Nhóm-3-Tổ-6-A2K74-Tiểu-luận-hóa-dược-Chủ-đề-3-Lidocain

Gần đây, Lidocaine trởthành tâm điểm chú ý một lần nữa vì các hoạt động đa dạng mới của nó đã đượcphát hiện, chẳng hạn như giảm nguy cơ di căn và tái phát khối u, kháng khuẩnhiệu ứng, tá

TR ƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NG Đ I H C D ẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ỌC DƯỢC HÀ NỘI ƯỢC HÀ NỘI C HÀ N I ỘI

B MÔN HÓA D Ộ MÔN HÓA DƯỢC ƯỢC C

TI U LU N HÓA D ỂU LUẬN HÓA DƯỢC ẬN HÓA DƯỢC ƯỢC C

LIDOCAIN

Ng ười thực hiện: i th c hi n: ực hiện: ện:

Nhóm 3 – T 6 – A2K74 ổ 6 – A2K74

Gi ng viên h ảng viên hướng dẫn: ướng dẫn: ng d n: ẫn:

TS Đ Th Mai Dung ỗ Thị Mai Dung ị Mai Dung

DANH SÁCH NHÓM SINH VIÊN TH C HI N ỰC HIỆN ỆN

M C L C ỤC LỤC ỤC LỤC

Đ T V N Đ ẶT VẤN ĐỀ ẤN ĐỀ Ề 3

I T NG QUAN ỔNG QUAN 5

1 CÔNG TH CỨC C UẤU T OẠO , TÊN G IỌI 5

2 LỊCH CH SỬ HÌNH THÀNH, PHÁT TRI NỂU LUẬN HÓA DƯỢC 5

II NGU N G C, CÁC PH ỒN GỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH ỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH ƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH NG PHÁP ĐI U CH CHÍNH Ề Ế CHÍNH 6

1 NGU NỒN G CỐC : T NGỔNG H PỢC H UỮU CƠ 6

2 PHƯƠ NG PHÁP ĐI UỀU CHẾ CHÍNH 6

III TÍNH CH T LÝ HÓA, NG D NG TRONG KI M NGHI M, B O ẤN ĐỀ ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢO ỤC LỤC ỂM NGHIỆM, BẢO ỆN ẢO QU N, D NG D ẢO ẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ƯỢC HÀ NỘI C D NG ỤC LỤC 10

1 LÝ TÍNH 10

2 HÓA TÍNH 10

3 BẢO O QU NẢO 11

4 DẠO NG DƯỢC C D NGỤNG 11

IV PH ƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH NG PHÁP KI M NGHI M ỂM NGHIỆM, BẢO ỆN 11

1 ĐỊCH NH TÍNH 11

2 THỬ TINH KHI TẾ 12

2.1 Dược điển Việt Namc đi n Vi t Namển Việt Nam ệt Nam 12

2.1.1 T p ch t liên quanạp chất liên quan ất liên quan 12

2.1.2 Kim lo i n ngạp chất liên quan ặng Hoàng Phong 14

2.1.3 Nước 14c 2.1.4 Tro sulfat 14

2.2 Dược điển Việt Namc đi n Mỹển Việt Nam 14

2.2.1 Clorid và sulfat: 14

2.2.2 T p ch t liên quan:ạp chất liên quan ất liên quan 14

3 THỬ NGHI MỆM KHÁC 16

3.1 Đ trong và màu s c c a dung d chộ trong và màu sắc của dung dịch ắng ủa dung dịch ị Mai Dung 16

3.2 pH 16

4 ĐỊCH NH LƯỢC NG 16

4.1 Dược điển Việt Namc đi n Vi t Namển Việt Nam ệt Nam 16

4.2 Dược điển Việt Namc đi n Mỹển Việt Nam 17

V TÁC D NG VÀ C CH TÁC D NG ỤC LỤC ƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH Ế CHÍNH ỤC LỤC 18

VI LIÊN QUAN C U TRÚC TÁC D NG ẤN ĐỀ ỤC LỤC 19

VII D ƯỢC HÀ NỘI C Đ NG H C ỘI ỌC DƯỢC HÀ NỘI 20

VIII CH Đ NH Ỉ ĐỊNH ỊNH 20

IX TÁC D NG KHÔNG MONG MU N ỤC LỤC ỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH 21

