Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Trong bối cảnh đó, tổng hợp các bằng chứng hiện có về hiệu quả của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm là cần thiết để đưa ra các quyết định điều trị trong thực

BỐI CẢNH

Tổng quan về dapagliflozin

Hình 1.1 Lưu đồ điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm có triệu chứng theo

Hội Tim mạch châu Âu 2016

1.2.1 Nhóm thuốc ức chế sodium-glucose cotransporter-2 và tiềm năng trong điều trị suy tim

Các thuốc nhóm ức chế SGLT-2, như empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin là những thuốc điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) mới, ngày càng được sử dụng rộng rãi Đặc biệt, sau các thử nghiệm lâm sàng có đầu ra trên tim mạch (CVOT) như thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME của empagliflozin, chương trình CANVAS của canagliflozin, thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 của dapagliflozin, hiệu quả giảm nguy cơ nhập viện do suy tim của các thuốc được chứng minh, đã cho thấy tiềm năng có thể vượt ngoài tác dụng hạ đường huyết của những thuốc này [62],[33],[55] Do đối tượng nghiên cứu của những thử nghiệm này phần lớn không bị suy tim tại thời điểm bắt đầu, vì vậy lợi ích lâm sàng của các thuốc từ các CVOT phản ánh hiệu quả dự phòng suy tim Trong một phân tích gộp 3 RCT trên, kết quả cho thấy hiệu quả giảm nguy cơ tử vong tim mạch hoặc nhập viện do suy tim (HHF) của nhóm thuốc ức chế SGLT-2 không khác biệt giữa nhóm bệnh nhân suy tim (HR 0,71, 95% CI 0,61 – 0,84)

Các CVOT và hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Hội ĐTĐ Mỹ khuyến cáo dùng nhóm ức chế SGLT-2 làm lựa chọn ưu tiên ở người có ĐTĐ mắc kèm suy tim, đặc biệt suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 45%) Hai thử nghiệm lâm sàng gần đây ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, DAPA-HF và EMPEROR-Reduced, cho thấy dapagliflozin và empagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và HHF DAPA-HF là RCT đầu tiên đánh giá hiệu quả và an toàn của một thuốc SGLT-2 ở bệnh nhân LVEF < 40%, với bổ sung dapagliflozin vào điều trị chuẩn làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch hoặc HHF (HR 0,75, 95% CI 0,65–0,85), đồng thời giảm tử vong tim mạch (HR 0,82, 95% CI 0,69–0,98) và HHF (HR 0,70, 95% CI 0,59–0,83) Thử nghiệm EMPEROR-Reduced ở bệnh nhân LVEF < 40% cho thấy empagliflozin giảm tổng hợp tử vong, HHF hoặc thăm khám khẩn cấp do suy tim cần điều trị qua đường tĩnh mạch (HR 0,76, 95% CI 0,67–0,87), hiệu quả xuất hiện sớm (12 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên) và EMPEROR-Reduced còn cho thấy cải thiện phân độ NYHA.

Kết quả từ các RCT là bằng chứng quan trọng cho sự thay đổi trong hướng dẫn điều trị suy tim của các hiệp hội trên thế giới Trong bản đồng thuận của ESC về cập nhật thực hành lâm sàng suy tim năm 2019, empagliflozin nên được xem xét để sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nhằm làm chậm hoặc dự phòng suy tim và kéo dài sự sống; dapagliflozin và canagliflozin cũng nên được xem xét cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tim mạch cao nhằm làm chậm hoặc dự phòng suy tim và HHF Hiện tại ESC chưa có khuyến cáo cụ thể về việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 cho bệnh nhân suy tim Hội Tim mạch Canada cập nhật bằng chứng liên quan đến thuốc ức chế SGLT-2 và đề xuất sử dụng empagliflozin, canagliflozin và dapagliflozin cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mắc bệnh tim mạch do xơ vữa để giảm nguy cơ HHF và tử vong; bản cập nhật cũng đưa ra khuyến cáo cụ thể cho dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm.

Dapagliflozin là thuốc thuộc nhóm ức chế SGLT-2 được FDA cấp phép năm 2014 để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Theo hướng dẫn của FDA, một thuốc điều trị ĐTĐ cần được chứng minh không làm tăng nguy cơ tim mạch ở mức độ chấp nhận được Kết quả CVOT DECLARE-TIMI 58 cho thấy dapagliflozin không chỉ an toàn về tim mạch mà còn giúp giảm 27% nguy cơ nhập viện do suy tim (HHF) Hiệu quả với bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm tiếp tục được xác nhận trong thử nghiệm DAPA-HF, với kết quả nhất quán ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có hoặc không có ĐTĐ.

Dapagliflozin là một chất ức chế SGLT-2 mạnh (Ki khoảng 0,55 nM), có tính chọn lọc và thuận nghịch Dapagliflozin không ức chế các protein vận chuyển glucose khác ở các mô ngoại vi và có độ chọn lọc lên SGLT-2 cao hơn 1400 lần so với SGLT-1, chất vận chuyển glucose ở ruột.

SGLT-2 là protein vận chuyển natri-glucose nằm ở thận mà không có ở hơn 70 mô khác như gan, cơ xương, mô mỡ, não, bàng quang, và đóng vai trò tái hấp thu glucose từ cầu thận về tuần hoàn Dù ở ĐTĐ typ 2 xuất hiện tình trạng tăng glucose huyết, quá trình tái hấp thu glucose tại vị trí này vẫn tiếp diễn; nhờ ức chế SGLT-2, dapagliflozin cải thiện cả đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn bằng cách làm giảm tái hấp thu glucose ở thận và tăng thải glucose vào nước tiểu Tác dụng này được quan sát ngay sau liều đầu tiên, duy trì trong 24h của liều và ổn định trong suốt khoảng thời gian điều trị Lượng glucose được thải trừ thông qua cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và mức lọc cầu thận Dapagliflozin không làm thay đổi tình trạng sản xuất glucose nội sinh đáp ứng với tình trạng hạ đường huyết và hoạt động độc lập với sự bài tiết insulin cũng như hoạt động của insulin Tác dụng tăng thải trừ glucose của dapagliflozin đi kèm với việc đốt calo và giảm cân, đồng thời ức chế protein vận chuyển natri-glucose của dapagliflozin cũng đi kèm với lợi tiểu nhẹ và natri niệu thoáng qua.

Hiệu quả lâm sàng của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đã được chứng minh, cho thấy thuốc mang lại cải thiện các kết quả lâm sàng và tiềm năng nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh Tuy nhiên, cơ chế tác dụng của dapagliflozin trên đối tượng này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn Các giả thuyết liên quan đến lợi ích tim mạch của dapagliflozin được đề xuất và có thể bao gồm các cơ chế như cải thiện cân bằng huyết động, giảm quá tải dịch, tác động lên chức năng và trao đổi chất của cơ tim, cũng như ảnh hưởng tích cực đến sinh lý tim mạch nói chung; mặc dù hiện tại chưa có bằng chứng trực tiếp khẳng định từng cơ chế một, những giả thuyết này giúp giải thích tại sao dapagliflozin mang lại lợi ích cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm và cần thêm nghiên cứu để xác định vai trò của từng cơ chế.

