipient for direct compresion

TÁ DƯỢC DÍNH

Vai trò

• Cải thiện khả năng chịu nén

và độ bền cơ học

• Giúp tạo hạt dễ dàng hơn

• Nhược điểm: Kéo dài thời gian rã

của viên

Lựa chọn TD dính

• Khả năng cải thiện độ cứng cho viên

• Phân bố kích thước hạt tạo ra

• Khả năng phân tán của TD dính lên các tiểu phân của khối bột

• Khả năng ảnh hưởng tới độ

rã và độ hòa tan của viên

Hồ tinh bộtTinh bột biến tínhAcid alginic

cellulose

Methyl cellulose, ethyl cellulose (EC), hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), Na carboxyl methyl cellulose (NaCMC), polyvinyl pyrolidone (PVP), poly ethylen glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), polymetharcrylate

5 – 75% với tạo hạt ướt

2 – 10%

Tá dược dính sử dụng cho dập thẳng

So sánh 1 số loại tá dược dính khô dùng cho dập thẳng và tạo hạt khô

Ảnh hưởng tá dược dính đến độ hòa tan viên

nén phenobarbital

Nguồn: Solvang, S and Finholt, P (1970), Effect of tablet processing and formulation factors on dissolution rate of the active ingredient in human

gastric juice J Pharm Sci., 59: 49–52 doi:10.1002/jps.2600590106

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

TÁ DƯỢC RÃ

Cơ chế vi mao quản

• Độ tan và các phản ứng hóa học

• Mức độ tạo liên kết chéo

Cơ chế hồi phục cấu trúc

Cơ chế sinh nhiệt

Cơ chế sinh khí

TÁ DƯỢC SIÊU RÃ

Khả năng rã của một số tá dược rã

Thời gian rã của 1 số tá dược rã

Ảnh hưởng của TD độn đến khả năng rã của các TD rã

TÁ DƯỢC TRƠN

Phân loại theo bản chất hóa học

• Acid béo, alcol béo và hydrocarbon: Acid stearic, Octacosane, dầu khoáng,

• Ester của acid béo: Alkyl sulfat (Na lauryl sulfat, Magnesi lauryl sulfate), Na stearyl fumarat, glyceryl behenate, dodecanoic triglycerid, glyceryl palmito stearat, sucrose mono palmitate, các dầu thực vật,

• Muối của acid béo: Mg stearate, Al stearate, Ca stearate, Na stearate, Zn stearate

• Các chất vô cơ: talc, silicon dioxyd dạng keo khan

• Các polymer: PEG 6000, PEG 4000, polyoxyethylene–polyoxyproprylene copolymer (Lutrol

F68), polytetrafluoroethylene (Fluon L 169)

Khả năng cải thiện độ trơn chảy của một

số tá dược trơn

Loại tá dược trơn Hàm lượng

Giảm độ cứng viên và kéo dài thời gian rã Stearic acid 1 – 4% Khả năng giảm ma sát kém hơn magnesi stearat Dầu thực vật hydrogen hóa 2 – 5%

Dầu khoáng 1 – 3% Khó phân tán

Loại tá dược trơn Hàm lượng sử

Natri stearyl fumarate 0,5 – 2%

Các chất có vai trò làm giảm ma sát

Loại tá dược trơn Hàm lượng sử

dụng

Collodial silica 0,1 – 0,5% Natri lauryl sulfat <1%

Các chất chống dính

Các chất điều hòa sự chảy

• Talc (hydrous calci magnesi silicate)

• Silicon dioxid (aerosil, colloidal silicone dioxid)

• Thân nước

• Sơ nước

Talc

Mg stearat

PEG 6000

Ảnh hưởng của nồng độ tá dược trơn và thời gian trộn tá dược trơn

TR- FB và TR-HB: Glycerin behenate

Ảnh hưởng tá dược trơn tới SKD

Cross povidone Cross povidone

Talc Magnesi stearat

Aerosil

Nguồn: Bozdag-Pehlivan S., Subasi B., Vural I., et al (2011), "Evaluation of drug-excipient

interaction in the formulation of celecoxib tablets", Acta Pol Pharm, 68(3), pp 423-433

Ảnh hưởng thứ tự trộn TD trơn

đến tính sơ nước của viên Ảnh hưởng thứ tự trộn TD trơn đến tính khả năng GPDC

TÁ DƯỢC BAO

Viên nén bao đường Viên nén bao film

• Kiểm soát giải phóng dược chất

• Đưa dược chất có hàm lượng nhỏ

lên viên (Bao film)

Cơ chế hình

thành màng

film

Các yếu tố ảnh hưởng

• Tốc độ bốc hơi dung môi

• Nhiệt độ buồng bao

• Lưu lượng khí nóng vào và ra

• Tốc độ phun dịch

• Bề mặt viên nhân

• Kích thước giọt phun

• Áp suất phun

• Đường kính vòi phun

Nhiệt độ chuyển kính của polymer có vai trò quan trọng trong sự hình thành và ổn định màng film