X CH NG CH Đ NH ỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH Ỉ ĐỊNH ỊNH 22

XI D NG BÀO CH - HÀM L ẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Ế CHÍNH ƯỢC HÀ NỘI NG 23

TÀI LI U THAM KH O ỆN ẢO 25

Đặt vấn đề

Lidocain là một loại thuốc gây tê cục bộ và thuốc chống loạn nhịp tim đãđược sử dụng trong thực hành lâm sàng hơn 60 năm Gần đây, Lidocaine trởthành tâm điểm chú ý một lần nữa vì các hoạt động đa dạng mới của nó đã đượcphát hiện, chẳng hạn như giảm nguy cơ di căn và tái phát khối u, kháng khuẩnhiệu ứng, tác dụng chống viêm, tác dụng chống tổn thương phổi cấp tính, vàgiảm thiểu sự suy giảm nhận thức Những điều này ngụ ý rằng chúng ta vẫn cónhiều điều để tìm hiểu về cấu trúc và mối quan hệ hoạt động (SAR) củalidocain

Lidocain có thể là một tác nhân đa mục tiêu và nghiên cứu toàn diện vềmối quan hệ giữa các phối tử và nhiều mục tiêu có thể hữu ích cho việc thiết kếhợp lý các chất gây tê tại chỗ

Trong tài liệu này, chúng tôi đã trình bày tổng hợp các thông tin cơ bản vềlidocain, Bao gồm:

- Tên quốc tế, tên khác, công thức cấu tạo, lịch sử hình thành và phát triển

- Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính

- Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng

- Phương pháp kiểm nghiệm

I Tổng quan

1 Công thức cấu tạo, tên gọi

- IUPAC: 2- (diethylamino) - N - (2,6-dimethylphenyl) axetamid

- Tên thường dùng: Lidocain

- Tên khác: Lignocain; Xylocain

2 Lịch sử hình thành, phát triển

Vào những năm 1860 tại Anh, những nỗ lực đầu tiên để phát triển mộtloại thuốc gây tê cục bộ cho phẫu thuật da đã được thực hiện bởi BernardW.Richardson ở Anh trong những năm 1860 Sau nhiều thử nghiệm, thuốc têcục bộ đầu tiên là cocain ra đời Năm 1884, Carl Koller đã tiến hành các thínghiệm với cocaine để sử dụng trong nhãn khoa kể từ đó việc sử dụng cocainnhư một chất gây tê cục bộ đã được chấp nhận rộng rãi

Dần dần, độc tính và các đặc tính gây nghiện của cocain được phát hiện,các nghiên cứu cấu trúc hoạt động được thực hiện để tìm kiếm chất gây tê cục

bộ mới Procain tìm ra bởi Hoech, được cấp bằng sáng chế vào năm 1906 vớitên gọi Novocain, mặc dù hiệu quả và thời gian tác dụng của nó vẫn chưa tối ưucho phẫu thuật da hoặc nha khoa Một phát hiện khác có tầm quan trọng đáng kể

là khám phá của Heinrich Braun cho thấy epinephrine có thể tăng cường và kéodài tác dụng của thuốc gây tê cục bộ

Lidocain (lignocaine) được phát hiện vào năm 1946 bởi Nils Löfgren và

Lidocain là một amino amid tổng hợp có đặc tính gây tê cục bộ và chốngloạn nhịp tim Các thử nghiệm đầu tiên là thử nghiệm wheel trên cánh tay củangười tình nguyện Thời gian gây mê bằng Lidocain dài hơn rõ rệt so với thờigian gây mê bằng procain Lidocain lần đầu tiên được thử nghiệm để gây mêthâm nhập trong nhiều quy trình ngắn được thực hiện tại khoa cấp cứu, tiếp theo

là các thủ tục chính, bao gồm cả những thủ tục cho bướu cổ và thoát vị trongphòng mổ Thành công nhất quán đã được quan sát thấy trong cả hai trường

hợp Sau đó, Lidocain được thử nghiệm để gây mê dẫn truyền bằng cách sửdụng đám rối thần kinh cánh tay và các khối xương hàm dưới, xương cùng vàđốt sống Sự khởi phát của nó một lần nữa về cơ bản là nhanh hơn và kéo dàihơn so với procain Lidocain cũng gây tê tủy sống và bề mặt giác mạc rất tốt.

