THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG TRỊ LIỆU CỦA THEOPHYLINE

LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ  DƯỢC LÂM SÀNG BÁO CÁO MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐCTRONG TRỊ LIỆU CỦA THEOPHYLINE Tên chung quốc tế: Theophylline. Mã ATC: R03DA04. Loại thuốc: Thuốc giãn phế quản

BÁO CÁO MÔN DƯỢC

ĐỘNG HỌC

THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC

TRONG TRỊ LIỆU CỦA

CÁC THÀNH VIÊN NHÓM 2 – DƯỢC 45

01 GIỚI THIỆU

 Tên chung quốc tế: Theophylline.

 Mã ATC: R03DA04.

 Loại thuốc: Thuốc giãn phế quản.

Theophylin cũng được dùng để uống và tiêm, dưới dạng aminophylin, là hỗn hợp theophylin với ethylenediamin tan trong nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc.

02 PHÂN NHÓM DƯỢC LÝ

03 DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

HẤP THU PHÂN BỐ CHUYỂN HÓA THẢI TRỪ

DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Theophylin hấp thu nhanh và hoàn toàn dưới dạng chế phẩm lỏng, viên nang, viên nén không bao.

 Sinh khả dụng của thuốc đường uống theophylin là 0.9-1

 Tốc độ hấp thu (không bao gồm mức độ hấp thu) giảm bởi thức ăn và thức ăn cũng ảnh hưởng đến độ thanh thải của theophylin

HẤP THU

 Sau khi uống dạng lỏng, nang hoặc viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh huyết thanh trong 1  2 giờ.

 Sự hấp thu các chế phẩm giải phóng chậm khác nhau đáng kể Khi thay đổi dạng chế phẩm thì liều dùng cũng cần xem lại, không thể hoán đổi lẫn nhau được

 Hấp thu qua đường trực tràng nhanh khi thụt, nhưng có thể chậm và thay đổi khi dùng dạng viên đạn Hấp thu qua tiêm bắp chậm và không hoàn toàn

 Theophylin phân bố nhanh vào các dịch ngoài tế bào và các

mô cơ thể và đạt cân bằng phân bố 1 giờ sau một liều tiêm tĩnh mạch

 Thuốc thâm nhập một phần vào hồng cầu Vd là 0,45 lít/ kg, phụ thuộc vào cân nặng lý tưởng, Vd giảm ở người béo, tăng ở trẻ đẻ non, người xơ gan, người già

 Thuốc qua được nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ

PHÂN BỐ

 Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 40  60%, nhưng giảm ở trẻ sơ sinh hoặc người lớn bị bệnh gan

 Nồng độ theophylin trong huyết thanh:

+ Điều trị giãn phế quản khoảng 10 – 20 g/ml

+ Từ 7 – 14 g/ml cho điều trị chứng ngừng thở ở trẻ đẻ thiếu tháng

+ Khoảng 10 g/ml cho đáp ứng lợi tiểu tạm thời

+ Nồng độ trên 20 g/ml thường gây ADR

CHUYỂN HÓA

 Theophylin chuyển hóa ở gan thành acid 1,3-dimethyluric, acid 1-methyluric và 3-methylxanthin.

+ Hydroxyl hóa thành acid 1,3-dimethyluric được xúc tác bởi CYP1A2 và CYP2E1 Ở những tế bào khôn có hệ thống CYPs, xanthin oxidase (XDH) được cho là sẽ xúc tác cho phản ứng

+ Khử methyl thành 3-methylxanthin (có thể thành methylxanthin) được xúc tác bởi isoenzym CYP1A2 và CYP3A4 1-methylxanthin có thể tiếp tục hydroxyl hóa bởi XDH thành 1-methyluric acid

1-CHUYỂN HÓA

+ Khoảng 6% bị methyl hóa thành caffein

•Tốc độ chuyển hóa qua gan khác nhau sẽ dẫn đến sự khác nhau lớn về độ thanh thải, nồng độ trong huyết tương và nửa đời thải trừ Chuyển hóa qua gan bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tuổi, tình trạng hút thuốc, bệnh tật, chế độ ăn kiêng, tương tác thuốc

+ Người hút thuốc lá là 4  5 giờ.

+ Trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non là 20  30 giờ

+ Người già không hút thuốc là 10 giờ

 Trạng thái ổn định thường đạt được trong vòng 48 giờ khi dùng phác

đồ điều trị thích hợp

THẢI TRỪ

Theophylin và các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua thận Người lớn khoảng 10% liều thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu, nhưng ở trẻ sơ sinh, khoảng 50% liều thải trừ dưới dạng không đổi Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân

04 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

 Theophylin có tác dụng trực tiếp làm giãn cơ trơn phế quản nhưng tác dụng giãn phế quản của nó rất ít nếu co thắt phế quản không phải là nguyên nhân chính của suy hô hấp

 Thuốc kích thích cơ tim và hệ TKTW, làm giảm sức cản ngoại

vi và áp lực tĩnh mạch, gây lợi tiểu

04 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

 Các cơ chế tác dụng dược lý của theophylin bao gồm:

+ Ức chế phosphodiesterase, do đó làm tăng AMP vòng nội bào + Tác dụng trực tiếp trên nồng độ calci nội bào

+ Tác dụng gián tiếp trên nồng độ calci nội bào thông qua tăng

phân cực màng tế bào

+ Đối kháng thụ thể adenosin, đối kháng prostaglandin

04 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

 Theophylin được dùng trong:

+ Xử trí tắc nghẽn đường thở hồi phục được (hen phế quản) Hỗ trợ cùng thuốc chủ vận β2 (salbutamol) và corticosteroid ở người bệnh cần thêm tác dụng giãn phế quản (hạ kali huyết)

+ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

+ Hỗ trợ trong điều trị suy tim khi bị tắc nghẽn đường thở

+ Điều trị cơn ngừng thở ở trẻ sơ sinh

04 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

 Ngày nay, theophylin ít được dùng trong điều trị hen do:

+ Lợi ích khiêm tốn

+ Phạm vi điều trị hẹp

+ Phải theo dõi nồng độ thuốc

 Hen ban đêm có thể được cải thiện bằng các chế phẩm theophylin giải phóng chậm, nhưng các cách can thiệp khác như glucocorticoid hoặc salmeterol hít có lẽ hiệu lực hơn

04 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

05 CHỈ ĐỊNH

Điều trị dự phòng hen mạn tính, bao gồm cả kiểm soát cơn hen ban đêm và thở khò khè buổi sáng; bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

05 CHỈ ĐỊNH

 Cách dùng:

+ Uống trước hoặc sau bữa ăn, với một cốc nước đầy

+ Có thể uống cùng thuốc kháng acid để giảm thiểu kích ứng tại chỗ

+ Thuốc giải phóng chậm không được nhai hoặc nghiền thuốc

05 CHỈ ĐỊNH

 Cách dùng:

+ Thuốc có thể tiêm tĩnh mạch rất chậm (trong vòng 20 

30 phút, liều nạp trên 30 phút) dạng không pha loãng

+ Tiêm truyền tĩnh mạch chậm sau khi đã pha thuốc vào một lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không quá 25 mg/ phút)

+ Ngừng truyền 5  10 phút hoặc truyền với tốc độ chậm hơn nếu xảy ra các phản ứng phụ cấp tính

05 CHỈ ĐỊNH

05 CHỈ ĐỊNH

05 CHỈ ĐỊNH

 Liều dùng:

Điều trị triệu chứng cấp, nặng:

+ Điều chỉnh liều cho trẻ em: Truyền tĩnh mạch:

