Liên bộ môn dược lý -dược lâm sàng dược động học Remdesivir

Remdesivir được bán dưới tên thương hiệu Veklury CTPT: C27H35N6O8P Remdesivir ban đầu được phát triển để điều trị viêm gan C [1], và sau đó được nghiên cứu để chữa bệnh do vi rút Ebola [2] và nhiễm virus Marburg trước khi được nghiên cứu như một phương pháp điều trị sau khi nhiễm COVID-19 [3]. Remdesivir là một loại thuốc kháng vi rút phổ rộng [4]. Remdesivir là một tiền chất tương tự như adenosine. Được chuyển hóa thành nucleoside triphosphat. Người bệnh COVID-19 điều trị nội trú tại bệnh viện có suy hô hấp phải thở oxy, thở HFNC, hoặc thở máy không xâm nhập.[1,2] Thời điểm dùng thuốc: trong vòng 10 ngày đầu từ khi khởi phát bệnh.[1,2] Không bắt đầu sử dụng cho người bệnh COVID-19 cần thở máy xâm nhập, ECMO.[2] Nên phối hợp với Dexamethasone. [3] Ưu tiên sử dụng cho nhóm nguy cơ cao: người trên 65 tuổi, người có bệnh nền, béo phì (BMI >25). Đối với các trường hợp được điều trị bằng Remdesivir trước khi thở máy xâm nhập hoặc ECMO thì tiếp tục dùng Remdesivir cho đủ liệu trình.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

Họ tên MSSV

Nội dung trình bày

Giới

thiệu

chung

Dược động học

Tương tác thuốc

I GIỚI THIỆU CHUNG

• Remdesivir được bán dưới tên thương

hiệu Veklury

• CTPT: C27H35N6O8P

• Remdesivir ban đầu được phát triển để điều

trị viêm gan C [1], và sau đó được nghiên cứu để

chữa bệnh do vi rút Ebola [2] và nhiễm virus

Marburg trước khi được nghiên cứu như một

phương pháp điều trị sau khi nhiễm COVID-19 [3]

[4]

1. Stephens, Bret (ngày 18 tháng 4 năm 2020) “The Story of Remdesivir”

The New York Times tr A23 Truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2020.

2 Warren TK, Jordan R, Lo MK, (tháng 3 năm 2016) “Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”

Nature 531 (7594): 381–5.

3.Kupferschmidt K, Cohen J (ngày 22 tháng 3 năm 2020)

“WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments” Science Magazine doi : 10.1126/science.abb8497 Truy

cập ngày 27 tháng 3 năm 2020.

4 Azevedo, T., Azevedo, P., Silveira Filho, R N., Carvalho, A., Cezarotti Filho, M L., Barbosa, F T., Sousa-Rodrigues, C F., Matos-Rocha,

T J., & Ramos, F (2020) Use of remdesivir for patients with Covid-19: a review article Revista da Associacao Medica Brasileira

(1992), 66(6), 838–841 https://doi.org/10.1590/1806-9282.66.6.838

CƠ CHẾ

CƠ CHẾ

thuộc RNA SARS-CoV-2 [1].

 Ức chế sự nhân lên của virus thông qua việc chấm dứt sớm quá trình phiên mã

• Người bệnh COVID-19 điều trị nội trú tại bệnh viện có suy hô hấp phải thở oxy, thở HFNC, hoặc

thở máy không xâm nhập.[1,2]

• Thời điểm dùng thuốc: trong vòng 10 ngày đầu từ khi khởi phát bệnh.[1,2]

• Không bắt đầu sử dụng cho người bệnh COVID-19 cần thở máy xâm nhập, ECMO.[2]

• Nên phối hợp với Dexamethasone [3]

• Ưu tiên sử dụng cho nhóm nguy cơ cao: người trên 65 tuổi, người có bệnh nền, béo phì (BMI >25).

• Đối với các trường hợp được điều trị bằng Remdesivir trước khi thở máy xâm nhập hoặc ECMO thì

tiếp tục dùng Remdesivir cho đủ liệu trình

CHỈ ĐỊNH

THEO BỘ Y TẾ VIỆT NAM

1 Veklury ( remdesivir) EUA Fact Sheet for Healthcare Providers, updated 10/22/20 .

2 Human medicine European public assessment report (EPAR): Veklury (updated) Remdesivir, Coronavirus Infections Date of authorisation: 03/07/2020, , , Revision: 6, Authorised, Last updated: 26/08/2021.