mại là Xylocaine, và nhanh chóng chiếm lĩnh thị trường thuốc tê cục bộ Cácloại thuốc gây tê cục bộ khác đã được giới thiệu sau đó, nhưng chúng chỉ manglại những ưu điểm nhỏ so với lidocain Trong số đó có bupivacaine (Marcaine,Sensorcaine), có thời gian tác dụng kéo dài hơn lidocaine và đôi khi được ưachuộng hơn lidocaine trong các thủ thuật nha khoa hoặc gây tê thâm nhiễm

Lidocain hiện có sẵn như một loại thuốc gốc tương đối không đắt tiềnđược kê cho hàng triệu đơn thuốc trên toàn thế giới mỗi năm, được đưa vào

II Nguồn gốc, các phương pháp điều chế chính

1 Nguồn gốc: Tổng hợp hữu cơ

3 Phương pháp điều chế chính(4)

Phương pháp 1:

Acetyl hóa 2,6-xylidin bằng acid cloroacetic

Ngưng tụ sản phẩm với diethylamin tạo lidocain base

Kết tinh dạng muối hydrocloric với HCl trong ethanol

Trình tự tổng hợp được hiển thị bên dưới minh họa một số phản ứng quan trọng

Phương pháp 2:

Quá trình khử hợp chất nitro thơm thường được thực hiện với các kim loại

vì phản ứng là đồng nhất; tuy nhiên nó là một thuốc thử khá đắt tiền

Có thể bắt đầu trình tự với 2,6-đimetylanilin, vì hợp chất này có bán trênthị trường và thực tế có giá mỗi gam thấp hơn hợp chất nitro Bước thứ hai vàthứ ba trong quá trình tổng hợp là acyl hóa anilin bằng cloroacetyl clorua cóphản ứng cao và alkyl hóa dimethylamin bằng cloroamit Bước cuối cùng là sựdịch chuyển SN2, được tạo điều kiện bởi nhóm cacbonyl liền kề

đều, và để yên hỗn hợp trong 15 phút

4 Làm nguội hỗn hợp và thu muối kết tinh trong phễu Buchner (dimetylanilin ởdạng muối: C6H5NH3+Cl-)

5 Chuyển các tinh thể ẩm vào bình Erlenmeyer, thêm 5-10 mL nước và tạodung dịch có tính bazơ mạnh (để loại acid và chuyển C6H5NH3Cl thành

6 Sau khi làm nguội dịch chiết với ba phần 10 mL ete, tráng dịch chiết ete hai

7 Làm bay hơi dung dịch đã làm khô và lọc thành dầu, chuyển và tráng vàobình Erlenmeyer dung tích 50 mL, làm bay hơi hoàn toàn, cân và tính hiệu suất

% của 2,6-dimethylanilin

B: Tổng hợp α-clo-2,6-dimethylaxetanilid (đun cách thủy)

1 Cứ 7 gam (cần tính theo tỉ lệ cần thêm theo trọng lượng thực tế) của

dimethylaniline từ bước trước, thêm 50 mL axit axetic băng, và 7,2 g (hoặc5,2mL) cloroacethyl clorua, theo thứ tự

2 Làm ấm dung dịch bằng đun cách thủy đến (40–50) ºC, loại bỏ và thêm dungdịch 1 gam natri axetat trong 100 mL nước

3 Làm nguội hỗn hợp và thu sản phẩm vào phễu Buchner

4 Chuyển sản phẩm vào đĩa giấy lọc cỡ trung bình, dùng dao trộn chia nhỏ sảnphẩm và để khô trong không khí

5 Sau khi làm khô, đo khối lượng và điểm nóng chảy Tính toán% hiệu suất

C: Tổng hợp α-diethylamino-2,6-dimethylaxetanilid

1 Trong một bình cầu đáy tròn dung tích 50 mL, cho cloroacetoxylidid thu được

từ bước trước và 25mL toluen; sau đó thêm 3 mol diethylamin trên mỗi molxylidid

2 Giữ lại một vài miligam nguyên liệu ban đầu để phân tích TLC Để quan sát

sự tiến triển của phản ứng và so sánh nhanh chóng, trực tiếp; cứ sau 15-30 phút,cho nguyên liệu ban đầu ở ngay bên cạnh (trên cùng một đĩa TLC) hỗn hợp phảnứng đã thu được ở các bước sau

