Bài giảng ung thư bàng quang môn ngoại

 Cho đến hiện nay, 50 – 60% bệnh nhân ung thư bàng quang nông với grade thấp được điều trị bảo tồn với đốt bướu qua ngả niệu đạo.. Hình 1: Các dạng của ung thư bàng quang  Carcinoma tế

UNG THƯ BÀNG QUANG

GIỚI THIỆU

Đặt vấn đề

 Ung thư bàng quang là một loại ung thư phổ biến của niệu khoa Hầu hết dạng ung thư bàng quang thường gặp là carcinoma niệu mạc, trước đây

còn được gọi là carcinoma tế bào chuyển tiếp (transitional cell carcinoma -TCC) Biểu mô niệu mạc trong toàn bộ đường niệu dục có thể gặp như bể

thận, niệu quản, bàng quang và niệu đạo

 Diễn biến lâm sàng của ung thư bàng quang đa dạng từ yếu tố xâm lấn đến mức độ nguy cơ Grade thấp, ung thư bề mặt có nguy cơ tử vong thấp trong khi đó grade cao, ung thư xâm lấn thường dẫn đến tử vong

Sinh bệnh học

 Hầu hết ung thư bàng quang có nguồn gốc biểu mô Biểu mô đường niệu bao gồm một lớp niêm mạc 3 – 7 lớp tế bào, phía trong lớp cơ bàng quang Trong các loại ung thư niệu mạc, hơn 90% là ung thư tế bào chuyển tiếp Tuy nhiên, hơn 5% ung thư bàng quang có nguồn gốc là tế bào vảy

(squamous cell), và 2% là adenocarcinomas Những khối bướu bàng quang

không phải nguồn gốc từ tế bào niệu mạc cực kỳ hiếm bao gồm carcinoma

tế bào nhỏ, carcinosarcoma, lymphoma nguyên phát, và sarcoma

 Ung thư bàng quang biểu hiện dưới dạng một vùng thay đổi khiếm khuyết

đa dòng tế bào với tái phát thường xuyên do tiềm năng chuyển biến ác tính cao Ngoài ra ung thư còn có thể di căn xa và xâm lấn vào mô sâu bên dưới

 Tổ chức y tế thế giới phân loại ung thư bàng quang thành grade thấp (grade 1 và 2) và grade cao (grade 3) Các khối bướu còn được nhận dạng theo hình dạng: dạng nhú (70%), dạng không cuống hoặc hỗn hợp (20%), dạng nốt (10%) (Hình 1) Carcinoma in situ (CIS) thì dạng phẳng, không xâm lấn, là carcinoma niệu dục grade cao Các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa nhất của ung thư bàng quang bao gồm grade, độ sâu của sự xâm lấn và sự hiện diện của CIS

 Cho đến hiện nay, 50 – 60% bệnh nhân ung thư bàng quang nông với grade thấp được điều trị bảo tồn với đốt bướu qua ngả niệu đạo 40 – 45% bệnh nhân có grade cao, trong số này 50% đã có xâm lấn đến lớp cơ được điều trị với cắt bàng quang toàn phần

 Tại Hoa Kỳ, ít hơn 5% ung thư bàng quang là squamous cell carcinomas (SCCs) Tuy nhiên, trên thế giới, SCC là dạng phổ biến, chiếm khoảng 75%

ung thư bàng quang ở những nước kém phát triền Tại Hoa Kỳ SCC thường gặp chủ yếu ở những bệnh nhân với tình trạng viêm nhiễm lâu ngày như đặt thông foley và sỏi bàng quang Ở các nước kém phát triển, SCC liên

quan chủ yếu đến tình trạng nhiễm Schistosoma haematobium

 Adenocarcinomas chiếm ít hơn 2% trường hợp ung thư bàng quang nguyên phát Những khối bướu này thường gặp ở những bàng quang lộ ngoài và

đáp ứng rất kém với xạ trị và hóa trị Cắt bàng quang toàn phần là phương pháp điều trị tốt nhất

Hình 1: Các dạng của ung thư bàng quang

 Carcinoma tế bào nhỏ là những bướu xâm lấn có tiên lượng xấu và được

cho là có nguồn gốc từ các tế bào thân nội tiết thần kinh (neuroendocrine stem cells).