3 Lane HC, Fauci AS: Research in the context of a pandemic N Engl J Med Ngày 17 tháng Bảy năm 2020.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

o Phản ứng quá mẫn với bất kỳ thành phần của thuốc.

o Suy chức năng thận GFR < 30mL/phút.

o Tăng enzyme gan ALT > 5 lần giá trị giới hạn trên

o Suy chức năng đa cơ quan nặng.

1 Duy Tuân (2021), “Bộ Y tế hướng dẫn cách dùng thuốc Remdesivir điều trị Covid-19”

2. Aleem, Abdul, and Jiten Kothadia "Remdesivir." StatPearls (2021).

Liều dùng

II DƯỢC

ĐỘNG HỌC

Phân bố Hấp thu

Thải trừ Chuyển hóa

HẤP THU01

khi truyền tĩnh mạch 30 phút duy nhất đạt được trong vòng 0,67-0,68 giờ (Tmax) GS-

441524 : Tmax 1,51-2,00 giờ, Cmax 145 ng / mL

Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopefl, R.; Bejusca, R ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential Pharmaceuticals 2021,

14, 655.

PHÂN BỐ02

PHÂN BỐ

• Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc sẽ

khuếch tán thụ động vào tế bào

máu và mô [1]

• Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương

của dạng tiền dược là 88-93,6%

trong khi 441524 là 2% và

GS-704277 là 1% [1]

Dạng tiền dược của RDV không bền trong

mô nhưng khi dạng hoạt tính của nó vào được mô thì có thể tích lũy với nồng độ cao hơn dạng tiền dược ở ngoại bào [2] Nồng độ nội bào của RDV cao gấp 220-

370 lần EC50 (một nửa nồng độ tối đa có

hiệu quả) điều trị SARS-CoV-2 [3].

Về khả năng vượt hàng rào máu não

của RDV thì có ít nghiên cứu chỉ ra nên

cần thêm các nghiên cứu với liều cao

hoặc tần suất sử dụng liều nhiều hơn

để đánh giá [4]

Việc phát triển dạng thuốc hít, RDV sẽ đạt được nồng độ tối ưu ở tế bào nhiễm bệnh và giảm tình trạng ngộ độc cũng như các tác dụng không mong muốn [4]

[1] Dehelean, C.A.; Lazureanu, V.; Coricovac, D.; Mioc, M.; Oancea, R.; Marcovici, I.; Pinzaru, I.; Soica, C.; Tsatsakis, A.M.; Cretu, O SARS-CoV-2: Repurposed Drugs and

Novel Therapeutic Approaches-Insights into Chemical Structure-Biological Activity and Toxicological Screening J Clin Med 2020, 9, 2084.

[2] European Medicines Agency Summary on Compassionate Use of Remdesivir (accessed on 15 September 2021)

[3] Humeniuk, R.; Mathias, A.; Cao, H.; Osinusi, A.; Shen, G.; Chng, E.; Ling, J.; Vu, A.; German, P Safety, Tolerability, and

Pharmacokinetics of Remdesivir, An Antiviral for Treatment of COVID-19, in Healthy Subjects Clin Transl Sci 2020, 13, 896–906.

[4] Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopefl, R.; Bejusca, R ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential Pharmaceuticals 2021, 14, 655

CHUYỂN HÓA03

1 World Health Organization (WHO) WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard Available online: https://covid19.who.int/

(accessed on 9 April 2021).

2 Eastman, R.T.; Roth, J.S.; Brimacombe, K.R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M.D Remdesivir: A Review of Its Discovery

and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19 ACS Cent Sci 2020, 6, 672–683.