Lợi niệu và natri niệu làm giảm tiền gánh, trong khi giảm huyết áp và cải thiện chức năng mạch máu làm giảm hậu gánh lên tâm thất Đồng thời, tác động này cải thiện chuyển hóa cơ tim và năng lượng sinh học; nó ức chế trao đổi Na+/H+ ở cơ tim và nhờ đó giảm hoại tử và xơ hóa cơ tim Ngoài ra, tác động này ảnh hưởng đến sản xuất adipokin và cytokin và làm thay đổi lượng mỡ thượng tâm mạc [51].

➢ Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2

Dapagliflozin được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết đường uống khác hay insulin trong điều trị ĐTĐ típ 2

Dapagliflozin đã được so sánh hiệu lực với giả dược hoặc với metformin Trong các nghiên cứu này, HbA1c trung bình giảm so với giả dược ở tuần 24 từ 0,66% đến 1,45% và cân nặng giảm từ 1,00–2,73 kg Đường huyết đói cũng giảm và nhiều bệnh nhân đạt HbA1c dưới 7% hơn ở nhóm dapagliflozin, như được quan sát thấy trong ít nhất một nghiên cứu [43].

Trong trị liệu kép, dapagliflozin được kết hợp với metformin, metformin giải phóng kéo dài, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin và exenatid trong các RCT và so sánh với giả dược HbA1c giảm tốt nhất khi dapagliflozin kết hợp với metformin; cụ thể, HbA1c giảm 0,8% sau 102 tuần khi kết hợp với metformin, so với mức giảm 0,50-0,68% khi kết hợp với các thuốc khác Cân nặng giảm tốt nhất khi phối hợp với các thuốc nhóm sulfonylurea [43].

Trong các nghiên cứu về liệu pháp ba thuốc cho đái tháo đường type 2, dapagliflozin được phối hợp với metformin và sitagliptin, hoặc với metformin và saxagliptin, hoặc với metformin và một sulfonylurea HbA1c giảm tối đa 0,6% và cân nặng giảm khoảng 2,2 kg được báo cáo [43].

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 người châu Á chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ bằng insulin, bổ sung dapagliflozin đã làm giảm HbA1c 0,87% sau 24 tuần điều trị Việc thêm dapagliflozin cũng giúp hạ đường huyết lúc đói, giảm cân và hạ huyết áp so với giả dược [56].

➢ Giảm nguy cơ HHF, tử vong tim mạch

Trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nhiều nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa, dapagliflozin liều 10mg/ngày cho hiệu quả làm giảm 27% nguy cơ HHF [55] Thậm chí, trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm mắc hoặc không mắc kèm ĐTĐ, việc bổ sung dapagliflozin vào điều trị của bệnh nhân cũng được chứng minh có hiệu lực giảm 26% tiêu chí kết hợp tử vong tim mạch hoặc suy tim tiến triển nặng (HHF hoặc đợt thăm khám cấp cần điều trị đường tĩnh mạch do suy tim) [30]

➢ Giảm biến cố trên thận, tử vong tim mạch trên bệnh nhân suy thận mạn

Ở bệnh nhân suy thận mạn có hoặc không kèm ĐTĐ, có eGFR ước tính từ 25 đến 75 ml/phút/1,73 m² và UACR từ 200 đến 5000, dapagliflozin 10 mg/ngày đã được chứng minh làm giảm nguy cơ tiến triển, bao gồm giảm eGFR ít nhất 50% hoặc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do bệnh thận hoặc tim mạch, với mức giảm lên tới 49% [12].

1.2.2.3 Tình hình cấp phép tại Việt Nam

Các thuốc chứa dapagliflozin được cấp phép lưu hành tại Việt Nam là:

• Forxiga (dapagliflozin) 5mg và 10mg với số đăng ký (SĐK) là VN3-38-18 và VN3-37-18

Xigduo XR là dạng giải phóng kéo dài chứa dapagliflozin và metformin Các liều có sẵn là 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, 10 mg/1000 mg và 10 mg/1000 mg, tương ứng với SĐK VN3-219-19, VN3-218-19, VN3-217-19 và VN3-216-19.

• Datagalas (dapagliflozin 10mg) với SĐK là VD-34367-20

1.1.2.4 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

➢ Chỉ định trên thông tin sản phẩm

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực và an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được báo cáo bằng tiếng Anh

2.1.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu được sử dụng là cơ sở dữ liệu Pubmed (dữ liệu tính đến ngày 10/12/2020)

Các từ khóa liên quan đến bệnh và thuốc và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

- Nhóm từ khóa liên quan đến bệnh: heart failure, HF, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, systolic failure, cardiac failure, myocardial failure

Dapagliflozin is a prominent SGLT-2 inhibitor in the gliflozin class, designed to lower blood glucose by blocking the sodium glucose cotransporter 2 in the kidneys and functioning as a sodium glucose transporter 2 inhibitor SGLT-2 inhibitors, also known as gliflozins, comprise a growing group of medicines that includes dapagliflozin and other sodium glucose cotransporter 2 inhibitors The terminology varies: you will see references to sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as well as sodium glucose transporter 2 inhibitors, both describing the same mechanism of action By preventing glucose reabsorption in the kidney, these drugs improve glycemic control and may offer additional renal and cardiovascular benefits.

Các từ khóa trên được giới hạn tìm kiếm ở Tiêu đề/Tóm tắt (Title/Abstract) Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong củng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

2.1.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc bản đầy đủ dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu

26 chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICOS

- P (Population – bệnh nhân): Bệnh nhân là người lớn (trên 18 tuổi) được chẩn đoán suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF < 40%, tuy nhiên chấp nhận giới hạn LVEF có thể chênh lệch ở một số nghiên cứu), mắc hoặc không mắc đái tháo đường

- I (Intervention – phác đồ điều trị): Bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin

Phác đồ đối chứng (C – Comparator) là nhóm so sánh nhận giả dược hoặc tiếp nhận các thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm, bao gồm ACEI/ARB/ARNI, beta-blockers (BB) và lợi tiểu kháng aldosteron.

- O (Outcome – tiêu chí đầu ra): Nghiên cứu báo cáo ít nhất một trong các tiêu chí sau:

• Tiêu chí kết hợp tử vong tim mạch hoặc HHF

S – Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng hoặc các nghiên cứu quan sát với can thiệp điều trị kéo dài ít nhất 12 tuần được xem là các thiết kế chủ đạo để đánh giá hiệu quả và an toàn của can thiệp theo thời gian trong nghiên cứu y khoa.

- Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận, thư

- Nghiên cứu trên động vật, in vitro

- Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

- Phân tích thứ cấp từ nghiên cứu đã được chọn

2.1.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá thông qua bảng kiểm CONSORT cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và bảng kiểm STROBE cho các nghiên cứu quan sát định lượng Bảng CONSORT gồm 25 mục, là những thông tin thiết yếu cần được đưa vào báo cáo RCT Bảng STROBE gồm 22 mục, trong đó 18 mục áp dụng cho cả ba loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, còn 4 mục còn lại dành cho các đặc thù của từng kiểu thiết kế nghiên cứu quan sát.

27 lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo loại nghiên cứu Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin

2.1.6 Quy trình trích xuất dữ liệu

Sau quá trình lựa chọn, dữ liệu từ các nghiên cứu được trích xuất để làm rõ đặc điểm của từng nghiên cứu, đặc điểm của bệnh nhân tham gia và kết quả đánh giá hiệu lực cũng như an toàn của thuốc.

- Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, nơi tiến hành nghiên cứu, thời gian theo dõi, nhóm đối chứng, liều dapagliflozin

Trong mỗi nhóm nghiên cứu, đặc điểm bệnh nhân được trình bày đầy đủ với số bệnh nhân, tuổi trung bình, tỷ lệ nữ giới, tỷ lệ mắc đái tháo đường, tỷ lệ có tiền sử HHF, LVEF ban đầu trung bình và NT-proBNP ban đầu ở mức trung vị Các tham số này mô tả tình trạng baseline của bệnh nhân và phục vụ cho so sánh giữa các nhóm, đồng thời tăng cường khả năng nhận diện nội dung cho người đọc và công cụ tìm kiếm nhờ sự hiện diện của các từ khóa như số bệnh nhân, tuổi trung bình, tỷ lệ nữ, đái tháo đường, tiền sử HHF, LVEF và NT-proBNP.

Kết quả đánh giá hiệu lực cho thấy số bệnh nhân và tỷ lệ gặp biến cố tử vong tim mạch hoặc HHF, số bệnh nhân và tỷ lệ tử vong tim mạch, cũng như số bệnh nhân và tỷ lệ HHF ở mỗi nhóm nghiên cứu, đồng thời cho biết mức độ khác biệt giữa hai nhóm với từng tiêu chí Các kết quả này được trình bày rõ ràng ở bảng dữ liệu kèm theo phân tích so sánh giữa các nhóm, cho phép đánh giá sự khác biệt về hiệu quả giữa can thiệp và nhóm đối chứng trên từng tiêu chí.

Kết quả đánh giá an toàn cho thấy số bệnh nhân và tỷ lệ mắc các tác dụng không mong muốn ở từng nhóm nghiên cứu Các tác dụng phụ được ghi nhận gồm giảm thể tích, biến cố trên thận, gãy xương, cắt cụt chi, tụt đường huyết và nhiễm toan ceton do ĐTĐ.

2.1.7 Phương pháp xử lý số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả phù hợp bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới các định dạng thích hợp, bao gồm số lượng, tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn (SD), khoảng tin cậy 95% (95% CI), trung vị và khoảng tứ phân vị.

Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu kinh tế dược có đề cập đến tác động kinh tế của dapagliflozin trong điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm được công bố bằng tiếng Anh

2.2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu được sử dụng là cơ sở dữ liệu Pubmed (dữ liệu tính đến ngày 10/1/2021)

Các từ khóa liên quan đến bệnh, thuốc, loại nghiên cứu và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

- Nhóm từ khóa liên quan đến bệnh: heart failure, HF, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF, systolic failure, cardiac failure, myocardial failure

Dapagliflozin is an SGLT-2 inhibitor, also known as a gliflozin, and is a member of the sodium glucose cotransporter 2 inhibitors class Dapagliflozin, a sodium glucose transporter 2 inhibitor, works by blocking the sodium glucose cotransporter 2 in the kidney, reducing glucose reabsorption and lowering blood sugar As SGLT-2 inhibitors, including several gliflozins, these drugs offer benefits for glycemic control and are studied for cardiovascular and renal outcomes The category of sodium glucose transporter 2 inhibitors encompasses dapagliflozin and other SGLT-2 inhibitors, highlighting their shared mechanism and potential advantages for people with type 2 diabetes.

- Nhóm từ khóa liên quan đến loại nghiên cứu: cost-effectiveness, cost minimization, cost benefit, cost utility, pharmacoeconomics, economic evaluation, health technology assessment, economic burden, costing, cost

Các từ khóa trên được giới hạn tìm kiếm ở Tiêu đề/Tóm tắt (Title/Abstract) Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong củng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

2.2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu, mỗi người độc lập rà soát tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã được thống nhất trước Kết quả rà soát chéo sẽ được thảo luận để đi đến thống nhất; nếu cần, ý kiến của senior investigator sẽ được tham khảo cho đến khi hai bên đồng thuận Những nghiên cứu được chọn sau khi xem xét tiêu đề và tóm tắt sẽ được đọc toàn văn tùy theo khả năng tiếp cận nguồn thông tin mà nhóm có thể tham khảo Các nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong danh mục loại trừ sẽ được đưa vào bước đánh giá chất lượng nghiên cứu ở mức độ chi tiết hơn.

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICOS

Bệnh nhân là người lớn trên 18 tuổi được chẩn đoán suy tim hoặc suy tim phân suất tống máu giảm, với LVEF dưới 40% (một số nghiên cứu có thể chấp nhận ngưỡng LVEF khác), và có thể mắc hoặc không mắc đái tháo đường.

- I (Intervention – phác đồ điều trị): Bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin

Trong thiết kế nghiên cứu, nhóm đối chứng (Comparator) là nhóm nhận giả dược hoặc các phác đồ điều trị suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF) được chuẩn hóa, gồm ACEI/ARB/ARNI, thuốc chẹn beta (BB) hoặc lợi tiểu kháng aldosteron.

- O (Outcome – tiêu chí đầu ra): Đầu ra là một trong các chỉ số: chi phí - hiệu quả, chi phí - thỏa dụng, tác động ngân sách, chi phí

Thiết kế nghiên cứu trong kinh tế dược nhằm đánh giá tác động kinh tế của các can thiệp y tế bằng các phương pháp phân tích khác nhau Nghiên cứu kinh tế dược bao gồm phân tích chi phí–hiệu quả, phân tích chi phí–tiện ích, phân tích chi phí–lợi ích, phân tích chi phí tối thiểu và phân tích chi phí bệnh tật, giúp xác định lợi ích sức khỏe so với chi phí và hỗ trợ quyết định trong chăm sóc sức khỏe.

- Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận, thư

- Nghiên cứu trên động vật, in vitro

- Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

2.2.5 Quy trình trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến các thông tin sau:

- Tác giả chính, năm xuất bản

- Quốc gia thực hiện nghiên cứu

- Biện pháp can thiệp và so sánh

- Tỷ lệ chiết khấu chi phí và hiệu quả đầu ra

- Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (ICER)

- Ngưỡng sẵn sàng chi trả

- Kết quả của các phân tích độ nhạy

Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS [14] Bảng kiểm CHEERS bao gồm 24 mục cùng với hướng dẫn về lượng thông tin tối thiểu khi báo cáo một đánh giá kinh tế Để đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin

2.2.7 Phương pháp xử lý dữ liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả thích hợp bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp là số lượng, tỷ lệ phần trăm, trung bình, độ lệch chuẩn (SD), khoảng tin cậy 95% (95% CI), trung vị và khoảng tứ phân vị

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu

Qua tra cứu PubMed, nhóm nghiên cứu thu được 971 bài báo; sau khi xem tiêu đề và tóm tắt, 168 bài báo đáp ứng tiêu chí đã đề ra, trong khi 803 bài còn lại bị loại.