 Carcinosarcomas là u có độ ác tính cao gồm cả trung mô và biều mô

 Lymphoma bàng quang nguyên phát (Primary bladder lymphomas) xuất

phát từ lớp dưới niêm của bàng quang, điều tri chủ yếu là xạ trị

 Leiomyosarcoma là sarcoma phổ biến nhất của bàng quang

 Rhabdomyosarcomas thường xãy ra ở trẻ em và có tiên lượng xấu

Tần suất

 Tại Hoa Kỳ: ung thư đứng hàng thứ tư sau ung thư tiền liệt tuyến, ung thư

phổi, và ung thư đại trực tràng Ung thư bàng quang đứng hàng thứ 10 trong các loại ung thư ở nữ Từ 1985 – 2000, số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư bàng quang gia tăng hàng năm (33%) Hàng năm tại Hoa Kỳ, lượng bệnh nhân được ghi nhận là ung thư bàng quang là 300.000 – 400.000 Tỷ lệ tái phát của ung thư tế bào chuyển tiếp bề mặt bàng quang cao 80% các bệnh nhân được ghi nhận có tái phát ít nhất 1 lần

 Trên thế giới: ở các nước phát triển, 90% ung thư bàng quang là TCC ở các

nước đang phát triển, 75% ung thư bàng quang là SCC, hầu hết đều thứ

phát sau nhiễm S haematobium.

Tử suất và tỷ lệ mắc bệnh

 Vào năm 2004, ước tính 60.200 bệnh nhân mới được chẩn đoán ung thư bàng quang tại Mỹ 12.700 trong số này tử vong vì bệnh

Chủng tộc

 Thường gặp ở da trắng hơn da đen, tuy nhiên bệnh nhân da đen có tiên lượng xấu hơn

Giới tính

 Tỷ lệ nam nữ là 3:1 Phụ nữ thường tiên lượng xấu hơn nam

Tuổi

 Tuổi trung bình là 68 tuổi, tỷ lệ bệnh gia tăng theo tuổi

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Bệnh sử

 Khoảng 80 – 90% bệnh nhân ung thư bàng quang có tiểu máu đại thể không triệu chứng Phải nghĩ đến ung thư bàng quang ở tất cả các bệnh

nhân có tiểu máu đại thể cho đến khi có bằng chứng là do nguyên nhân khác Nghi ngờ ung thư bàng quang ở những bệnh nhân tiểu máu vi thể không triệu chứng

 20 – 30% ung thư bàng quang có triệu chứng bàng quang kích thích như

tiều khó, tiểu gấp, tiểu nhiều lần và thường liên quan đến tình trạng xâm lấn vào lớp cơ của bệnh hoặc CIS

 Ở giai đoạn muộn, bệnh nhân có thể đau vùng chậu hoặc đau xương, phù chi dưới do sự chèn ép mạch máu vùng chậu, đau hông lưng do sự tắc

nghẽn của niệu quản

Khám lâm sàng

 Ung thư bàng quang nông khó phát hiện qua thăm khám lâm sàng

 Thỉnh thoảng một khối u ở vùng bụng hoặc vùng chậu có thể sờ thấy

 Khám xét hạch vùng để phát hiện di căn

Nguyên nhân

 80% bệnh nhân ung thư bàng quang có liên quan đến việc tiếp xúc yếu tố môi trường, điều này gợi ý cho ta rằng ung thư bàng quang có thể phòng ngừa Hút thuốc lá được xem là nguyên nhân phổ biến liên quan đến yếu tố nguy cơ, chiếm khoảng 50% bệnh nhân ung thư bàng quang Nitrosamine, 2-naphthylamine, và 4-aminobiphenyl có thể là những tác nhân sinh ung được tìm thấy trong thuốc lá Ung thư bàng quang còn liên quan đến việc tiếp xúc với các hóa chất công nghiệp như các amin thơm (aromatic amines) có trong thuốc nhuộm, sơn, dung môi, bụi da, mực, sản phẩm của