[ CrossRef ]

3 Sanders, J.M.; Monogue, M.L.; Jodlowski, T.Z.; Cutrell, J.B Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19):

A Review JAMA 2020, 323, 1824–1836

Sau khi khuếch tán vào tế bào remdesivir trải

qua quá trình thủy phân qua trung gian

esterase thành dạng cacboxylat, tiếp theo là

đẩy ra gốc phenoxit và cuối cùng là thủy phân

anhydrit vòng để tạo ra chất chuyển hóa alanin

có thể phát hiện được (GS-704277)[3]

Chất chuyển hóa alanin sau đó được thủy phân để tạo ra dạng monophosphat của remdesivir, chất này được thủy phân một lần nữa để tạo ra chất chuyển hóa nucleoside

lõi GS-441524

hoặc được phosphoryl hóa bởi các kinase của tế bào

để tạo ra dạng triphosphat hoạt động (GS-44 3902)[1], [3]

Remdesivir dạng hoạt động triphosphat

(GS-443902) [2]

carboxylesterase 1 (CES1) (80%), cathepsin A (10%), và CYP3A (10%) [15,18].

[2] Eastman, R.T.; Roth, J.S.; Brimacombe, K.R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M.D Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19 ACS Cent Sci 2020, 6, 672–683.[CrossRef]

[15] European Medicnes Agency Summary on Compassionate Use of Remdesivir Available online:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf (accessed on 15 March 2021).

[18] VEKLURY®(Remdesivir) Package Insert 2020 Available online: https://www.vekluryhcp.com/ (accessed on 21 March 2021).

[21] Sun, D Remdesivir for Treatment of COVID-19: Combination of Pulmonary and IV Administration May Offer Aditional Benefit.

AAPS J 2020, 22, 77

Nghiên cứu in vitro, CYP2C8 và

CYP2D6 cũng được tìm thấy có một số

vai trò trong chuyển hóa Remdesivir

[15]

Sự thanh thải qua gan của remdesivir được thúc đẩy bởi lưu lượng máu qua gan hơn là các enzym chuyển hóa; điều này được cho là đúng vì ER cao và thời gian bán hủy ngắn của Remdesivir [21]

THẢI TRỪ04

1. Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ (2021), Thuốc kháng SARS-COV2: từ cơ chế và chứng đến thực hành lâm sàng, Cần Thơ

2 Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopeflfl, R.; Bejusca, R ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug

Interaction Potential Pharmaceuticals 2021, 14, 655.

3 Humeniuk, R., Mathias, A., Kirby, B.J et al Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor Clin Pharmacokinet 60, 569–583 (2021)

Hầu hết các chất chuyển hóa 74% được bài tiết qua nước tiểu

và khoảng 18% là tìm thấy trong phân.[3]

Remdesivir không được phát hiện trong phân và dưới 1%

chất chuyển hóa GS-441524 được phát hiện trong phân.[2]

Khoảng 10% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng remdesivir không đổi [2]

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất

chuyển hóa nucleosid GS-441524(49%).[2]

Qua gan

Các thông số dược động học của sự thải trừ [1],[2],[3].

1. Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ (2021), Thuốc kháng SARS-COV2: từ cơ chế và chứng đến thực hành lâm sàng, Cần Thơ

2 Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopeflfl, R.; Bejusca, R ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential

Pharmaceuticals 2021, 14, 655.

3 Humeniuk, R., Mathias, A., Kirby, B.J et al Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a CoV-2 Replication Inhibitor Clin Pharmacokinet 60, 569–583 (2021)

SARS-III TƯƠNG TÁC

THUỐC

Ví dụ, dexamethasone, là một trong những thành phần chính của phác đồ điều trị COVID-19, là chất

cảm ứng của CES1 dẫn đến làm giảm nồng độ Remdesivir [2]

Remdesivir được các enzym cytochrom P450 CYP2C8, CYP2D6 và CYP3A4 chuyển hóa ít nhất một phần

Nồng độ remdesivir trong huyết tương dự kiến sẽ giảm nếu nó được sử dụng cùng với các chất cảm ứng

cytochrom P450 như rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone và St John's wort

(một loại thảo dược) [2]

1 Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential,

Sử dụng chloroquine

hoặc hydroxychloroquine với remdesivir có thể làm giảm hoạt tính kháng virus của remdesivir

Không khuyến cáo dùng đồng thời remdesivir và chloroquine phosphate hoặc hydroxychloroquine sulfate dựa trên dữ liệu in vitro chứng minh tác dụng đối kháng của chloroquine đối với hoạt động chuyển hóa nội bào và hoạt tính kháng virus của remdesivir [3]

Không khuyến cáo dùng đồng thời remdesivir và chloroquine phosphate hoặc hydroxychloroquine sulfate dựa trên dữ liệu in vitro chứng minh tác dụng đối kháng của chloroquine đối với hoạt động chuyển hóa nội bào và hoạt tính kháng virus của remdesivir [3]

Bảng 1 Các thuốc điều trị COVID-19 và các CYP

tương ứng mà nó ức chế, cảm ứng [1]

1 Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals, 14, 655.