Thiết bị bao

Nguyên lý bao trên nồi bao

truyền thống (Nồi bao đường) Nguyên lý bao trên thiết tầng sôi

Nồi bao đục lỗ trong công nghiệp

So sánh bao đường và bao film

Bao đường

• Khối lượng viên tăng nhiều (50 –

100%)

• Yêu cầu bề mặt viên trơn, nhẵn Do

đó, logo thường in lên viên sau khi

bao

• Quá trình bao trải qua nhiều bước

• Thời gian bao dài

• Chủ yếu bao dạng thuốc quy ước

Bao film

• Khối lượng viên tăng ít ( 2 – 3%)

• Có thể bao các viên được dập tạo hình logo

• Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hóa

• Thời gian bao ngắn

• Thích hợp để bao viên kiểm soát giải phóng

Tá dược bao film

Cách pha chế dịch bao film

Polymer bao film

Bao viên giải phóng ngay

Các phtalate ester: Cellulose acetat

phthalate (CAP), Polyvinyl acetat phthalate Cellulose acetate succinate (CAS), Hydroxy methyl cellulose phthalate (HPMC P)

Hydroxy propyl cellulose (HPMC)

(Hypromellose)

• Được phân loại theo độ nhớt khi pha

với nước.

• HPMC có độ nhớt thấp thường sử dụng

làm tá dược dính hoặc bao chống ẩm

VD: E6, E15, E3, K3

• HPMC độ nhớt cao thường sử dụng

làm tá dược độn tạo cốt hoặc màng bao

trong viên GPKD VD: K4M, K100M,

E10M, K15M,

Poly methacrylate (Eudragid)

• Có độ tan thay đổi theo pH

• Một số loại có khả năng tích điện

dương hoặc âm

• Ứng dụng nhiều trong bao kiểm

soát giải phóng

Tính chất và

ứng dụng của các loại

Eudragid

(Nguồn: Hand book of excipient)

Các chức năng cơ bản của thiết

• Kích thước giọt phun

So sánh các thiết bị bao film về 3

chức năng trên

TÁ DƯỢC KHÁC

• Tá dược màu

• Tá dược hấp phụ

• Chất điều hương, điều vị

• Chất tạo hệ đệm (tạo micro pH) khi viên rã

• Tá dược cải thiện độ tan và độ hòa tan cho DC

SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN

Vòng tuần hoàn

Đích

TD

Cho biết thành phần còn thiếu trong công

thức trên và trình bày phương pháp bào chế Nêu vai trò thành phần và trình bày sơ đồ

bào chế viên nén Lisinopril

Viên nén aspirin – cafein

Viên nhai acid ascorbic

Viên nén meprobamat:

Meprobamat 400,0 mg Tinh bột ngô 100,0 mg PVP K-25 15,0 mg

PEG 400 4,5 mg

Isopropanol vừa đủ

Aerosil 200 0,2 mg Calci arachinat 0,3 mg

Viên nén amoxiclin – kali clavulanat:

Amoxicilin trihydrat 587,5 mg( 500,0 mg amoxicilin khan)

Hỗn hợp kali clavulanat : Avicel (1:1) 305,0 mg( 125,0 mg acid clavulanic)

Sodium starch glycolate 25,0 mg

Croscarmellose sodium 10,0 mg

Magnesi stearat 5,0 mg

Viên nén nhôm hydroxyd – magnesi hydroxyd:

Viên nén prednisolon:

Prednisolon (bột siêu mịn) 10,0 mgCellulose vi tinh thể (Avicel PH102) 49,5 mgNatri croscarmellose (Ac-Di-Sol) 5,0 mgSodium starch glycolate (Primojel) 7,5 mgLactose (phun sấy) 105,0 mg

Magnesi stearat 1,5 mgSilic dioxyd dạng keo khan (Aerosil 200) 1,0 mg

Viên nén atorvastatin:

Atorvastatin calci trihydrat 11,0 mg(tương đương với 10,0 mg atorvastatin)

Calci carbonat 36,0 mgLactose monohydrat 65,0 mgCellulose vi tinh thể (Avicel PH102) 30,0 mg

Polysorbat 80 (Tween 80) 0,4 mgNatri croscarmellose (Ac-Di-Sol) 4,0 mgMagnesi stearat 0,6 mgNước tinh khiết vừa đủ

Viên sủi paracetamol:

Paracetamol, KTTP < 300 m 500 mgNatri hydrocarbonat 500 mgAcid tartaric, bột mịn 430 mg

Viên nhai beta caroten + vitamin C + vitamin E:

Beta caroten, bột khô 10% 100 mgAcid ascorbic, tinh thể 250 mgNatri ascorbat, tinh thể 280 mgVitamin E acetat, bột khô 500 mgSorbitol, tinh thể 600 mg

Polyethylen glycol 6000, bột khô 50 mg

Viên sủi aspartam:

Sorbitol, tinh thể 10,4 mgAcid tartaric, bột mịn 14,3 mgNatri hydrocarbonat 18,7 mg

Polyethylen glycol 6000, bột mịn 1,1 mg

Viên nén aspartame