sự cháy, cao su, sợi dệt Vì thế các nghề có tỷ lệ ung thư bàng quang cao

là thợ sơn, tải xế lái xe tải và làm việc với kim loại

 Một vài yếu tố y khoa liên quan đến ung thư bàng quang: bệnh nhân có tiền sử xạ trị ở vùng chậu có nguy cơ ung thư bàng quang cao Hoá trị với cyclophosphamide làm gia tăng nguy cơ ung thư bàng quang qua sự tiếp xúc với acrolein, sản phẩm đào thải qua đường niệu của cyslophosphamide bệnh nhân vối tổn thương tủy sống phải đặt thông niệu đạo lâu ngày có nguy cơ ung thư bàng quang nhìêu gấp 16 – 20 lần

 Cà phê được xem là không làm gia tăng nguy cơ phát triển ung thư bàng quang Nghiên cứu gần đây trên một nhóm nhỏ người cho thấy có một liên

hệ nhỏ giữa chất ngọt nhân tạo (như: saccharin, cyclamate) và ung thư

bàng quang Tuy nhiên những nghiên cứu gần đây cho thấy không có sự tương quan rõ ràng

 Mặc dù không có chứng cứ thuyết phục trong sự liên hệ giữa ung thư bàng quang và yếu tố di truyền, yếu tố gia đình đã được ghi nhận Một vài đột biến di truyền đã được tìm thấy trong ung thư bàng quang Đột biến của gen ức chế u p53 được tìm thấy ở nhiễm sắc thể 17, thường gặp ở ung thư bàng quang grade cao và CIS Đột biến gen ức chế u p15 và 26 được tìm thấy ở nhiễm sắc thể số 9 thường gặp ở u bề mặt grade thấp Retinoblastoma (Rb) tumor suppressor gene mutations (đột biến gen ức chế u nguyên bào võng mạc) cũng được ghi nhận Ung thư bàng quang còn liên quan đến sự tăng biểu hiện của the epidermal growth factor gene (yếu

tố gen phát triển biểu bì) và gen sinh ung erb-b2, và đột biến của gen sinh ung p21 ras, c-myc, và c-jun

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

 Viêm bàng quang xuất huyết không do nhiễm trùng (Hemorrhagic Cystitis: Noninfectious)

 Sỏi thận (Nephrolithiasis)

 Ung thư thận (Renal Cell Carcinoma)

 Carcinoma tế bào chuyển tiếp ở thận (Transitional Cell Carcinoma, Renal)

 Tổn thương niệu quản (Ureteral Trauma)

 Nhiễm trùng tiết niệu ở nữ (rinary Tract Infection, Females)

 Nhiễm trùng tiết niệu nam (Urinary Tract Infection, Males)

CẬN LÂM SÀNG

Xét nghiệm

Tất cả những bệnh nhân có tiểu máu đại thể phải được xem xét hệ thống tiết niệu tiểu máu vi thể trong ung thư bàng quang có thể xãy ra từng đợt, vì vậy kết quả

âm tính nhiểu lẩn qua tổng phân tích nước tiểu không loại trừ chẩn đoán Nhiễm trùng có thể gây tiểu máu nhưng thường kèm triệu chứng kích thích đường tiểu (tiểu khó, tiểu nhiều lần, tiểu gấp) Triệu chứng kích thích đường niệu có thể gây

ra do ung thư bàng quang xâm lấn đến lớp cơ và CIS Những xét nghiệm cần làm

để đánh giá thêm trước những bệnh nhân có triệu chứng kích thích đường niệu là:

