Bài giảng Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh ung thư môn Ung bướu

Chu trình tế bào• Sự điều hóa chu trình tế bào rất phức tạp bới cơ chế bên ngoài và bên trong tế bào với sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng, các gen sinh ung, cyclin và cyclin depend

Nguyên nhân và cơ chế gây

bệnh ung thư

NGUYÊN NHÂN

UNG THƯ

Hóa học

• Virus: tích hợp vào bộ gen Tế bào vật chủ

• Hóa chất : liên kết

• Tia xạ: làm gẫy DNA

Hóa chất sinh gây ung thư

o Là những chất gây ra ung thư được kiểm chứng qua

Chất gây UT được xác định như thế nào?

o NC dịch tễ học xác định mối liên quan giữa ung thư trong dân

số với các hóa chất

o Thử nghiệm lâm sàng trên động vật => kiểm định giả thuyết

Các nhóm hóa chất sinh ung thư?

o Epoxides

Ethylene oxide Propylene oxide

o Halogen hữu cơ

Vinyl chloride Carbon tetrachloride

o-o-Toluidine

o Hydrocarbon thơm

Benzene Benzo anthracene Benzo pyrene

Hợp chất hữu cơ khác

Formaldehyde Acetaldehyde

Dioxine 2-Nitropropane Styrene

Thiourea Thioacetamide

Chất vô cơ

Arsenic và hợp chất Crôm và hợp chất.

Thorium dioxide Beryllium và hợp chất Cadmium và hợp chất Chì và hợp chất

Nickel và hợp chất Selenium sulfide

Xâm nhập cơ thể?

Thực quản

Dạ dày Đại tràng Gan

Ruột non

Những cơ quan bị tấn công ?

Thuốc lá

Thuốc lá gây ung thư

• Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng những người hút thuốc lá có nguy cơ mắc các ung thư phổi, thanh quản, khoang miệng, thực quản và bàng quang

• Những ung thư này ít gặp ở những người không hút thuốc lá.

• Quan sát cũng nhận thấy một số ung thư khác cũng đang gia tăng ở những người hút thuốc lá: ung thư tụy, thận, mũi họng, dạ dày và ung thư máu.

Thuốc lá gây ung thư

Thuốc lá gây ung thư

• Có trên 4000 hóa chất có trong khói thuốc lá trong đó 43 chất gây ung thư đã được nhận biết.

+ Các hydrocarbon thơm đa vòng: được tạo ra đốt cháy thuốc lá không hoàn toàn hay trong các khói và bụi công nghiệp.

+ Nitrosamine: là chất gây ung thư mạnh nhất ở động vật thí nghiệm và có vai trò chủ yếu trong ung thư phổi, thực quản, tụy, miệng khi hút thuốc

+ Hydrocarbon dị vòng: có trong nhựa thuốc lá là những chất gây biến dị mạnh và sinh ung thư ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, phổi….

+ Benzene

+ Polonium-210 có hoạt tính phóng xạ

Ung Thư nghề nghiệp

1914 Ung thư da thực nghiệm trên thỏ Nhựa than

Asbestos (Amiăng)

Mesothelioma–ung thư màng phổi

Amiăng

“Amiăng” có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp cổ với ý nghĩa “không

thể bị phá huỷ”

Amiăng được sử dụng từ hơn 2000 năm trước

Amiăng sử dụng trong chế tạo máy hơi nước

Amiăng ứng dụng phổ biến trong Thế chiến 2

3000 loại sản phẩm chứa sợi amiăng

Dinh dưỡng

• Rất ít bằng chứng về mối liên quan giữa dinh dưỡng và

ung thư, trừ khi phát hiện chất gây ung thư

• Một số mối lên quan

o Chế độ ăn ít xơ – ung thư đại tràng

o Ăn nhiều chất béo - ung thư vú

o Ăn trầu – ung thư khoang miệng

• Yếu tố bảo vệ: β-carotene; Vitamin C, E; Selenium

• Gây UT da, bệnh BC, UT giáp

• Xạ trị có thể gây UT 10-30 năm

• XQ chẩn đoán không gây UT

Tia X

Phóng xạ

• Ung thư xương hay gặp ở công nhân tiếp xúc uranium

• Công nhân khai khoáng phóng xạ tỷ lệ mắc ung thư cao hơn

• Thori làm tăng tỷ lệ mắc HCC, UT đường mật, sarcom mạch

• I 131 làm tăng nguy cơ mắc ung thư sau 15-25 năm.

