Bài giảng Một số tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư phổi - GS. TS. Mai Trọng Khoa

Bài giảng trình bày một số tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư như: Chẩn đoán hình ảnh; Xét nghiệm máu; Mô bệnh học, tế bào, di truyền; Đột biến EGFR (Epidermial Growth Factor Receptor: Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì); Y học hạt nhân; Giá trị của PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ;... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

BỆNH UNG THƯ PHỔI

GS TS Mai Tr ọng Khoa

Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI

1 Chẩn đoán hình ảnh: CT đa lớp cắt (64 dãy, 256, 320 dãy…), MRI toàn thân đánh giá giai đoạn bệnh

2 Nội soi ống mềm sinh thiết chẩn đoán …

3 Xét nghiệm: chất chỉ điểm khối u trong máu, đếm tế bào u trong máu CTCs (circulating tumour cells)

4 Mô bệnh học, di truyền: nhuộm hóa mô miễn dịch, XN đột biến gen EGFR, KRAS, ALK, EGFR huyết tương

5 Đánh giá PD1, PD-L1 trong ĐT miễn dịch sinh học UTP

6 Y học hạt nhân: SPECT, SPECT/CT, PET, PET/CT, PET/MRI

Một số tiến bộ trong chẩn đoán ung thư

1 Chẩn đoán hình ảnh: CT đa lớp cắt (64 dãy, 256, 320 dãy): Với những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh từ 16, 32, 64, 256,

320 dãy cho phép chẩn đoán bệnh, và cho ung thư: giúp đánh giá tổn thương u (T), tình trạng hạch (N) và di căn xa.

Máy chụp CT 256 dãy

3 Xét nghiệm máu:

- Xét nghiệm các chất chỉ điểm khối u trong máu:

CEA, CA 19.9, Cyfra 21.1, CA 72-4… đánh giá đáp

ứng, theo dõi, tiên lượng bệnh

- Xét nghiệm đếm tế bào u trong máu CTCs

(circulating tumour cells) : đây là phương pháp mới

đang được nghiên cứu tìm tế bào u ở máu ngoại vi

Một số tiến bộ trong chẩn đoán ung thư

4 Mô bệnh học, tế bào, di truyền:

- Nhuộm hóa mô miễn dịch với một số marker

- Xét nghiệm đột biến gen: EGFR, KRAS, ALK, EGFR huyết

t ương…

- Đánh giá PD1, PD-L1 điều trị miễn dịch sinh học

Đột biến EGFR (Epidermial Growth Factor Receptor:

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì)

DNA

K

R

K

Tăng sinh Kéo dài sự sống tb K (anti-apoptosis)

Các yếu tố tăng trưởng

Trong tế bào

Ngoài tế bào

Dẫn truyền tín hiệu

NGHIÊN CỨU PIONEER: EGFR

 PIONEER : A molecular e pi derl o gical study in

E GF R mutations status.

 Tên nghiên cứu : nghiên cứu tiến cứu đặc điểm dịch tễ của đột biến gen EGFR ở bệnh

tuyến giai đoạn tiến triển.

CÁC ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu đã được thực hiện tại 51 trung tâm của 7 quốc gia châu Á bao gồm: Trung Quốc (17 trung tâm), Hồng Kông (3 trung tâm), Ấn Độ (7 trung tâm), Philippines (5 trung tâm), Đài Loan (10 trung tâm), Thái Lan (4 trung tâm) và Việt Nam (5 trung tâm).