 Tổng phân tích nước tiểu và xem xét vi thể

 Cấy nước tiểu nếu nghi ngờ nhiễm trùng

 Xem xét tế bào học nước tiểu

Gần đây, những marker về gen và phân tử giúp cho việc phát hiện sớm và tiên đoán TCC

 Xét nghiệm nước tiểu (kháng nguyên bướu bàng quang [Stat, BTA-TRAK], protein nhân nền (nuclear matrix protein [NMP-22], sản phẩm thoái hóa fibrin, fibrin/fibrinogen degradation products [FDP]) giúp phát hiện và theo dõi TCC Những test này có giá trị âm tính giả và dương tính giả cao Trong tương lai, những xét nghiệm mới hơn dựa trên phân tích telomerase

và microsatellite analysis có thể là phương pháp tầm soát tốt hơn tế bào học nước tiểu

 Sự chuyển đổi gen được tìm thấy ở TCC, một xét nghiệm đang được nghiên cứu là a multitarget interphase fluorescence in situ hybridization (FISH) assay cón gọi là UroVysionhat consists of probes to the centromeres of chromosomes 3, 7, 17, and the 9p21 region Aneuploidy of chromosomes

3, 7, and 17 and deletion of chromosome 9 has been associated with high sensitivity and specificity to detect bladder cancer Often, this is an anticipatory positive result with a positive finding preceding visual evidence of bladder tumor

 Tuy nhiên cho dến thời điểm hiện nay chưa có một xét nghiệm nào có thể thay thế soi bàng quang trong việc phát hiện bướu bàng quang một cách hiệu quả

Hình ảnh học

 Hình ảnh đường niệu trên cần thiết trong trừơng hợp tiểu máu và có thể cho thấy hình ảnh cả 2 thận và urothelium

Hình: Hình ảnh khuyết thuốc của bướu bàng quang trên UIV

 The American Urologic Association Best Practice Policy khuyến cáo nên chụp CT bụng chậu với pha trước và sau tiêm thuốc Lý tưởng nhất là chụp

CT đường niệu hoặc theo sau là phim KUB sau CT sẽ có hình ảnh giống như UIV

 2 phương pháp phổ biến là UIV và siêu âm:

o UIV cho ta hình ảnh đường niệu trên tuy nhiên nó khảo sát chủ mô thận rất kém

o Siêu âm thường được sử dụng tuy nhiên những khối u đường niệu trên và sỏi nhỏ dễ bị bỏ sót

 Chụp ngược dòng niệu quản - bể thận ở những bệnh nhân CT cản quang không thực hiện được do ure máu cao hoặc dị ứng thuốc cản quang

Thủ thuật

Soi bàng quang

 Lấy mẫu mô nghi ngờ ung thư sinh thíêt trong lúc soi Cố gắng lấy được cả mẫu mô cơ bàng quang trong quá trình sinh thiết, điều này rất có ích giúp cho ta biết được u đã xâm lấn đến lớp cơ hay chưa

 TCC thường điển hình có dạng không cuống hoặc dạng nhú và CIS xuất hiện dưới dạng sang thương láng, đỏ Trừ những sang thương trong túi thừa bàng quang (giả túi thừa), cố gắng cắt bỏ u nguyên phát một cách hoàn toàn

 Túi thừa bàng quang mất lớp cơ bao bọc do đó sinh thiết sâu có thể làm thủng bàng quang và những tế bào ung thư có thể lan tràn ra ngoài

 Bời vì không có lớp cơ ở túi thừa, bước tiếp theo của quá trình phát triển của u nông là sự lan tràn ngoài bàng quang đòi hỏi nhiều phương pháp phẩu thuật xâm lấn (cắt bàng quang bán phần, cắt bỏ túi thứa) hơn là chỉ đơn giản cắt bỏ sang thương và theo dõi