- 58 nghiên cứu trên động vật, nghiên cứu in vitro

- 552 nghiên cứu không phải thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát

- 1 nghiên cứu không công bố bằng tiếng Anh

- 13 nghiên cứu lựa chọn đối tượng nghiên cứu không phải bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm

- 125 nghiên cứu không liên quan đến dapagliflozin

- 18 nghiên cứu có nhóm đối chứng không phải giả dược hoặc thuốc điều trị suy tim khác

- 36 nghiên cứu có đầu ra hiệu quả không thỏa mãn

Sau đó, 168 bài báo tiếp tục được rà soát bản toàn văn Có 165 bài báo bị loại bao gồm:

- 3 nghiên cứu không tìm được bản toàn văn

- 2 nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh

- 113 nghiên cứu không phải thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu quan sát

- 16 nghiên cứu là phân tích thứ cấp của các nghiên cứu đã được lựa chọn

- 8 nghiên cứu không liên quan đến dapagliflozin hoặc không có phân tích cụ thể cho dapagliflozin

- 6 nghiên cứu không lựa chọn bệnh nhân là suy tim phân suất tống máu giảm

- 8 nghiên cứu có nhóm đối chứng không phải giả dược hoặc thuốc điều trị suy tim khác

- 9 nghiên cứu không có đầu ra hiệu quả thỏa mãn

Cuối cùng có 3 nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày theo sơ đồ ở Hình 3.1

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống hiệu lực, an toàn

Chú thích: BN: bệnh nhân; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; NC: nghiên cứu; TNLS: thử nghiệm lâm sàng

Cả 3 nghiên cứu đều đạt từ 17,5/25 điểm trở lên và chất lượng của các nghiên cứu cũng tương đối đồng đều Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục 2

Số nghiên cứu tìm được trên Pubmed:

971 Đọc tiêu đề và tóm tắt: 971 Đọc toàn văn: 168

Các bài báo bị loại: 803

- NC trên động vật, in vitro: 58

- Không phải TNLS, NC quan sát: 552

- Không công bố bằng tiếng Anh: 1

- Đối tượng NC không phải BN HFrEF: 13

- NC không liên quan đến dapagliflozin: 125

- Nhóm đối chứng không thỏa mãn: 18

- Đầu ra hiệu quả không thỏa mãn: 36

- Không phải TNLS, NC quan sát: 113

- Không công bố bằng tiếng Anh: 2

- Đối tượng NC không phải BN HFrEF: 6

- NC không liên quan đến dapagliflozin, hoặc không có phân tích cụ thể cho dapagliflozin: 8

- Nhóm đối chứng không thỏa mãn: 8

- Đầu ra hiệu quả không thỏa mãn: 9

- Phân tích thứ cấp của NC đã được chọn: 16

- Không tìm được toàn văn: 3

Số nghiên cứu được chọn: 3

Các nghiên cứu đều báo cáo đầy đủ các tiêu chí lựa chọn tham gia, đặc điểm của can thiệp và các tiêu chí đánh giá cùng với phương pháp thống kê Tuy nhiên, các chỉ tiêu liên quan đến quy trình làm mù và phân nhóm ngẫu nhiên chưa được trình bày đầy đủ trong các báo cáo; chỉ có một nghiên cứu báo cáo cách thức xây dựng trình tự phân nhóm ngẫu nhiên, và không có nghiên cứu nào báo cáo phương thức giấu trình tự phân nhóm hoặc chi tiết quy trình làm mù Các nghiên cứu cũng không báo cáo các phân tích tạm thời để thăm dò hiệu lực hoặc kết thúc nghiên cứu Kết quả liên quan đến quá trình thu nhận và theo dõi bệnh nhân cùng với kết quả về hiệu lực và an toàn của dapagliflozin đều được báo cáo đầy đủ trong các nghiên cứu.

3.1.3 Đặc điểm các nghiên cứu Đặc điểm của các nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống hiệu lực, an toàn

Tên tác giả, năm công bố

NC Quốc gia Đối tượng

Thời gian theo dõi (tháng)

Liều dùng dapagliflozin (mg/ngày)

HFrEF (EF ≤ 40%) NYHA II-IV

HFrEF (EF ≤ 40%) NYHA II, III

Chú thích: BN: bệnh nhân; EF: phân suất tống máu; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; RCT: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng; RCT*: phân tích thứ cấp từ RCT a : Mỹ, Argentina, Brazil, Bungari, Canada, Trung Quốc, Séc, Đan mạch, Đức, Hungary, Ấn Độ, Nhật Bản, Hà Lan, Phần Lan, Nga, Slovakia, Thụy Điển, Đài Loan, Anh, Việt Nam b : Mỹ, Argentina, Úc, Bỉ, Brazil, Canada, Trung Quốc, Séc, Pháp, Đức, Hồng Kông, Hungary, Ấn Độ, Isreal, Ý, Nhật Bản, Hàn Quốc, Hà Lan, Mexico, Philippin, Ba Lan, Rumani, Nga, Slovakia, Nam Phi, Tây Ba Nha, Thụy Điển, Đài Loan, Thái Lan, Thổ Nhĩ Kỳ, Ucraina, Anh, Việt Nam

Cả 3 nghiên cứu được lựa chọn đều là RCT hoặc phân tích thứ cấp từ RCT đa trung tâm Trong đó có 2 nghiên cứu được tiến hành ở nhiều quốc gia trải dài trên nhiều châu lục Các nghiên cứu đều được công bố gần đây vào năm 2019 Đối tượng của các nghiên cứu là bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, tuy nhiên giới hạn trên của LVEF được lấy trong các nghiên cứu khác nhau, có 2 nghiên cứu định nghĩa bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có LVEF ≤ 40%, nghiên cứu còn lại định nghĩa bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có LVEF < 45% Trong 3 nghiên cứu được chọn, có 1 nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân có phân độ NYHA II-IV, 1 nghiên cứu chọn bệnh nhân có phân độ NYHA II-III, nghiên cứu còn lại chỉ loại bệnh nhân có phân độ NYHA IV Cả 3 nghiên cứu đều có thời gian theo dõi ít nhất là 3 tháng, trong đó có nghiên cứu của Kato và cộng sự 2019 có trung vị thời gian theo dõi dài nhất là 50,4 tháng [17]

Trong 3 nghiên cứu được lựa chọn, dapagliflozin đều được sử dụng với chế độ liều là 10mg/lần/ngày, và so sánh với giả dược

3.1.4 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu Đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống được trình bày ở Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

BN có tiền sử HHF (Tỷ lệ, %)

Phân độ NYHA (Tỷ lệ, %)

LVEF ban đầu (Trung bình,

NT-proBNP ban đầu (Trung vị, pg/ml) ả eGFR ban đầu (Trung bình, ml/min/1.73m 2 ) ả

Chú thích cho các thuật ngữ trong bài: BN là bệnh nhân; DAPA là dapagliflozin; ĐTĐ là đái tháo đường; eGFR là mức lọc cầu thận ước tính; HHF là nhập viện do suy tim; LVEF là phân suất tống máu thất trái; NC là nghiên cứu; PL là giả dược; Dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị (min – max); - biểu thị không báo cáo. -**Support Pollinations.AI:** -🌸 **Ad** 🌸Powered by Pollinations.AI free text APIs [Support our mission](https://pollinations.ai/redirect/kofi) to keep AI accessible for everyone.

Bệnh nhân tham gia vào ba nghiên cứu có tuổi trung bình/trung vị trên 60 tuổi, nam giới chiếm trên 60%, và phần lớn ở phân độ NYHA II Trong nghiên cứu của Kato và cộng sự, tất cả bệnh nhân đều mắc đái tháo đường; hai nghiên cứu còn lại có tỷ lệ ĐTĐ trên 40%, và sự chênh lệch giữa hai nhóm nghiên cứu không đáng kể Giá trị LVEF trung bình/trung vị dao động từ 25,7% đến 38,0%; nghiên cứu của Kato có giới hạn trên LVEF là 45%, nhưng các bệnh nhân được chọn đều có LVEF ≤ 40% Giá trị eGFR ban đầu trung bình/trung vị từ 65,5 đến 83,0 ml/min/1,73m2 và tất cả bệnh nhân có eGFR > 30 ml/min/1,73m2 Có 2 trong 3 nghiên cứu báo cáo tiền sử HHF và giá trị NT-proBNP ban đầu.