Khả năng gây ung thư của phóng xạ phụ thuộc

Tuổi tiếp xúc càng nhỏ thì càng nguy hiểm

Liều càng cao, nguy hiểm càng lớn

Cơ quan nhạy cảm: tuyến giáp, tủy xương

Virus gây ung th ư

28

Phần lớn virus:

Genome protein virus Tái bản phân hủy Virus tái bản

Virus DNADNA virus genome

Important: Dùng RNA polymerase vật chủ để tạo genome virus

IMPORTANT

RNA genome

DNA genome virus (tích hợp)

genome RNA virus

mRNA

Protein virus

Virus

Enzym sao chep ngược

RNA polymerase phụ thuộc DNA

(vật chủ)

RNA Virus

Human Papilloma Virus

oLà nguyên nhân gây ung thư đã được chứng minh

oChủ yếu gây u nhú lành tính

oTồn tại khắp mọi nơi

o Có trên 100 typ – phổ biến nhất là types 6 và 11

oPhần lớn UT CTC, UT âm hộ, UT DV liên quan typ 16, 18

HPV được tìm thấy ở > 90% bệnh nhân ung thư CTC

10% ung thư ở người liên quan đến HPV

CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG

• 1 Yếu tố di truyền

• Ung thư đại trực tràng liên quan đến di truyền: Trên 10% ung thư đại trực tràng có liên quan đến yếu tố di truyền gôm các loại bệnh sau:

+ Đa polip có tính gia đình: Là hội chứng trội trên nhiễm sắc thể thường có tỷ lệ xãy ra khoảng 1/10.0000 người

• + Hội chứng Gardner: Cũng là hội chứng biểu hiện đa

polip có tính gia đình

+ Hội chứng Turcot: Polip đại tràng kết hợp u não

+ Hội chứng Lynch: Ung thư đại tràng không polip phối hợp với nhiều loại ung thư khác như ung

thư nội mạc tử cung, dạ dày, bàng quang

CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG

• 1 Yếu tố di truyền

• Ung thư vú có tính gia đình: Di truyền trên nhiễm sắc thể

thường, tính trội nhưng có tần suất khoảng 4 đến 10% Có 2 loại:

+ Ung thư vú di truyền: do đột biến gen, có tần suất mắc bệnh cao

+ Gia đình ung thư vú: Do trong gia đình cùng phơi nhiễm yếu

tố nguy cơ cao ung thư vú nhưng có thể không mang gen di truyền Các yếu tố này chủ yếu là chế độ ăn, tình trạng kinh tế

xã hội, ảnh hưởng của hormone, tuổi lúc có thai lần đầu Ung thư thường xãy ra muộn và chỉ vài thành viên mắc ung thư vú

CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG

CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG

2 Suy giảm miễn dịch và AIDS

•sự suy giảm miễn dịch làm gia tăng nguy cơ bị ung thư Người

bị suy giảm miễn dịch mang tính di truyền hay mắc phải thường

dể bị ung thư và thời gian ủ bệnh ngắn hơn

•bệnh nhân điều trị bằng các loại thuốc ức chế miễn dịch người

ta thấy nguy cơ mắc bệnh u lympho ác không Hodgkin tăng 32 lần, ung thư gan và đường mật trong gan tăng 30 lần, ung thư phổi tăng 2 lần, ung thư bàng quang tăng 5 lần, ung thư cổ tử cung gần 5 lần, các melanoma ác tính và ung thư tuyến giáp

CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG

3 Nội tiết tố

•Một số hormone có tièm năng gây ung thư Có

3 loại ung thư liên quan.