 Máu tràn ra ở lổ niệu quản nên được khảo sàt thêm chụp niệu quản bể thận ngược dòng, soi niệu quản hoặc cả hai

Hình: Dụng cụ soi bàng quang mềm

Hình: Hình ảnh bướu bàng quang qua nội soi, hình trên trái cho ta hình ảnh

bướu bàng quang trong túi ngách

Tế bào học nước tiểu

 Khảo sát tế bào học nước tiểu cùng lúc với soi bàng quang, mặc dù việc sử dụng thường quy của nó trong việc tầm soát bệnh đang còn được tranh luận

 Tế bào học nước tiểu có tỷ lệ âm tính giả cao, đặc biệt với carcinoma grade thấp (10-50% tỷ lệ chính xác)

 Tỷ lệ dương tính giả là 1 – 12%, nhưng nó có tỷ lệ chính xác 95% cho chẩn đoán carcinoma grade cao và CIS

 Độ nhạy của tế bào học nước tiểu có thể gia tăng bằng cách khảo sát tế bào học bơm rữa bàng quang (70%) (so với khảo sát nước tiểu thông thường là 30%)

 Với sự khảo sát thông thường qua soi bàng quang, khảo sát tiếp theo khi khảo sát tế bào học dương tính khảo sát đường niệu trên và sinh thiết bàng quang ngẫu nhiên Đạt được mẫu sinh thiết của niệu đạo tuyền tiệt tuyến ở nam

Khảo sát mô học

Hơn 90% trường hợp ung thư bàng quang là TCC, khoảng 5% là SCC, và ít hơn 2%

là adenocarcinoma Cả stage và grade của bướu tương quang một cách độc lập với tiên lượng

Khảo sát giai đoạn

Hội quốc tế chống ung thư (The International Union Against Cancer) và the American Joint Committee on Cancer Staging đưa ra hệ thống phân độ bướu, hạch

và di căn (TNM) Ta và T1 và CIS được xem là bướu bàng quang nông T2, T3, và T4 là bướu bàng quang xâm lấn TCC có grade mô học là grade thấp (trước đây grade 1-2) hoặc grade cao (trứơc đây là grade 3) CIS đặc trưng bởi dày lớp niêm mạc và loạn sản grade caocủa biểu mô bàng quang và co tiên lượng xấu

Phân độ TNM cho ung thư bàng quang:

 CIS - Carcinoma in situ, loạn sản grade cao giới hạn trên bề mặt

 Ta - Bướu nhú phát triển giới hạn ở biểu mô

 T1 - Bướu xâm lấn vào lamina propria

 T2 - Bướu xâm lấn vào muscularis propria

 T3 - Bướu xâm lấn vào lớp mỡ quanh bàng quang

 T4 - Bướu xâm lấn cơ quan lân cận như tiền liệt tuyến, trực tràng và thành chậu

 N+ - Có di căn hạch

 M+ - Có di căn xa

Hình: Tỷ lệ ung thư bàng quang không xâm lấn và xâm lấn

Hình: Phân giai đoạn ung thư bàng quang

 Hơn 70% những trường hợp ung thư bàng quang mới được chẩn đoán là ung thư bàng quang nông, khoảng 50 – 70% là Ta, 20 – 30 là T1, và 10% là CIS Khoảng 5% bệnh nhân phát hiện bệnh có di căn xa, thường là di căn hạch, phổi, gan, xương và hệ thống thần kinh trung ương Khoảng 25% bệnh nhân có xâm lấn vào lớp cơ lúc được chẩn đoán

 Phân stage cho những bệnh nhân có xâm lấn vào lớp cơ trên lâm sàng với

CT vùng bụng và chậu, X quang ngực và xét nghiệm sinh hóa

 Nếu bệnh nhân không có triệu chứng với mức canxi và phosphat kiềm hoàn toàn bình thường, xạ hình xương thường không cần thiết

 50% bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn đến lớp cơ có thể có di căn

xa tiềm ẩn có thể có biểu hiện lâm sàng rõ ràng sau từ 5 năm từ lúc được chẩn đoán