3.1.5 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Cả 3 nghiên cứu đều báo cáo tỷ lệ tử vong tim mạch và tỷ lệ HHF Có 2 nghiên cứu báo cáo thêm tiêu chí gộp của tử vong tim mạch/HHF Kết quả về hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được trình bày ở Bảng 3.3

Bảng 3.3 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Tên tác giả, năm công bố Nhóm NC Tử vong tim mạch/HHF, n (%)

Tử vong tim mạch, n (%) HHF, n (%)

Chú thích: DAPA: dapagliflozin; HHF: nhập viện do suy tim; PL: giả dược; -: không báo cáo

Tiêu chí gộp của tử vong tim mạch/HHF được báo cáo ở 2 nghiên cứu Kết quả của 2 nghiên cứu này đều cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch/HHF so với giả dược có ý nghĩa thống kê Cụ thể, dapagliflozin được chứng

37 minh giảm tỷ lệ tử vong tim mạch/HHF 25% trong nghiên cứu của McMurray và cộng sự [30], và 38% trong nghiên cứu của Kato và cộng sự [17]

Tiêu chí tử vong tim mạch được báo cáo ở cả 3 nghiên cứu Trong đó, có 2 nghiên cứu cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch so với giả dược có ý nghĩa thống kê Trong nghiên cứu của McMurray và cộng sự dapagliflozin được chứng minh giảm 18% tử vong tim mạch [30], trong khi kết quả nghiên cứu của Kato cho thấy dapagliflozin giảm 45% tử vong tim mạch [17] Nghiên cứu của Nassif và cộng sự ghi nhận số tử vong tim mạch bằng nhau ở cả 2 nhóm, đều là 1 biến cố [31]

Tiêu chí HHF được báo cáo ở cả ba nghiên cứu Trong đó, hai nghiên cứu cho thấy dapagliflozin làm giảm tỷ lệ HHF có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu của McMurray và cộng sự cho thấy dapagliflozin giảm HHF khoảng 30%, nghiên cứu của Kato và cộng sự cho thấy giảm 36% Nghiên cứu của Nassif và cộng sự báo cáo tỷ lệ HHF ở nhóm dùng dapagliflozin và nhóm giả dược lần lượt là 7,6% và 6,0%, tỷ lệ này không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p = 0,62).

3.1.6 Tính an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Kết quả đánh giá độ an toàn của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm được trình bày ở Bảng 3.4 Các biến cố bất lợi liên quan đến dapagliflozin được đánh giá bao gồm giảm thể tích, biến cố trên thận, gãy xương, cắt cụt chi, hạ đường huyết nghiêm trọng, nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Trong cả 3 nghiên cứu không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về biến cố bất lợi giữa nhóm dùng dapagliflozin và nhóm dùng giả dược

Biến cố bất lợi thường gặp là giảm thể tích và các biến cố trên thận; tỷ lệ gặp các biến cố này ở nhóm dùng dapagliflozin đều dưới 10% Đối với giảm thể tích, ba nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ gặp ở nhóm dùng dapagliflozin cao hơn nhóm giả dược nhưng sự chênh lệch không đáng kể Các biến cố trên thận ở nhóm giả dược có tỷ lệ cao hơn hoặc bằng nhóm dùng dapagliflozin Trong nghiên cứu của Kato và cộng sự, nhóm dùng dapagliflozin có tỷ lệ biến cố trên thận ít hơn nhóm dùng giả dược với ý nghĩa thống kê (HR = 0,57, 95% CI 0,34–0,96).

Tình trạng gãy xương được báo cáo trong 2 nghiên cứu và không ghi nhận sự gia tăng đáng kể ở nhóm dùng dapagliflozin Biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng

Trong nghiên cứu của McMurray và Nassif, 38 được định nghĩa là tình trạng hạ đường huyết cần sự hỗ trợ của người khác, biến cố này chỉ được ghi nhận ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường trước đó [30, 31] Tình trạng nhiễm toan ceton do ĐTĐ chỉ xuất hiện trong nghiên cứu của McMurray và cộng sự với 3 trường hợp (0,1%), và cả 3 trường hợp này đều ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường [30].

Bảng 3.4 Các biến cố bất lợi liên quan đến tính an toàn của dapagliflozin

Hạ đường huyết nghiêm trọng, n (%)

3.2.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu

Sau khi tra cứu trên cơ sở dữ liệu PubMed, nhóm nghiên cứu thu được 27 bài báo Sau khi rà soát tiêu đề và tóm tắt, có 8 bài báo đáp ứng tiêu chí lựa chọn và 19 bài còn lại bị loại.

- 11 bài báo không phải nghiên cứu kinh tế dược

- 5 nghiên cứu không có đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm

- 2 nghiên cứu có nhóm đối chứng không thỏa mãn

Sau khi đọc toàn văn, có 2 nghiên cứu bị loại do:

- 1 nghiên cứu không phải nghiên cứu kinh tế dược

Kết quả có 6 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và đưa vào tổng quan hệ thống Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu được trình bày ở Hình 3.2

Hình 3.2 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả

Chú thích: BN: bệnh nhân; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; NC: nghiên cứu

Tất cả các nghiên cứu đều đạt 13,5/24 điểm trở lên, trong đó có 2 nghiên cứu

Các nghiên cứu tham chiếu [27] và [57] đều đạt 20 điểm trở lên Điểm trung bình của các nghiên cứu là 18,6 và các nghiên cứu không cho thấy sự chênh lệch điểm nhiều Hình 3.3 trình bày tỷ lệ phần trăm của việc đọc toàn văn, chiếm 8%.

- NC không phải nghiên cứu kinh tế dược: 11

- NC không có đối tượng BN HFrEF: 5

- NC không có nhóm đối chứng thỏa mãn: 2

- NC không phải NC kinh tế dược: 1

Số nghiên cứu được chọn: 6

Số nghiên cứu tìm được trên Pubmed:

27 Đọc tiêu đề và tóm tắt: 27

Có 40 nghiên cứu mô tả thông tin của các mục theo bảng kiểm CHEERS, cho thấy mức độ chi tiết và nhất quán trong báo cáo tiêu chuẩn chất lượng Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục 3.

Hình 3.3 Kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS (n=6)

Không có nghiên cứu nào báo cáo đầy đủ các thông tin theo bảng kiểm CHEERS Trong 5 trên 6 nghiên cứu, mô hình được sử dụng và đều mô tả cấu trúc của mô hình; trong đó 4 nghiên cứu thực hiện các phân tích độ nhạy như phân tích độ nhạy xác suất, độ nhạy định lượng hay phân tích kịch bản Các nghiên cứu phần nào đáp ứng được các thông tin yêu cầu của bảng CHEERS, tuy nhiên một số mục vẫn được báo cáo chưa đầy đủ, như thông tin liên quan đến biện pháp can thiệp và so sánh được lựa chọn, mối quan hệ giữa quan điểm nghiên cứu và chi phí được đánh giá Các thông tin về tỷ lệ chiết khấu và khung thời gian được đề cập, nhưng chỉ có một nửa số nghiên cứu đưa ra lý do lựa chọn Các yếu tố còn lại của bảng CHEERS cần được báo cáo đầy đủ hơn để cải thiện tính minh bạch và khả năng so sánh giữa các nghiên cứu.