•Ung thư vú: Dùng liều cao, kéo dài estrogen có thể gây ung thư vú ở chuột

•Ung thư nội mạc tử cung: Nhiều nghiên cứu

bệnh-chứng cho rằng sử dụng estrogen làm tăng

tỷ lệ ung thư nội mạc tử cung

•Ung thư tuyến âm hộ

Cơ chế sinh bệnh ung

thư

Yếu tố kìm hãm phân

bào

Tín hiệu nội bào

bào

Chu trình tế bào

• Sự điều hóa chu trình tế bào rất phức tạp bới cơ chế bên ngoài

và bên trong tế bào với sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng, các gen sinh ung, cyclin và cyclin dependent kinase, các gen ức chế bướu, yếu tố kháng CdK

• Sự cân bằng giữa gia tăng số lượng tế bào bới sự phân bào và mất đi tế bào theo lập trình giúp duy trì cấu trúc mô ổn định

Sữa chữa DNA

• Trong qua trình sao chếp 6 tỉ cặp base trong pha S của chu trình phân bào, một số sai sót sẽ xảy ra

• Tỉ lệ sai sót trong tổng hợp DNA là 10-9- 10-10

• Các sai sót hầu hết sẽ được sữa chữa Hoặc các tế bào chưa

được sữa chữa sẽ bị tiêu diệt sau đó ở các điểm kiểm soát chu trình tế bào

• Ung thư là do một sai sót trong DNA làm tăng sinh tế bào không điều hòa được

• Các đột biến làm sai lệch DNA và thất bại trong hệ thống sữa

chữa DNA dẫn đến ung thư

Tổng hợp RNA và tổng hợp protein

• Gen làm khuôn cho tổng hợp RNA và sau đó giải mã thành

protein

• Cấu trúc protein liên quan chặt chẽ với chức năng

• Polypeptid được tổng hợp ra sẽ trải qua quá trình gấp cuộn…để tạo thành protein chức năng

• Quá trình biến đổi trên có sai sót có thể dẫn dến bệnh lý ing thư

Các điểm kiểm soát tế bào

• Các giai đoạn trong phân chia tế bào được kiểm tra bởi một

nhóm enzym gọi là Cycli-dependent Kinase (CdK)

• Gen ức chế bướu p53 có thể làm chậm hoặc ngăn chận tiến

trình phân bào qua điểm kiểm soát này bằng cách ngăn cản sự thành lập phức hợp CdK, dẫn đến tế bào có thể được sửa sai khi DNA bị tổn thương

Các điểm kiểm soát tế bào

• Xạ trị hay điều trị miễn dịch gia tăng apoptosis dẫn đến hiệu quả điều trị ung thư

Telomere và sự bất tử của TB ung thư

• Telomere có liên quan đến sự lão hoa tế bào

• Telomere ngắn lại, tế bào bị lão hóa

• Đến 1 giai đoạn, sự ngắn lại của telomere làm tb bị lão hóa

• Telomerase có thể phục hồi chiều dài của telomere

• Telomerase chí hoạt động trong phôi thai và bị khóa sau khi

sinh

• Trong khoảng 90% các tế bào ung thư có sự hoạt động của

telomerase

Telomere và sự bất tử của TB ung thư

Di truyền ung thư & Đột biến

Cơ chế sinh bệnh ung thư

1 Ung thư xảy ra do sự đột biến trong DNA, dẫn đến

tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể

2 Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:

+ Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)

+ Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)

+ Tự cung cấp các yếu tố phát triển

+ Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống tăng sinh + Tốc độ phân bào gia tăng

Cơ chế sinh bệnh ung thư

2 Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:

+ Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào

+ Không có khả năng ức chế tiếp xúc

+ Khả năng xâm lấn mô xung quanh

+ Khả năng di căn đến nơi xa

+ Khả năng tăng sinh mạch máu

Cơ chế sinh bệnh ung thư

1 Cơ chế gen: 2 nhóm gen: gen sinh ung thư

(Oncogenes) và gen kháng ung thư (tumor suppressor

genes)

•Hai loại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò

quan trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế bào (Apoptose), giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể

•Đột biến hoạt hóa gen sinh ung hoặc đột biến bất hoạt

gen kháng ung thư dẫn đến sinh ung thư

Cơ chế sinh bệnh ung thư

2 Cơ chế tế bào:

•Người trưởng thành bình thường trung bình có khoảng 1 triệu tỷ tế bào xuất phát từ một trứng được thụ tinh Số

lượng tế bào mới trong cơ thể được tạo ra bằng số lượng

tế bào chết đi và luôn giữ ở mức hằng định Khi ung thư, tế bào sinh sản vô hạn độ đã phá vỡ mức hằng định

•Nguồn gốc tế bào ung thư: Thuyết đơn dòng (ung thư sinh

ra từ một tế bào); và Thuyết đa dòng (tổ chức ung thư gồm nhiều loại tế bào)

Cơ chế sinh bệnh ung thư

3 Cơ chế khác

•Các yếu tố vi môi trường cũng ảnh hưởng đến sự sống còn của

tế bào ung thư

•Rối loạn quá trình nhân đôi DNA đột biến những gen có chức

năng kiểm soát sửa chữa DNA, khi bị tổn thương các gen này sẽ làm kém bền vững DNA, thúc đẩy đột biến gen ung thư và gen kháng ung thư.

•Rối loạn kiểm soát quá trình tăng trưởng cũng có thể góp phần sinh bệnh ung thư.

•Sinh ung thư còn liên quan tới cơ chế suy giảm miễn dịch: ung thư hay gặp ở bệnh nhân nhiễm HIV hoặc những người dùng

thuốc ức chế miễn dịch.

Gen sinh ung thư

• Gen sinh ung (Oncogenes) là một gen kiểm soát sự phát triển

tế bào, khi nó bị đột biến hay biểu hiện quá mức làm tb bình thường thành tb bướu

• Tiền gen sinh ung (proto-oncogen) là gen bình thường có chức năng sinh lý trong tb, khi đột biến làm mất kiểm soát sự tăng sinh tế bào Chức năng là điều hòa sự phân bào và chết theo lập trình

• Mỗi protein của đường truyền tín hiệu là sản phẩm tiền gen ung thư Nếu đột biến tiền gen ung thư sẽ trở thành gen sinh ung

Gen sinh ung thư

• Vai trò của tiền gen sinh ung với chức năng sinh lý điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo lập trình

• Chia tiền gen sinh ung làm 4 phần:

- Các yếu tố tăng trưởng (growth factors)

- Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng

- Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) (Các

Protein G tế bào chất)

- Các yếu tố sao chép nhân tế bào (transcription factors)

Gen sinh ung thư

• Các yếu tố tăng trưởng đến gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào Sự gắn kết này làm thay đổi dạng

của thụ thể và gây tác động vào phần thụ thể trong bào tương, do đó tín hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào

• Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và gắn vào điểm sao chép đặc biệt của DNA nhờ các phân tử

trung gian gọi là Protein G

• Tín hiệu này làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của

nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang nghỉ ngơi hay chết qua cơ chế gây chết tế bào theo lập trình

Gen sinh ung và sự tăng sinh dòng tế

bào

• Đột biến gen tiền sinh ung làm tăng sinh dòng tế bào, mọi tế

bào cơ thể đều từ một clon là hợp tử

• Từ các clon sẽ biến đổi tạo ra các tiểu clon (lympho bào tiếp

xúc với KN và tái sắp xếp miễn dịch biến đổi thành tương bào,

tương bào biến đổi miễn dịch và sản xuất ra kháng thể)

• Đột biến tiền gen sinh ung gây ra tế bào tăng sinh, tạo clon tế

bào bướu, khởi đầu của ung thư, clon nào phản ứng mạnh

nhất, được tạo ra nhiều nhất sẽ tào ra các tiểu clon, tăng sinh

nhanh chóng tạo ung thư lan tràn

Gen đè nén bướu

• Gen đè nén bướu (tumor suppression genes) có vai trò làm

chậm lại sự phân chia tế bào

• Gen đè nén bướu hoạt động thông qua hệ thống sữa chữa

• Gen đè nén p53 có vai trò then chốt trong sự sinh ung

• Chức năng liên quan đến sữa chữa DNA

Gen đè nén bướu

Di truyền của Gen đè nén bướu

• BRCA1 liên quan đến ung thư buồng trứng và vú.