1 Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals, 14, 655.

Bảng 2 Tương tác thuốc của

remdesivir với các thuốc điều trị

bệnh đi kèm [1]

Tài liệu tham khảo

Tiếng Anh

1 Stephens, Bret (ngày 18 tháng 4 năm 2020) “The Story of Remdesivir” The New York Times

tr A23 Truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2020

2 Warren TK, Jordan R, Lo MK, (tháng 3 năm 2016) “Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys” Nature 531 (7594): 381–5

3 .Kupferschmidt K, Cohen J (ngày 22 tháng 3 năm 2020) WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments Science Magazine Truy cập ngày 27 tháng 3

năm 2020

4 Azevedo, T., Azevedo, P., Silveira Filho, R N., Carvalho, A., Cezarotti Filho, M L., Barbosa, F T., Sousa-Rodrigues, C F., Matos-Rocha, T J., & Ramos, F (2020) Use of remdesivir for patients with Covid-19: a review article Revista da Associacao Medica Brasileira (1992), 66(6), 838–841

5 Hashemian, S M., Farhadi, T., & Velayati, A A (2020) A Review on Remdesivir: A Possible

Promising Agent for the Treatment of COVID-19 Drug design, development and therapy, 14,

3215–3222

6 Deb S, Reeves AA, Hopefl R, Bejusca R (2021), ADME and Pharmacokinetic Properties of

Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals (Basel)

7 NIH (2021), Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines, pp.103

8. Nguồn: https://www.drugs.com/mtm/remdesivir.html Truy cập ngày 16/08/2021.

9. Remdesivir– Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Remdesivir Truy cập ngày 16/08/2021

10.U.S Food and Drug Administration Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury®(Remdesivir) for Pediatric Patients Available online:

https://www.fda.gov/media/137566/download (accessed on 15 March 2021)

11.Subrata Deb , Anthony Allen Reeves, Robert Hopefl and Rebecca Bejusca (2020), ADME and

Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potentia

12.Veklury (remdesivir) EUA Fact Sheet for Healthcare Providers, updated 10/22/20

13.Human medicine European public assessment report (EPAR): Veklury (updated) Remdesivir,

Coronavirus Infections Date of authorisation: 03/07/2020, , , Revision: 6, Authorised, Last updated: 26/08/2021

14. Lane HC, Fauci AS: Research in the context of a pandemic N Engl J Med Ngày 17 tháng Bảy năm 2020

15. Aleem, Abdul, and Jiten Kothadia "Remdesivir." StatPearls (2021)

16. Eastman, R.T.; Roth, J.S.; Brimacombe, K.R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M.D

Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19 ACS Cent Sci 2020, 6, 672–683

17. Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopefl, R.; Bejusca, R ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential Pharmaceuticals 2021, 14, 655

Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor Clin Pharmacokinet 60, 569–583 (2021)

Covid-19 Perspective”, SN Compr Clin Med, 1-2

Tsatsakis, A.M.; Cretu, O SARS-CoV-2: Repurposed Drugs and Novel Therapeutic Approaches-Insights into Chemical Structure-Biological Activity and Toxicological Screening J Clin Med 2020, 9, 2084

September 2021)

Tolerability, and Pharmacokinetics of Remdesivir, An Antiviral for Treatment of COVID-19, in Healthy Subjects Clin Transl Sci 2020, 13, 896–906

24.Sun, D Remdesivir for Treatment of COVID-19: Combination of Pulmonary and IV Administration May Offer Aditional Benefit AAPS J 2020, 22, 77

25.Yang K What Do We Know About Remdesivir Drug Interactions? Clin Transl Sci 2020, 13, 842–844

s