Tiêu đề Tóm tắt Giới thiệu Quần thể Bối cảnh và địa điểm

So sánh Khung thời gian

Lựa chọn yếu tố đầu ra Đo lường hiệu quả

Yếu tố đầu ra ưu tiên Ước tính chi phí, nguồn lực

Tỷ giá Lựa chọn mô hình

Giả thuyết Phương pháp phân tích

Chi phí và đầu ra tăng thêm Đặc trưng của tham số Đặc trưng của dị biệt

Bàn luận Nguồn tài trợ Bất đồng quan điểm

Có Không đầy đủ Không có

41 nghiên cứu đều đã mô tả đầy đủ cách thức lấy dữ liệu về đo lường hiệu quả, ước tính chi phí đầu vào

Có 1 nghiên cứu không sử dụng mô hình và có chỉ số đánh giá là chi phí để cứu một mạng sống [13] Đây cũng là nghiên cứu đạt điểm thấp nhất là 13,5 điểm khi các thông tin về quần thể, quan điểm, tỷ lệ chiết khấu hay tỷ giá đều không được đề cập

3.2.3 Đặc điểm các nghiên cứu Đặc điểm của 6 nghiên cứu được chọn vào tổng quan hệ thống được trình bày ở Bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống chi phí – hiệu quả

Tên tác giả, năm xuất bản

Tỷ lệ chiết khấu (chi phí - hiệu quả) Đối tượng

NC Can thiệp Đối chứng Tài trợ

CSSK TQ Markov 15 năm 4,2% - 4,2% HFrEF DAPA+ST ST Kế hoạch 5 năm lần thứ 13 của TQ Feby Savira,

Hệ thống y tế Úc Markov Đời người ǂ 5% - 5% HFrEF DAPA+ST ST Không

T2DM Đời người 3,5% - 3,5% HF* DAPA PL AstraZeneca

HFrEF DAPA+ST ST AstraZeneca Đức 3% - 3%

Thái Lan 2019 Hệ thống y tế Thái Lan Markov Đời người 3% - 3% HFrEF DAPA+ST ST -

Chú thích: CSSK: chăm sóc sức khỏe; DAPA: dapagliflozin; HF: suy tim; HFrEF: suy tim phân suất tống máu giảm; NC: nghiên cứu; PL: giả dược; ST: điều trị chuẩn; TQ: Trung Quốc; *: tất cả bệnh nhân mắc kèm đái tháo đường; ǂ: đến khi tử vong hoặc đến năm 77 tuổi; -: không đề cập

➢ Loại nghiên cứu và địa điểm nghiên cứu

Các nghiên cứu được lựa chọn có 5 phân tích chi phí – hiệu quả và 1 nghiên cứu đánh giá chi phí cứu một mạng sống Các nghiên cứu đều được xuất bản vào năm

Trong các nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống có 2 nghiên cứu thực hiện ở các nước châu Âu, 2 nghiên cứu được thực hiện ở châu Á, 1 nghiên cứu được thực hiện ở Úc, nghiên cứu còn lại sử dụng dữ liệu liên quan đến chi phí cho thuốc trên trang web GoodRX.com

➢ Cấu trúc mô hình nghiên cứu

Trong 5 nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả của dapagliflozin có 4 nghiên cứu sử dụng mô hình chuyển dịch trạng thái Markov cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm Mô hình Markov được sử dụng trong các nghiên cứu có thiết kế trạng thái khác nhau Nghiên cứu của Younan Yao thiết lập mô hình với 5 trạng thái bao gồm 4 trạng thái theo 4 phân độ NYHA I-IV và tử vong [57] Nghiên cứu của Feby Savira sử dụng mô hình Markov với 3 trạng thái sống sót và không có biến cố, sống sót sau HHF, tử vong [45] Nghiên cứu của Phil McEwan (2) sử dụng mô hình 4 trạng thái là tứ phân vị được xác định bởi thang đo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ – TSS) [27] Mô hình Markov trong nghiên cứu của Rungroj Krittayaphong gồm các trạng thái ổn định, nhập viện, tử vong tim mạch hoặc không tim mạch [23]

Trong nghiên cứu của Phil McEwan, mô hình Cardiff T2DM được áp dụng để đánh giá các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và có phân tích dưới nhóm đối với những người mắc hoặc không mắc suy tim [28].

Có 4 trong 5 phân tích chi phí – hiệu quả sử dụng khung thời gian là đời người Nghiên cứu còn lại có khung thời gian là 15 năm tương ứng với 60 chu kỳ (3 tháng/chu kỳ)

Trong 5 phân tích chi phí – hiệu quả có 3 phân tích theo quan điểm của nhà chi trả chăm sóc sức khỏe, 2 phân tích còn lại theo quan điểm của hệ thống y tế Các nghiên cứu đều không dựa trên quan điểm xã hội nên không bao gồm chi phí gián tiếp Nghiên cứu của Younan Yao có đầu vào chi phí bao gồm chi phí điều trị chuẩn (thuốc

Các nghiên cứu chi phí liên quan đến dapagliflozin và quản lý suy tim cho thấy chi phí thuốc, chăm sóc chuẩn, chi phí nhập viện và chi phí cho các biến cố bất lợi Nghiên cứu của Feby Savira bao gồm chi phí cho dapagliflozin, chăm sóc chuẩn và chi phí cho HHF và tử vong trong bệnh viện Nghiên cứu của Rungroj Krittayaphong xem xét chi phí nhập viện, chi phí cho dapagliflozin và chi phí do biến cố bất lợi (bao gồm giảm thể tích và biến cố trên thận) Nghiên cứu của Phil McEwan tính toán chi phí bao gồm dapagliflozin và điều trị chuẩn, chi phí liên quan đến quản lý suy tim và ĐTĐ typ 2, chi phí cho HHF, thăm khám cấp cứu do suy tim và tử vong tim mạch, và chi phí do biến cố bất lợi (bao gồm giảm thể tích, tổn thương thận cấp, tụt huyết áp nghiêm trọng, gãy xương, nhiễm toan ceton do ĐTĐ, cắt cụt chi, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn đường sinh dục).

Mức chiết khấu cho chi phí và hiệu quả khác nhau giữa các quốc gia, dao động từ 3% đến 5%

➢ Điều trị can thiệp và đối chứng

Có 4 trong 5 phân tích chi phí – hiệu quả đều có điều trị can thiệp là bổ sung dapagliflozin (10mg/lần/ngày) với điều trị chuẩn so sánh với điều trị chuẩn Nghiên cứu còn lại so sánh dapagliflozin (10mg/lần/ngày) với giả dược

BÀN LUẬN

4.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

4.1.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống

Sau khi thực hiện tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed, nhóm nghiên cứu tìm được 971 bài báo Sau quá trình lọc dựa trên các tiêu chí lựa chọn và loại trừ được đề ra, 3 nghiên cứu đã được đưa vào tổng quan hệ thống Cả 3 nghiên cứu đều là các thử nghiệm lâm sàng Số lượng nghiên cứu thu được không nhiều do vấn đề nghiên cứu tương đối mới Không có nghiên cứu quan sát nào được lựa chọn do dapagliflozin cũng chưa được đưa vào hướng dẫn điều trị suy tim của ESC cũng như ACC/AHA nên

49 việc sử dụng dapagliflozin cho bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm trong thực hành lâm sàng chưa phổ biến