Các trung tâm nghiên cứu

ở Việt Nam Chủ nhiệm đề tài

1 Bệnh viện Bạch Mai GS.TS Mai Trọng Khoa

2 Bệnh viện K PGS.TS Tạ Văn Tờ

3 Bệnh viện Chợ Rẫy PGS.TS Trần Văn Ngọc

4 Bệnh viện Ung bướu TP.HCM BS.CKII Lê Hoàng Minh

5 Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch TS.BS Nguyễn Hữu Lân

 Tỉ lệ đột biến EGFR (+) theo vùng địa lý

Hồng Kông 47,2 % (76/161)

Ấn Độ 22,2 % (16/72)

KẾT QỦA NGHIÊN CỨU

5 Y học hạt nhân: ghi hình miễn dịch phóng xạ (RIS), SPECT, SPECT/CT, PET, PET/CT, PET/MRI

Một số tiến bộ trong chẩn đoán ung thư

Đơn vị Gen trị liệu Bệnh viện Bạch Mai: đã làm thường qui xét nghiệm đột biến EGFR, KRAS, EGFR huyết

t ương giúp việc lập kế hoạch ĐT và tiên lượng bệnh

PET và PET/CT

Máy Cyclotron sản xuất ĐVPX Mô hình PET/CT

Máy PET/CT tại TT YHHN–UB BV Bạch Mai

CT: cung cấp hình ảnh cấu trúc giải phẫu rõ nét.

PET: cung cấp hình ảnh tổn thương ở giai đoạn rất

sớm, ở mức độ tế bào, mức độ phân tử.

Cho hình ảnh kết hợp đồng thời và chồng gộp trong

một lần chụp với các ưu điểm của cả CT và PET

xác, tăng độ nhạy, độ đặc hiệu của kỹ thuật PET/CT, nhờ có được đồng thời hình ảnh cấu trúc giải phẫu

rõ nét của CT và hình ảnh chức năng chuyển hoá ở giai đoạn sớm của PET.

Lợi ích của kết hợp hình ảnh CT với PET

Ứng dụng của PET/CT trong Ung thư:

1 Phát hiện sớm tổn thương, di căn hạch, di căn xa

với kích thước nhỏ Chẩn đoán giai đoạn.

2 Chẩn đoán phân biệt với các tổn thương khác:

viêm, xẹp phổi, ; Hướng dẫn sinh thiết

3 Đánh giá kết quả điều trị, dự báo đáp ứng điều trị

của phương pháp đó

4 Chẩn đoán tái phát, di căn xa sau điều trị

5 Đặc biệt gần đây ứng dụng PET/CT mô phỏng lập

kế hoạch xạ trị ung thư

PET và PET/CT

BỆNH NHÂN NỮ, 53 TUỔI, CHẨN ĐOÁN: UNG THƯ PHỔI CHỤP PET/CT XÁC ĐỊNH GIAI ĐOẠN BỆNH LÀ T3N2M1

Bệnh nhân nam, 49 tuổi, chẩn đoán: Ung thư di căn não CRNP Chụp PET/CT xác định u nguyên phát tại phổi.

Hình PET toàn thân thấy

khối u thùy trên phổi phải

(mũi đỏ), hạch trung thất

(mũi tên da cam), hạch cổ,

hạch nách (mũi tên tím),

tuyến thượng thận (mũi tên

Phạm Th L., nữ, 63 tuổi, UT phổi phải, ung thư biểu mô tuyến Chụp PET/CT để xác định giai đoạn bệnh

Hình PET/CT ở mặt phẳng

coranal và axial thấy hạch

nách phải tăng hấp thu FDG

(mũi tên tím).

GIÁ TRỊ CỦA PET/CT TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI

Kết quả đối chiếu PET/CTvới giải phẫu bệnh

ĐỘ NHẠY: 96,8%

TỶ LỆ ÂM TÍNH GIẢ: 3% TỶ LỆ DƯƠNG TÍNH GiẢ: 3%

TỶ LỆ PHÙ HỢP PET/CT VÀ GPB: 96,8%

 2010: Hãng GE đã lắp đặt máy PET/MRI đầu tiên ở BV Đại học Zurich-Thụy Sỹ

 1-2011: PET/MRI của Phillips được phê chuẩn thử nghiệm trên lâm sàng ở Mỹ

 3-2011: PET/MRI của Siemens được phê chuẩn được phê chuẩn thử nghiệm lâm sàng ở Mỹ