 Hầu hết bệnh nhân có di căn xa sẽ chết trong vòng 2 năm mặc dù đã được điều trị hoá trị

 Khoảng 20 -30% bệnh nhân có di căn hạch vùng giới hạn phát hiện trong lúc cắt bàng quang và nạo hạch chậu có thể sống quá 5 năm

ĐIỀU TRỊ

Điều trị ung thư bàng quang nông và ung thư bàng quang xâm lấn khác nhau Điều trị bao gồm phẩu thuật và dùng thuốc

Ung thư bàng quang nông (Ta, T1, CIS)

Liệu pháp miễn dịch trong bàng quang (Bacillus Calmette-Guérin [BCG]

immunotherapy)

 Liệu pháp miễn dịch BCG được sử dụng để điểu trị TCC nông giúp làm giảm

tỷ lệ tái phát và diễn tiến

 Liệu pháp miễn dịch BCG là liệu pháp trong bàng quang hiệu quả nhất và

liên quan đến dòng Mycobacterium bovis sống đã làm yếu đi Một vài

nghiên cứu gần đây cho rằng đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên

bề mặt BCG có phản ứng chéo với kháng nguyên bướu bàng quang và nó được xem là cơ chế tác động của phương pháp này, tuy nhiên nhiều nghiên cứu sau này bác bỏ quan điểm này và chứng minh rằng BCG có đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu qua trung gian cytokin đối với protein lạ

 Bởi vì BCG là vi khuẩn sống, nó có thể gây ra một tình trạng bệnh lý rãi rác giống lao nếu nó vào dòng máu (BCG sepsis), có thể dẫn đến tử vong Vì thế việc sử dụng BCG chống chỉ định đối với những bệnh nhân tiểu máu đại thể

 Thông thường BCG gây ra triệu chứng toàn thân nhẹ trong 24 – 48 giờ sau khi bơm vào bàng quang BCG còn có thể gây ra viêm bàng quang dạng hạt hoặc viêm tiền liệt tuyến với bàng quang co thắt

 BCG được khuyên cho CIS, bướu T1 và bướu Ta nguy cơ cao (bướu lớn, grade cao, tái phát hoặc đa ổ) Phương pháp này ít có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tái 5 năm cho TCC grade thấp và stage thấp (bảng 1)

 Thường BCG được sử dụng mỗi tuần trong 6 tuần Sử dụng 6 tuần tiếp theo nếu soi bàng quang thấy bướu còn hiện diện hoặc tái diễn Những chứng

cứ gần đây cho thấy nên duy trì liệu pháp mỗi tuần trong 3 tuần, mỗi 6 tháng trong 1 – 3 năm có thể cho hiệu quả kéo dài tốt nhất

 Những bệnh nhân với CIS tái diễn nên xem xét cắt bàng quang sớm Vào thời điểm 5 và 10 năm, khoảng 70 và 30% bệnh nhân với CIS được điều trị với BCG khỏi bệnh CIS tái phát, mặc dù đã được sử dụng BCG, có 63% nguy cơ tiến triển đến ung thư bàng quang xâm lấn đến lớp cơ Tái phát sau BCG có thể xuất hiện ở đừông niệu trên hoặc niệu đạo tiền liệt tuyến

 Interferon alpha or gamma đã được sử dụng để điều trị TCC nông, như là liệu pháp đơn trị liệu hoặc kết hợp với BCG Vai trò của nó sau khi sử dụng BCG thất bại với những kết quả nhiều hứa hẹn gần đây Mặc dù BCG và interferon cho thấy có 42% đáp ứng với khá nhiều tác dụng phụ sau BCG thất bại, không có bằng chứng nào chứng minh rằng việc điều trị lại với BCG với Interferon có kết quả cao hơn so với sử dụng BCG đơn thuần

Stag

e Tái phát, % Tiến triển, %