Trong 3 nghiên cứu được lựa chọn, nghiên cứu của McMurray (DAPA-HF) là nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện ở 20 quốc gia tại châu Mỹ, châu Á và châu Âu trong đó có Việt Nam [30] Nghiên cứu của Kato là một phân tích thứ cấp từ thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, đây cũng là một nghiên cứu quy mô thực hiện ở 33 quốc gia [17] Mặc dù giới hạn trên của LVEF khi lựa chọn bệnh nhân của nghiên cứu Kato là LVEF < 45% khác với 2 nghiên cứu còn lại nhưng các bệnh nhân thuộc nhóm suy tim phân suất tống máu giảm trong nghiên cứu này đều có LVEF ≤ 40%

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Bệnh nhân được lựa chọn trong nghiên cứu của McMurray và nghiên cứu của Nassif đều là bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, tỷ lệ bệnh nhân mắc kèm ĐTĐ ở 2 nghiên cứu này lần lượt khoảng 40% và 60% [30],[31] Từ đó cho phép 2 nghiên cứu này thực hiện phân tích dưới nhóm để xem xét liệu tình trạng đồng mắc ĐTĐ có ảnh hưởng lên hiệu quả của dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm hay không Trong khi đó, nghiên cứu của Kato là phân tích thứ cấp từ thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 trên bệnh nhân ĐTĐ nên toàn bộ bệnh nhân được đưa vào phân tích đều mắc đồng thời suy tim phân suất tống máu giảm và đái tháo đường [17]

Mức độ nặng của bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có thể được xem xét thông qua đặc điểm về phân độ NYHA, giá trị LVEF và giá trị NT-proBNP Nghiên cứu của Kato chỉ báo cáo tỷ lệ bệnh nhân trong các phân độ NYHA mà không báo cáo giá trị LVEF và NT-proBNP do bản chất thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 là nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân đái tháo đường [17] Trong cả 3 nghiên cứu, bệnh nhân thuộc phân độ NYHA II chiếm tỷ lệ cao hơn cả Nghiên cứu của McMurray là nghiên cứu duy nhất thu nhận thêm một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân thuộc phân độ NYHA IV

[30] Đây cũng là nghiên cứu bệnh nhân có trung vị NT-proBNP cao nhất

Bệnh nhân có tiền sử HHF có nguy cơ cao tử vong và tái nhập viện sau khi xuất viện Trong 60–90 ngày đầu tiên kể từ ngày xuất viện, tỷ lệ tử vong của nhóm này là 8,6% và tỷ lệ tái nhập viện là 29,6% Hai nghiên cứu liên quan đến tiền sử HHF cho thấy tỷ lệ này ở mức cao, khoảng 40% theo McMurray và khoảng 80% theo Nassif.

4.1.3 Hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Các phân tích hiệu lực của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được đưa vào tổng quan hệ thống theo phân tích intention-to-treat hoặc modified intention-to-treat, cho phép kết quả phản ánh thực tế điều trị kể cả những bệnh nhân không tuân thủ điều trị Hiệu lực được tổng hợp qua các tiêu chí lâm sàng liên quan đến điều trị suy tim như tỷ lệ nhập viện vì HHF, tử vong tim mạch và tiêu chí gộp HHF hoặc tử vong tim mạch, phù hợp với các hướng dẫn điều trị Trong nghiên cứu của McMurray, dapagliflozin giảm 25% tiêu chí gộp HHF hoặc tử vong tim mạch, giảm 30% tỷ lệ HHF và giảm 18% tử vong tim mạch; nghiên cứu của Kato cũng chứng minh hiệu lực của dapagliflozin trên cả ba tiêu chí này Nassif không đủ mạnh để chứng minh hiệu lực của dapagliflozin trên HHF và tử vong tim mạch.

Nguyên nhân có thể là đây không phải tiêu chí chính của nghiên cứu nên cỡ mẫu đã định trước không đủ lớn và thời gian theo dõi chỉ 3 tháng, khiến việc đánh giá đầy đủ hiệu quả của dapagliflozin lên các biến cố liên quan đến suy tim gặp khó khăn McMurray là nghiên cứu duy nhất có phân tích tác động của tình trạng mắc kèm ĐTĐ Phân tích cho thấy ở cả hai nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có ĐTĐ và không có ĐTĐ, dapagliflozin làm giảm nguy cơ của tiêu chí tổng hợp chính (suy tim tiến triển xấu hoặc tử vong tim mạch) một cách có ý nghĩa thống kê [38].

Hiệu lực giảm nguy cơ HHF và tử vong tim mạch của dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng được tổng hợp trong tổng quan Dù chưa có dữ liệu thực tế rộng rãi về hiệu quả của dapagliflozin ở nhóm này, bằng chứng từ nhóm thuốc ức chế SGLT-2 cho thấy giảm đáng kể nguy cơ tử vong và HHF ở số lượng lớn bệnh nhân ĐTĐ có hoặc không có bệnh tim mạch, trong đó dapagliflozin chiếm phần lớn Trong nghiên cứu quan sát CVD-Real trên dữ liệu y tế của Mỹ và năm nước châu Âu (Đức, Thụy Điển, Na Uy, Đan Mạch, Anh), việc bắt đầu điều trị bằng nhóm thuốc ức chế SGLT-2 ở BN ĐTĐ được liên hệ với giảm nguy cơ HHF (HR 0,61, 95% CI 0,51–0,73) và giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,49, 95% CI 0,41–0,57).

Các phân tích cho thấy thuốc ức chế SGLT-2 liên quan đến giảm các sự kiện tim mạch và tử vong ở đa nhóm BN ĐTĐ Một phân tích gồm 51 hợp tử vong mọi nguyên nhân hoặc HHF cho thấy HR 0,54 (0,48–0,60) so với bắt đầu dùng các thuốc điều trị ĐTĐ khác, và không có sự khác biệt đáng kể giữa các quốc gia [20] Kết quả tương tự được thấy ở 6 nước châu Á, Trung Đông và Bắc Mỹ khi nhóm ức chế SGLT-2 liên quan đến giảm nguy cơ tử vong (HR 0,51; 95% CI 0,37–0,70), giảm HHF (HR 0,64; 95% CI 0,50–0,82) và giảm tử vong/HHF (HR 0,60; 95% CI 0,47–0,76) [21] Trong phân tích CVD-Real Nordic ở 3 nước Bắc Âu, khi dapagliflozin chiếm đến 94% tổng thời gian sử dụng SGLT-2, việc dùng SGLT-2 liên quan đến hiệu quả giảm nguy cơ tử vong tim mạch (HR 0,53; 95% CI 0,40–0,71) và giảm HHF (HR 0,70; 95% CI 0,61–0,81) Hiệu quả giảm nguy cơ tử vong tim mạch không có sự khác biệt đáng kể ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch hay không có bệnh tim mạch (HR 0,60; 95% CI 0,42–0,85 so với HR 0,55; 95% CI 0,34–0,90).

[5] Khi so sánh với nhóm ức chế DPP-4, dapagliflozin được nhận thấy làm giảm nguy cơ HHF (HR 0,62, 95% 0,50 – 0,77), biến cố tim mạch nghiêm trọng (HR 0,79, 95%

Kết quả phân tích cho thấy dapagliflozin và nhóm thuốc ức chế SGLT-2 mang lại lợi ích tim mạch rõ rệt, với nguy cơ tử vong toàn phần và tử vong do mọi nguyên nhân giảm đáng kể (HR 0,59, 95% CI 0,49–0,72) và các chỉ số tim mạch khác nằm trong khoảng tin cậy (CI 0,67–0,94) Các dữ liệu từ nghiên cứu CVD-Real lại tương đồng với kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng như DECLARE-TIMI 58, CANVAS và EMPA-REG OUTCOME, cho thấy hiệu quả tim mạch của dapagliflozin và các thuốc ức chế SGLT-2 có tiềm năng được duy trì ở quy mô lớn trong thực tế lâm sàng.