 2012: Ứng dụng trong lâm sàng Hiện có hơn 50 PET/RRI

Ứng dụng:

 Thần kinh: đột quỵ, sa sút trí tuệ, Parkison, động kinh…

 Ung th ư: não, đầu cổ, vú, gan, tiền liệt tuyến, tuỷ

x ương, phụ khoa…

Thông tin về PET/MRI

 Đánh giá tình trạng toàn

thân trong UTP đang được

nghiên cứu

Ghi hình miễn dịch phóng xạ

( R adio i mmuno s cintigrapy: RIS )

 Nguyên lý: Dùng kháng thể đơn dòng (KTĐD) đó được đánh dấu ĐVPX phát tia gamma (γ), positron để kết hợp với kháng nguyên (KN) tương ứng có ở tế bào ung thư  tạo ra

 (KN- KTĐD*)  khối u sẽ trở thành nguồn phát tia PX  giúp ta ghi được hình ảnh của khối ung thư đặc hiệu.

 Nhiều loại ĐVPX được dùng trong RIS: 131 I, 123 I, 111 In, Tc-99m,

+ Ghi hình miễn dịch (RIS) và Immuno-PET,

PET/CT: Có độ nhạy và độ đặc hiệu cao vì

phối hợp được:

- Độ đặc hiệu cao của phản ứng miễn dịch

(KTDD-KN)

- Tính chính xác của phép đo phóng xạ (KTĐD đánh dấu phóng xạ).

+ RIS là kỹ thuật ghi hình có độ chính xác cao, ở mức độ phân tử, mức độ tế bào

Giá trị của ghi hình miễn dịch phóng xạ

(Radioimmunoscintigraphy:RIS)

Ghi hình miễn dịch PET

68 Ga-DOPA-F(ab’)-Trastuzumab,

trước và sau điều trị 17-AAG

18 FDG –Ghi hình chuyển hóa-PET:

UT Phổi

124 I -Anti-HER2 Diabody PET

Ghi hình Miễn dịch- PET

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Điều trị ung thư

– Phẫu trị/xạ trị: giúp điều trị khỏi

 Giai đoạn tiến xa hoặc di căn

– Hóa trị/đích/miễn dịch/: Gặp nhiều khó khăn; kéo dài thời gian sống còn & giảm nhẹ triệu chứng (độc tính/kháng thuốc)…

TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

vét hạch theo bản đồ )

- RFA, Cryotherapy, Xạ trị định vị thân (SBRT)

 Xạ trị: Xạ trị 3D, xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị với

gate nhịp thở, xạ trị định vị thân SBRT, mô phỏng xạ trị bằng PET/CT, cấy hạt phóng xạ, ion nặng (heavy ion)…

 Điều trị đích: kháng thể đơn dòng, kháng thể đơn dòng

gắn phóng xạ, thuốc phân tử nhỏ, miễn dịch phóng xạ

 Điều trị miễn dịch sinh học: Kháng PD1, Kháng PDL1,

kháng CTLA-4

TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

 Hóa trị: các thuốc thế hệ mới

Paclitaxel Taxol, Anzatax,…

Docetaxel Taxotere, Taxewell,…

Li ệu pháp trúng đích phân tử trong điều trị ung thư

Tyrosine kinase

P

P P

P P

P P

P

Ligand (~VEGF)

TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

 Điều trị đích:

Afatinib (Thế

Osimertinib

(Thế hệ 3) Tagrisso EGFR (T790M)