▪ Trẻ dưới 24 ngày tuổi: 1 mg/kg, mỗi 12 giờ

▪ Trẻ trên 24 ngày tuổi: 1,5 mg/kg, mỗi 12 giờ

▪ Trẻ từ 6 tuần tuổi đến 1 năm tuổi: Liều (mg/kg) mỗi 1 giờ tính theo công thức 0,008 × tuổi (tính theo tuần) + 0,21

▪ Trẻ em 1 - 9 tuổi: 0,8 mg/kg mỗi 1 giờ

▪ Trẻ em 9 - 12 tuổi: 0,7 mg/kg mỗi 1 giờ

05 CHỈ ĐỊNH

 Liều dùng:

Điều trị triệu chứng cấp: Không dùng dạng truyền tĩnh mạch và

dạng giải phóng kéo dài, chỉ dùng dạng uống (viên hoặc sirô)

+ Người lớn không dùng theophylin, aminophylin hoặc thuốc là dẫn xuất xanthin trước đó 24 giờ: Liều nạp 5 mg/ kg cho đến khi đạt nồng độ thuốc trong huyết tương 10 g/ml

+ Điều chỉnh liều cho trẻ em: Theophylin uống, giải phóng tức thời

05 CHỈ ĐỊNH

 Liều dùng:

Điều trị triệu chứng cấp:

+ Điều chỉnh liều cho trẻ em: Theophylin uống, giải phóng tức thời

▪ Trẻ sơ sinh < 24 ngày tuổi: 5  10 g/ ml

▪ Trẻ sơ sinh ≥ 24 ngày tuổi: 5  10 g/ ml

 Liều dùng:

Điều trị triệu chứng mạn: Dùng dạng giải phóng kéo dài.

 Người lớn không dùng theophylin, aminophylin hoặc thuốc

là dẫn xuất xanthin trước đó 24 giờ: Liều nạp 300  400 mg/ ngày, liều duy trì 400  600 mg/ ngày Uống cách nhau 8  12 giờ

 Trẻ em 6  15 tuổi: Liều khởi đầu 12  14 mg/ kg/ ngày (tối

đa 300 mg), liều duy trì 16  20 mg/ kg/ ngày

 Điều chỉnh liều theo nồng độ theophylin huyết thanh, giới hạn bình thường: Trẻ em: 5  10 g/ ml, người lớn: 5  15

g/ ml

05 CHỈ ĐỊNH

 Liều dùng:

Hen ban đêm: Người lớn uống viên giải phóng kéo dài một lần

duy nhất vào buổi tối với liều bằng tổng nhu cầu của cả ngày

05 CHỈ ĐỊNH

06 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

 Thuốc theophylline không được chỉ định sử dụng trong các trường hợp:

 Bệnh nhân quá mẫn cảm với xanthin hoặc dị ứng với bất kỳ thành phần nào có trong thuốc

 Người bệnh đang mắc loét dạ dày-tá tràng tiến triển, rối loạn chuyển hóa por-phyrin hoặc động kinh không kiểm soát được

06 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

THẬN TRỌNG

 Không tiêm tĩnh mạch theophylin cho người bệnh đã dùng theophylin uống vì có thể xảy ra loạn nhịp tim gây tử vong.

07 THẬN TRỌNG

 Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị hen với thuốc kích thích beta2 và corticosteroid

 Không dùng đồng thời theophylin với những thuốc xanthin khác Những người hút thuốc có thể cần liều lớn hơn hoặc nhiều lần hơn, vì độ thanh thải theophylin có thể tăng và thời gian bán thải giảm ở người nghiện thuốc lá so với người không hút thuốc

07 THẬN TRỌNG

 Thời gian bán thải cũng giảm ở người nghiện rượu

07 THẬN TRỌNG

 Thời gian bán thải của theophylin tăng trong suy tim, xơ gan, nhiễm virus, suy gan và ở người cao tuổi  phải giảm liều và theo dõi cẩn thận nồng độ theophylin huyết thanh ở những người bệnh này.