3 Lắp bình với ống sinh hàn hồi lưu, thêm đá sôi và hồi lưu mạnh

4 Tiến trình của phản ứng có thể được đo từ 15 đến 30 phút khoảng thời giantheo TLC (Dung môi TLC: Cloroform)

5 Sau khi nguyên liệu ban đầu được tiêu thụ (dựa trên kết quả TLC), hoặc sau

90 phút hồi lưu, tùy điều kiện nào đến trước, làm nguội hỗn hợp đến nhiệt độphòng, và sau đó trong bồn nước đá, và lọc ra các tinh thể

6 Tráng tinh thể bằng một lượng nhỏ pentan, để khô ngoài không khí và cân.Đồng thời, chuyển sang bước 7 với dịch lọc

7 Chuyển dịch lọc vào phễu chiết và chiết với hai phần 10 mL của dung dịchHCl 3M

8 Làm nguội lớp nước có tính axit trong bình Erlenmeyer và thêm dung dịchKOH 30% cho đến khi hỗn hợp có tính bazơ mạnh

9 Chiết với hai lần 10 mL pentan

10 Tráng lớp pentan bằng sáu lần 10 mL nước để loại bỏ lớp không phản ứng

được làm sạch

11 Đo khối lượng của sản phẩm

D Tổng hợp muối hydroclorid của lidocain

1 Hòa tan lidocain trong ether (10 mL trên 1 gam lidocain) và thêm axit HCltrong ethanol

2 Khuấy và cào bằng đũa thủy tinh để trộn và tạo kết tinh

3 Pha loãng hỗn hợp với một thể tích axeton bằng nhau để hỗ trợ lọc và thumuối trong một phễu Buchner nhỏ

4 Tráng chất rắn trên phễu bằng vài ml axeton và làm khô trong không khí rồicân sản phẩm

5 Tính% hiệu suất của bước này

Tổng hiệu suất%

% Tổng hiệu suất cho một quy trình nhiều bước là sản phẩm của tất cả các lợisuất riêng lẻ tỷ lệ phần trăm

III Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng

- Phản ứng của amin bậc 3 (N bazơ)

Định tính bằng thuốc thử acid picric tạo tủa màu vàng

Định lượng: đo acid trong môi trường trường khan (dùng dung dịch acid

tinh thể)

-Định tính bằng thuốc thử AgNO3 cho kết tủa trắng AgCl

Định lượng: trung hòa acid kết hợp (NaOH 0,1N; chỉ thị phenolphtalein)

phân tử lượng: 288,8

Lidocain hydroclorid là 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid hydroclorid monohydrat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 %

Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng Rất dễ tan trong nước, dễtan trong ethanol 96 %

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

có màu xanh lục (dược điển Anh là 0,2 ml KOH 0,1M trong ethanol)

D Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1)

+ Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãngthành 10,0 ml với cùng dung môi

+ Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg 2,6-dimethylanilin (TT) (tạpchất A) trong pha động và pha loãng thành 100.0 ml với cùng dung môi Phaloãng 10,0ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động

+ Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg 2-cloro-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamid (TT) (tạp chất H) trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùngdung môi

+ Dung dịch đối chiếu (4): Trộn đều 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1), 1,0 mldung dịch đối chiếu (2) và 1,0 ml dung dịch đối chiếu (3) và pha loãng thành100,0 ml bằng pha động

+ Tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4),

độ phân giải giữa pic của tạp chất H với pic của tạp chất A ít nhất là 1,5

+ Tạp chất I: 2-(diethylamino)-N-(2,4-dimethylphenyl)acetamid

+ Tạp chất J: 2-(diethylamino)-N-(2,5-dimethylphenyl)acelamid

+ Tạp chất K: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(ethylmethylamino)acetamid

2.1.2 Kim loại nặng

+ Không được quá 5 phần triệu (Phụ lục 9.4.8)

+ Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước vừa đủ 25 ml, lọc lần đầu (màng lọcphụ ở trên) 10 ml dịch lọc đáp ứng yêu cầu theo phương pháp 5

+ Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đốichiếu

nước Điều chỉnh thành pH 8.0 bằng NaOH

+ Pha động: acetonitrile và dung dịch đệm

+ Dung dịch chuẩn: 0,5µg/mL Ropivacaine Related Compound A RS, 5µg/

mL lidocaine Related Compound H RS và lidocaine hydrochlorid RS trong phađộng

+ Dung dịch mẫu: 5mg/mL lidocain hydroclorid trong pha động

● Hệ thống sắc ký:

● Độ phân giải: không ít hơn 1,5 giữa lidocain related compound H hoặc

ropivacaine related compound A; không ít hơn 2,0 giữa ropivacaine relatedcompound A và lidocain

● Độ lệch chuẩn tương đối: không quá 10,0% với ropivacaine related

compound A

● Định lượng:

+ Mẫu: dung dịch chuẩn và dung dịch mẫu

+ Tính hàm lượng của lidocain related compound H hoặc ropivacainerelated compound A trong phần dung dịch lidocain hydroclorid được lấy:

Kết quả = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

compound A ở dung dịch mẫu

compound A ở dung dịch chuẩn

compound A RS trong dung dịch chuẩn (µg/ml)

+ Tính hàm lượng của tạp chất không xác định trong phần dung dịchlidocain hydroclorid được lấy:

Kết quả = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

Yêu cầu: xem bảng

3.1 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd(TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phươngpháp 2)

3.2 pH

pH của dung dịch thu được phải từ 4,0 đến 5,5 (Phụ lục 6.2)

9 Định lượng

4.1 Dược điển Việt Nam (8)

+ Hòa tan 0,220 g chế phẩm trong 50 ml ethanol 96 % (TT), thêm 5 mldung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) Chuẩn độ bằng dung dịch natrihydroxyd 0,1 N (CĐ)

+ Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục

uốn 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 27,08 mg

+ Pha động: acetonitrile và dung dịch A (1:4)

+ Dung dịch chuẩn: 2,0mg/mL lidocain HCl RS chuẩn trong pha động + Dung dịch thử: Chuẩn bị dung dịch 220 µg/mL methylparaben trong phađộng Trộn 2ml dung dịch thu được với 20mL dung dịch chuẩn

+ Dung dịch mẫu: 2mg/mL lidocain HCl trong pha động

● Tính phù hợp của hệ thống:

+ Mẫu: dung dịch chuẩn và dung dịch thử

+ Yêu cầu về tính phù hợp

● Độ phân giải: không ít hơn 3.0 giữa lidocain và methylparaben (dung

dịch thử) Độ lệch chuẩn tương đối: không quá 1.5% (dung dịch chuẩn)

● Tiến hành:

+ Mẫu: dung dịch thử và dung dịch mẫu

dung dịch lidocain hydroclorid được lấy:

Kết quả = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

● Yêu cầu: 98.0 - 102.0% trong chế phẩm khan

V Tác dụng và cơ chế tác dụng

1 Tác dụng

Lidocaine hydroclorid, là một loại thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, đặc

- Tác dụng tại chỗ: gây tê bề mặt, ngăn chặn và thẩm thấu Khi hết thuốc,

cơ thể tự hồi phục

- Ổn định màng tế bào, ức chế dẫn truyền thần kinh

- Trên mạch: gây giãn mạch nơi tiêm

- Làm giảm tính tự động và rút ngắn thời kỳ trơ của tim nhưng không làmảnh hưởng tới dẫn truyền nội tại của cơ tim, ít ảnh hưởng tới sức co bóp của cơtim và mạch ngoại vi

- Làm giảm nguy cơ rung tâm thất ở người nghi có nhồi máu cơ tim

10 Cơ chế tác tác dụng

Kênh natri định mức điện áp (VGSC) đã được được phát hiện là mục tiêu

Thuốc gây tê phong bế sự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinhbằng cách: gắn vào mặt trong của màng tế bào, làm giảm tính thấm của màng tếbào thần kinh với ion natri, do đó ổn định màng, ngăn cản Na+ đi vào tế bào làm

ức chế sự khử cực, ngăn sự lan truyền hiệu điện thế hoạt động và block dẫntruyền xung động thần kinh

Nguyên tắc tương tự cũng áp dụng cho hoạt động của thuốc trong tim.Chặn các kênh natri trong hệ thống dẫn truyền, cũng như các tế bào cơ của tim,làm tăng ngưỡng khử cực, làm cho tim ít có khả năng khởi động hoặc tạo ra các