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG

UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN, DI CĂN

MIỄN DỊCH UNG THƯ LÀ MỘT PHƯƠNG PHÁP

ĐIỀU TRỊ MỚI VỚI NHIỀU HỨA HẸN

biệt so với các phương pháp trước đó bởi vì đây là phương thức sử dụng các khả năng tự nhiên của

hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để chống lại

miễn dịch của cơ thể chống lại ung thư chứ không tác động trực tiếp vào khối u

2 Borghaei H, Smith MR, Campbell KS Eur J Pharmacol 2009;625:41-54.

1 DeVita VT, Rosenberg SA N Eng J Med 2012:366:2207-2214.

Điều hòa Miễn dịch qua điểm kiểm soát PD1

• PD-1 là thụ thể điều hòa (-)biểu hiện chủ yếu trên bềmặt lympho T đã hoạt hóa1

• Các PD-L1 và PD-L2 (có ở

sẽ ức chế hoạt động chứcnăng của lympho T1

• Tế bào ung thư và Đại thựcbào biểu hiện PD-L1, gây

ức chế sự giám sát miễndịch qua đó tạo điều kiệncho khối u phát triển2

1 Keir ME et al Annu Rev Immunol 2008;26:677-704;

2 Pardoll DM Nat Rev Cancer 2012;12:252-64.

PD-1, PD-L1, PD-L2 là gì ?

• Xét nghiệm PD-L1 có giá trị định hướng điều trị và tiên đoán kết quả điều trị trong NSCLC tiến xa khi sử dụng liệu pháp MD để điều trị

• Điều trị miễn dịch là một liệu pháp mới có nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Các xét nghiệmsinh học đánh giá PD-L1

Các liệu pháp miễn dịch đang được nghiên cứu

• Liệu pháp MD với các thuốc ức chế PD1/PD-L1 đã làm

thay đổi điều trị chuẩn bước 1

• Tỷ lệ độc tính độ 3 & 4 thấp

• Có thể áp dụng trong nhiều loại ung thư, trong đó UTP

• Cần lựa chọn liệu pháp miễn dịch phù hợp: chọn lựa

• Biểu lộ PDL1 có thể là một dấu ấn sinh học dư báo đáp ứng

MIỄN DỊCH PHÓNG XẠ (RIT) TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ (RIT – Radioimmunotherapy)

Nguy ên lý của RIT

 Dựa trên nguyên lý của phản ứng miễn dịch đặc hiệu: Sử dụng kháng thể đơn dòng đã được đánh dấu đồng vị phóng xạ phát tia beta hoặc anpha để gắn đặc hiệu vào kháng nguyên (TB ung thư).

 Cung c ấp liều bức xạ thích hợp tự tìm đến và tiêu diệt khối u chọn lọc [nhờ vào sự dẫn đường của các kháng thể đơn dòng đã được đánh dấu phóng xạ gắn đặc hiệu vào khối u (kháng nguyên)]

 Làm tập trung một các chọn lọc năng lượng bức xạ vào khối u, nhưng lại làm giảm rõ rệt liều bức xạ cho các tổ chức xung quanh khác, đặc biệt là những cơ quan nhạy với bức xạ như cơ quan tạo máu

Gắn đồng vị phóng xạ vào

kháng thể đơn dòng

ĐVPX

M ối liên kết phân tử

RIT trong điều trị ung thư

RIT phối hợp đồng thời 2 cơ chế tác động lên tổ chức u ác tính:

1 Cơ chế tác động của KTĐD: gây chết tế bào theo chương trình, gây độc qua trung gian TB phụ thuộc KT, gây độc TB phụ thuộc bổ thể, ức chế tăng sinh mạch, chẹn thụ thể…

2 Năng lượng bức xạ của tia (β, α ) có tác dụng làm:

- Chết, phá hủy, ức chế, kìm hãm, cho các tế bào ác tính.