07 THẬN TRỌNG

 Thuốc đạn trực tràng theophylin có khuynh hướng gây độc nhiều hơn những dạng thuốc khác và do đó thường không được

sử dụng, do hấp thu và tích lũy thất thường và không thể tiên đoán

07 THẬN TRỌNG

 Thời kỳ mang thai Theophylin dễ

dàng vào nhau thai Tuy chưa thấy

có bằng chứng độc hại đối với thai

khi mẹ dùng theophylin nhưng phải

dùng theophylin thận trọng ở người

mang thai

 Thời kỳ cho con bú Theophylin phân bố trong sữa với nồng độ bằng 70% nồng độ trong huyết thanh và đôi khi có thể gây kích thích hoặc những dấu hiệu độc hại ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ

07 THẬN TRỌNG

 Thận trọng dùng theophylin ở người có:

 Loét dạ dày,

 Tăng năng tuyến giáp

 Tăng nhãn áp

 Đái tháo đường

 Giảm oxygen máu nặng

 Tăng huyết áp

 Động kinh

 Đau thắt ngực hoặc thương tổn cơ tim

07 THẬN TRỌNG

08 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR)

 Theophylin gây kích ứng dạ dày - ruột và kích thích hệ TKTW với bất kỳ đường dùng thuốc nào

 ADR về TKTW thường nghiêm trọng hơn ở trẻ em so với người lớn

 Tiêm tĩnh mạch aminophylin cho người bệnh đã dùng theophylin uống có thể gây loạn nhịp tim dẫn đến tử vong

08 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR)

 Da: Ban da.

 Tiêu hóa: Kích ứng dạ dày

 Thần kinh - cơ và xương: Run

 Khác: Phản ứng dị ứng

08 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (ADR)

9 CÁC BƯỚC

THEO DÕI NỒNG

ĐỘ CỦA

THEOPHYLIN

9.1 THU THÂP DỮ LIỆU CẦN THIẾT VỀ BỆNH NHÂN

 Mạch: 88 lần/ phút

 HA: 127/80 mmHg

9.1 THU THÂP DỮ LIỆU CẦN THIẾT VỀ BỆNH NHÂN

 Tiền sử bệnh: Viêm mũi xoang dị ứng, viêm phổi

 Cơ địa: Không mang thai, không cho con bú

 Thuốc đang dùng: Không có

 Nhập viện lần đầu với chuẩn đoán: hen phế quản

 Các xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá chức năng gan thận cho thấy chức năng gan thận của bệnh nhân hoạt động bình thường

9.2 LỰA CHỌN ĐIỀU TRỊ

 Creatinin máu: 1.1mg/ dL

 Độ thanh thải Creatinin tính theo công thức Cockroft – Gault:

 Chọn liều Theophylin điều trị:

+Loading Dose: 250mg (tiêm tĩnh mạch chậm)+Maintenaince Dose: 200mg/ ngày

(140 −28)×50

72× 11

Clcr (nam) = = 70,70 (ml/ phút)

Cl (nữ ) = Cl(nam) 0,85 = 70,70 0,85 = 60,095 (ml/ phút)

9.3 THEO DÕI CÁC THÔNG SỐ

Creatinin huyết thanh:

 Đo khi bắt đầu điều trị

 Đo mỗi 3 ngày

 Đo hằng ngày nếu có sự thay đổi chức năng hay dùng thêm thuốc có độc tính với thận

9.3 THEO DÕI CÁC THÔNG SỐ

Nồng độ theophylin:

 Đo nồng độ đỉnh (Cmax) và nồng độ đáy (Cmin) của Theophylin khi nồng độ thuốc trong máu đạt trạng thái ổn định Thời gian đạt trạng thái ổn định phụ thuộc vào tuổi

và yếu tố ảnh hưởng đến thanh thải thuốc

 Thời điểm lấy máu để đo Cmax: mẫu máu được lấy vào

30 phút sau khi tiêm IV, 1 -2 giờ sau khi uống

 Thời điểm lấy máu để đo Cmin: mẫu máu được lấy trong vòng 30 phút ngay trước khi dùng liều thuốc kế tiếp

THỜI ĐIỂM THEO DÕI CHỈ ĐỊNH

30 phút sau khi dùng liều tấn công đầu tiên  Để xác định liều duy trìĐể tính toán Vd cho liều tấn công bổ sung

12  24 giờ sau sự khởi đầu của liều duy trì  Để xác định xem nồng độ trong huyết thanh đủ hay không.Để xác định xem thuốc có tích tụ nhanh hay không.