• Gen bình thường giữ cho tế bào bị đột biến không tăng sinh thành ung thư

• Khi 2 allele bị đột biến, nguy cơ sinh ung thư rất cao

• Đa số ung thư có sự đột biến gen đè nén bướu

• Phụ nữ có BRCA1 đột biến di truyền nguy cơ ung

thư vú là 60- 85%, nếu không có thì tỉ lệ chỉ 11%

Di truyền của Gen đè nén bướu

Virus DNA gây bất hoạt Gen đè nén

bướu

• Nhiều gen sinh ung có dạng virus (v.onc), là 1 phần

của virus đảo ngược

• Các sản phẩm protein của virus gây bất hoạt gen đè nén bướu

• HPV type 16, 18 tạo ra protein E1a, E7 gây bất hoạt RB1

• Virus DNA gây bướu không giống virus đảo ngược,

không có gen sinh ung mà chỉ kiềm hãm RB1 và p53

Liên hệ giữa gen sinh ung & gen đè

nén bướu

• Gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã

hoá những protein truyền những tín hiệu phân bào

• Khi các gen này bị tổn thương như bị đột biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát

được, dẫn đến sinh ung thư

• Các gen kháng ung thư mã hoá cho những protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ phân bào

bị dừng ở một pha, thường ở pha G1,

• Các gen kháng ung thư còn có chức năng làm biệt hoá

tế bào, hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình

Liên hệ giữa gen sinh ung & gen đè

nén bướu

• Một số gen có thể vừa là gen sinh ung, vừa là gen đề nén bướu tùy theo các thời điểm và hoàn cảnh khác nhau

• TGF-β là một gen ức chế, tuy nhiên có vai trò trong tăng

sinh, biệt hóa, apoptosis

• Các gen liên quan đến ung thư có độ thâm nhập cao

(high- penetrance) tức là có tỉ lệ gen biểu hiện thành kiểu hình cao

• Tác động của từng gen và của sự kết hợp kết hợp giữa

các gen ảnh hưởng đến kiểu hình của ung thư

• Biểu hiện khác nhau tùy từng cá thể

3 giả thuyết cho việc Oncogen sinh

bệnh ung thư

• Oncogen là những gien để phát triển tế bào, hoạt hóa

nhờ yếu tố tăng trưởng (growth factor) Do rối loạn cơ

chế điều hành, yếu tố tăng trưởng hoạt hóa mạnh kích

thích Oncogen sinh ung thư

• Oncogen là những đoạn DNA bị thương tổn bởi tác nhân gây bệnh như: hóa học, sinh học, vật lý Cơ thể đã sửa chữa những DNA này nhưng không hoàn hảo, nên cùng tác nhân ung thư, có người bị ung thư có người không bị ung thư

• Oncogen là do các genome của virus bơm vào cơ thể

người vì thấy các Oncogen này giống với DNA của virus

CƠ CHẾ SINH UNG

• Sinh học phân tử sinh ung

• Sự sinh ung do hóa học

• Sự sinh ung do bức xạ

• Sự sinh ung đa giai đoạn

Sinh học phân tử sinh ung

• Ung thư xảy ra do đột biến DNA, xuất hiện trong khaorng 1/3 dân

số và tăng dần theo tuổi

• Khoảng 1% trong bộ gen (25.000 gen) có đột biến liên quan dến ung thư

• Khoảng 59% xảy ra ở tế bào sinh dưỡng, 20% ở tế bào

Sự sinh ung do hóa học

• Chất sinh ung hóa học, thường chuyển thành dạng hoạt động trung gian, gắn kết với DNA, gây gãy chuỗi DNA

hoặc can thiếp vào sự sao chép DNA có thể gây đột biến

• Chất gắn thêm vào DNA thay đổi thành phần của nucleotid

• Tổn thương lan rộng ảnh hưởng đến khả năng sinh ung

• Tác động sinh ung của hóa chất có thể được loại bỏ tùy theo vị trí mô

• Sự sinh ung hóa học thường là do nhiều hợp chất