- Xơ hóa, ức chế sự phát triển các mạch máu trong khối u ác tính

Như vậy, tế bào ung thư cùng lúc bị tiêu diệt, ức chế một cách chọn lọc bởi KTĐD và năng lượng của các tia bức xạ, cơ quan lành được bảo vệ tối đa.  Điều trị trúng đích “kép”

BV Bạch Mai đã gắn thành công Rituximab- 131 I để điều trị

u lympho ác tính không Hodgkin

UTP: Đang nghiên cứu: 131 I-chTNT, 131 I–Labeled Chimeric Tumor Necrosis

Xạ trị ngoài so với

xạ trị miễn dịch (Chiếu trong)

X ạ trị ngoài (LINAC, X Knife…) Xạ trị miễn dịch (Chiếu trong)

MỘT SỐ TIẾN BỘ

VỀ XẠ TRỊ UNG THƯ PHỔI

Xạ trị bao gồm: xạ trị chiếu ngoài và xạ trị chiếu trong.

1 Xạ trị chiếu ngoài:

 Xạ trị chiếu ngoài: Co-60, xạ trị gia tốc, IMRT, Xạ trị

với gate nhịp thở, CT4D, xạ trị heavon ion

 Xạ phẫu: dao gamma, dao gamma quay, Cyber

knife điều trị K phổi di căn não

2 Xạ trị chiếu trong (Y học hạt nhân)

3 Cấy hạt phóng xạ (Kết hợp của xạ trị áp sát và xạ trị

chiếu trong (YHHN)

Lịch sử phát triển xạ trị ngoài

Confidential

Thời gian

Đáp ứng tức thời RealART

Xạ trị hướng dẫn ảnh (IGRT)

Tương thích

ba chiều (3D-CRT)

Điều biến liều (IMRT)

Công nghệ

Xạ trị hai chiều

(2D- RT)

Việt Nam

XẠ TRỊ HIỆN ĐẠI PROTON THERAPY

Nguyên lý cơ bản của xạ trị Proton

- Xạ trị photon: Liều xạ giảm dần trên đường đi, tổ chức lành trước và sau khối u đều chịu liều bức xạ lớn  phải sử dụng nhiều trường chiếu hội tụ tại khối u

- Xạ trị Proton: Liều lượng bức xạ đạt mức tối đa khi đến khối u (điều chỉnh theo mức năng lượng), liều xạ trước khối u là rất thấp và liều xạ sau khối u là hầu như không có  rất ít biến chứng do xạ trị

Máy xạ trị proton

Ưu điểm xạ trị Proton:

- Tập trung liều bức xạ tại khối u rất cao

- Độ chính xác cao

- Liều bức xạ đối với cơ quan lành rất thấp

- Có thể thực hiện được các khối u sâu, u được bao bọc bởi các cơ quan lành rất nhạy cảm với bức xạ xung quanh

Nhược điểm:

- Chi phí rất đắt đỏ

- Kích thước máy rất lớn đòi hỏi phải có vị trí, cơ sở đủ

rộng

Xạ phẫu (Radiosurgery)dao gamma (Gamma Knife):

rất hiệu quả ĐT K phổi di căn não

Lars Leksell - 1968

Xạ phẫu: Dao gamma quay (Rotating Gamma Knife)

Đặc biệt hiệu quả K phổi di căn não, U ≤ 3cm, số lượng ≤ 3 u

 Tỷ lệ kiểm soát tại não đạt > 90%, an toàn, ít biến chứng

John Adler 1987

+ Ung thư phổi, khí phế quản

+ Ung thư âm đạo, cổ tử cung,

MỘT SỐ KẾT QUẢ CHẨN ĐOÁN

VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TẠI

PET/CT MÔ PHỎNG LẬP KẾ HOẠCH

XẠ TRỊ UNG THƯ PHỔI (3D và IMRT: xạ trị điều biến liều)

Lịch sử phát triển kỹ thuật mô phỏng xạ trị

Thời gian

Công nghệ

2-D

PET/CT mô phỏng 3-D

Việt Nam

X quang

CT, MRI mô phỏng

MÁY PET/CT MÔ PHỎNG

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu

Xác định chính xác thể tích bia luôn là mục tiêu số 1

CT mô phỏng: đa số các cơ sở xạ trị nước ta, tốt (thể tích bia: GTV, CTV, PTV)

Tại sao phải sử dụng PET/CT mô phỏng xạ trị?