3 ngày sau khi bắt đầu điều trị: mỗi 1  3

ngày/ lần

Khi bệnh nhân ổn định: 4  7 ngày/ lần  Để đánh giá nhu cầu điều chỉnh liều lượngĐể đánh giá xem độ thanh thải có thay đổi không.

Ngay lập tức  Khi có dấu hiệu hay triệu chứng nhiễm độc.Nghi ngờ thiếu hiệu quả.

Mốc theo dõi nồng độ Theophylin

Thời gian lấy mẫu

Nồng độ đỉnh (chế độ chia liều): 1-2 giờ Tiến hành: 30 phút sau khi tiêm IV, 1-2 giờ sau khi uống.

Nồng độ đáy: ngay trước liều kế tiếp.

Đào thải thuốc Khoảng 10% liều thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân.

* Giới hạn bình thường: 5  15 g/ ml

Theo dõi các thông số của Theophylin

Độ thanh thải Creatinin tính theo công thức Cockroft – Gault:

Nồng độ Theophylline trong máu: 10 g/ml

 Nồng độ Theophylline nằm trong khoảng 10 - 20 g/ml (5-15g/

9.5 HIỆU CHỈNH LIỀU ĐIỀU TRỊ

 Theo dõi nồng độ theophylin trong máu thấy nồng độ thuốc nằm trong khoảng trị liệu 10 – 20 µg/mL, bệnh nhân đáp ứng tốt trên lâm sàng thì có thể không cần hiệu chỉnh liều Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng thì cần hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ theophylin:

 5  7,5 µg/mL tăng liều 25%, kiểm tra lại nồng độ sau 3 ngày

 7,5  10 µg/mL tăng liều 25% khi bệnh nhân có triệu chứng bệnh, kiểm tra sau 3 ngày và sau 6  12 tháng

 10  14,9 µg/mL duy trì liều hiện tại nếu bệnh nhân dung nạp tốt, kiểm tra sau 6 – 12 tháng

9.5 HIỆU CHỈNH LIỀU ĐIỀU TRỊ

 15 - 19,9 µg/mL xem xét việc giảm 10% liều dù bệnh nhân chịu được liều hiện tại

 20 - 24,9 µg/mL giảm 25% liều dù bệnh nhân không có biểu hiện của tác dụng phụ, kiểm tra nồng độ sau 3 ngày

 25 - 30 µg/mL bỏ liều kế tiếp, giảm liều tiếp theo 25% dù bệnh nhân không có biểu hiện của tác dụng phụ, kiểm tra nồng

độ sau 3 ngày Điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc

 > 30 µg/mL điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc Nếu tiếp tục sử dụng, giảm liều tiếp theo ít nhất 50%, kiểm tra nồng độ sau 3 ngày

1.Bộ Y Tế (2017), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội.

2.Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội

3.Mai Phương Mai, Phan Thị Danh (2009), Xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ của một số thuốc

có giới hạn trị liệu hẹp ở người Việt Nam, Báo cáo

nghiệm thu Sở khoa học và công nghệ TP Hồ Chí Minh,

TP Hồ Chí Minh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

4 Pharmacy Practice & Development Division Ministry of Health Malaysia (2019), Clinical Pharmacokinetics Pharmacy handbook.

5 Pleasants, R A (2018) Clinical Pharmacology of Oral Maintenance Therapies for Obstructive Lung Diseases Respiratory Care, 63(6), 671–689

TÀI LIỆU THAM KHẢO