PET/CT phát hiện di căn hạch cao hơn hẳn so với CT

Kỹ thuật Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu

PET/CT mô phỏng lập kế hoạch xạ trị

- Có thêm: BTV (biologic target volume – biological tumor volume)– Thể tích đích (khối u) sinh học – là hình ảnh chuyển hóa của khối u – xuất hiện sớm, chính xác

BTV

và phổi xẹp

?

K phổi: PET/CT xác định di căn hạch trung thất: chính xác, cao hơn hẳn CT đơn thuần

Trên CT

Trên PET PET/CT

?

U phổi nhỏ: Bệnh nhân nam, 65 tuổi, K phổi không TB nhỏ,

T4NoMo (xâm lấn TM phổi trái)

Hình CT 64 dãy:

Không xác định rõ u để

lập kế hoạch xạ trị

Hình PET: tổn thương tăng hấp thu FDG, max SUV= 8

PET/CT: dễ dàng xác định BTV để lập kế hoạch xạ trị

Trước ĐT:U phế quản

gốc (P) 4,5 x 5,5 cm,

max SUV = 9,8

Sau ĐT: U tan hết, max SUV = 2,1, bn hết khó thở, ho máu

BN nam, 67 T, K phổi phải, UTBM vảy, T4N1Mo, PET/CT mô phỏng IMRT

- Ho khan kéo dài

- Khối u phổi trước điều

trị: 2×3 cm SUV=6,89

Sau xạ trị và HC 6 đợt:

- H ết ho

- Khối u tan biến

Khối u phổi sau điều trị hoá chất

3 đợt: SUV=3,24

Nguyễn B T, nam, 59 tuổi, K phổi T2N3Mo,

K biểu mô tuyến Xạ trị điều biến liều (IMRT) 66Gy,

6 trường chiếu, 40 phân đoạn trường chiếu

Xạ phẫu: Dao gamma quay (Rotating Gamma Knife)

- Điều trị UT di căn não an toàn, hiệu quả qua

Trước ĐT; yếu chân P, U

não 1,9x2cm phù não

xuang quanh

CA LÂM SÀNG 1 UTP di căn não

BN Trần T Đ., nữ 68 tuổi; vào viện vì yếu chân P; khám CĐ

K phổi M não xương T3N0M1 GPB Ung thư biểu mô tuyến, EGFR (- )→ BN được điều trị dao gamma quay tai ổ DC não

24 Gy, HC 6 đợt PC

U phổi phải kích thước 1,6 cm, tăng hấp thu FDG, max SUV 4,7

MRI mô phỏng gamma quay

75

CA LÂM SÀNG 2: UTP di căn não nhiều ổ

CA LÂM SÀNG 2: UTP di căn não nhiều ổ

Hình ảnh lập kế hoạch xạ phẫu

Hình ảnh MRI sọ não sau điều trị GK +

Gefitinib 2 tháng

Không thấy tổn thương tại thùy đỉnh phải và vùng sát cầu não sau xạ phẫu và điều trị Gefitinib 2 tháng

Trước ĐT Sau GK + Iressa 2 tháng

Khối di căn não vùng thân não tan hết

CA LÂM SÀNG 2: UTP di căn não nhiều ổ

Trước ĐT

Khối di căn não vùng đỉnh phải tan hết

Trước ĐT Sau GK + Iressa 2 tháng

CA LÂM SÀNG 2: UTP di căn não nhiều ổ

Hình ảnh PET/CT sau 6 tháng ĐT

81

Trước điều trị

Sau điều trị

LS: thể trạng tốt, đi lại tốt, không liệt,

không đau đầu

PET/CT: u tan hết

MRI sọ não: không còn tổn thương di

c ăn

KẾT LUẬN

và điều trị ung thư phổi