4.1.4 Tính an toàn của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm

Các biến cố bất lợi liên quan đến giảm thể tích, gãy xương và cắt cụt chi ở nhóm dùng dapagliflozin ở cả ba nghiên cứu không cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa so với giả dược; biến cố liên quan đến thận cũng không cao hơn ở nhóm dapagliflozin so với placebo Đáng chú ý, nghiên cứu của Kato cho thấy dapagliflozin làm giảm suy thận cấp với ý nghĩa thống kê (HR 0,57, 95% CI 0,34–0,96) Trong nghiên cứu DAPA-CKD, dapagliflozin cũng chứng minh hiệu lực cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân suy thận mạn, dù có hay không mắc ĐTĐ.

Biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do ĐTĐ của dapagliflozin cũng không có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả

52 dược Trong nghiên cứu của McMurray và nghiên cứu của Nassif cũng báo cáo những bệnh nhân gặp biến cố này đều là những bệnh nhân mắc ĐTĐ trước đó [30],[31] Trong một phân tích thứ cấp của thử nghiệm DAPA-HF đánh giá hiệu quả của dapagliflozin trên 2 nhóm bệnh nhân mắc hoặc không mắc kèm đái tháo đường, dapagliflozin không làm giảm chỉ số HbA1c sau 4 tháng điều trị ở những bệnh nhân không mắc kèm ĐTĐ [38].

4.2.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống

Trong số 27 nghiên cứu tìm được trên cơ sở dữ liệu Pubmed, có 6 nghiên cứu thỏa mãn những tiêu chí đã đề ra Trong đó có 5 nghiên cứu chi phí – hiệu quả và 1 nghiên cứu xác định chi phí để cứu 1 mạng sống của dapagliflozin và các thuốc/can thiệp điều trị suy tim

Trong 5 nghiên cứu chi phí – hiệu quả có 4 nghiên cứu sử dụng mô hình Markov cho suy tim phân suất tống máu giảm, nghiên cứu còn lại sử dụng mô hình Cardiff T2DM Các nghiên cứu sử dụng mô hình Markov cho suy tim phân suất tống máu giảm có thiết lập trạng thái sức khỏe khác nhau Nghiên cứu của Younan có mô hình Markov với các trạng thái sức khỏe là các phân độ NYHA và tử vong [57], nghiên cứu của Krittayaphong cũng có xem xét phân độ NYHA trong tình trạng sức khỏe “ổn định” [23] Nghiên cứu của Phil McEwan (2) có mô hình Markov mô tả tiến triển bệnh giữa các tình trạng sức khỏe được đặc trưng bởi thang điểm KCCQ-TSS

Đây là thang điểm dựa trên sự đánh giá mang tính định lượng và liên tục của chính bệnh nhân về triệu chứng của mình với mức điểm tối đa là 100; theo nhóm tác giả, sử dụng thang điểm này để xây dựng mô hình Markov khách quan, lấy bệnh nhân làm trung tâm hơn so với phân độ NYHA Ngoài ra, việc sử dụng phân độ NYHA để ước tính tiến triển bệnh có nguy cơ cho kết quả quá lạc quan khi thử nghiệm DAPA-HF cho thấy bệnh nhân trong nhóm dùng dapagliflozin chuyển về trạng thái NYHA I và II nhiều hơn trong khi suy tim là một bệnh lý mạn tính và tiến triển Sử dụng thang điểm KCCQ để đánh giá độ nặng của bệnh theo thời gian có thể cho thấy sự suy giảm sức khỏe trong thời gian dài Nghiên cứu của Phil McEwan (1) sử dụng mô hình Cadiff T2DM là mô hình kinh tế đánh giá chi phí – hiệu quả trong điều trị ĐTĐ do đây là nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả.

53 của dapagliflozin trong điều trị ĐTĐ típ 2 (có phân tích dưới nhóm cho bệnh nhân mắc kèm suy tim) [28]

Các nghiên cứu chi phí – hiệu quả đều không có quan điểm chi trả là xã hội nên không bao gồm chi phí gián tiếp Đầu vào liên quan đến chi phí của 4 nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đều bao gồm chi phí cho dapagliflozin và HHF Có 2 nghiên cứu bao gồm cả chi phí do biến cố bất lợi

Khung thời gian của mô hình trong các nghiên cứu chi phí – hiệu quả hầu hết là đời người, riêng nghiên cứu của Younan Yao có khung thời gian là 15 năm để so sánh được kết quả của mô hình với kết quả của thử nghiệm DAPA-HF và có thể ước đoán được tác động lâu dài

Có 3 nghiên cứu được nhận tài trợ, trong đó 2 nghiên cứu được hỗ trợ từ AstraZeneca là công ty phát minh

4.2.2 Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả

Mặc dù các nghiên cứu được thực hiện ở nhiều quốc gia với cấu trúc mô hình khác nhau, kết quả đều cho thấy dapagliflozin đạt hiệu quả chi phí–hiệu quả khi bổ sung vào điều trị chuẩn cho suy tim phân suất tống máu giảm và có ưu thế khi điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ mắc suy tim; tuy nhiên cần thận trọng khi diễn giải dữ liệu do nguy cơ khác biệt về đặc điểm quần thể ở từng quốc gia cũng như chi phí thuốc, chi phí quản lý suy tim và chi phí cho các biến cố bất lợi có thể gặp khi dùng thuốc; vì vậy một phân tích tại Việt Nam sẽ cung cấp thêm bằng chứng đáng tin cậy về chi phí–hiệu quả của dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm.

Theo nghiên cứu của Phillip Houck, chi phí để cứu một mạng sống bằng dapagliflozin được cho là cao nhất so với các thuốc điều trị suy tim có phân suất tống máu giảm.

Tuy nhiên, giá trị này chỉ tính đến lợi ích giảm tỷ lệ tử vong và không xem xét các lợi ích khác của thuốc liên quan đến chất lượng cuộc sống và giảm nguy cơ nhập viện Ngoài ra, dữ liệu về chi phí thuốc được lấy từ trang web GoodRx và bỏ qua sự khác biệt về chi phí giữa các quốc gia.

4.2.3 Kết quả phân tích độ nhạy

Kết quả phân tích độ nhạy tất định của các nghiên cứu cho thấy chi phí – hiệu quả của dapagliflozin nhạy cảm với các tham số khác nhau; tuy nhiên, khi giá trị của một số tham số thay đổi, mức độ chi phí – hiệu quả có xu hướng biến động, cho thấy sự cần thiết của việc rà soát và cập nhật tham số để đánh giá chính xác hơn hiệu quả kinh tế và kết quả lâm sàng của dapagliflozin trong điều trị.

54 các thông số thay đổi thì khoảng dao động của ICER vẫn ở dưới ngưỡng chi trả ở hầu hết các phân tích

Dapagliflozin đã được đánh giá là có chi phí – hiệu quả ở cả hai nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, có ĐTĐ và không có ĐTĐ, dựa trên ba nghiên cứu phân tích trên hai nhóm bệnh nhân này Giá trị ICER ở nhóm bệnh nhân mắc ĐTĐ cao hơn trong hai nghiên cứu của Feby Savira và Phil McEwan [45],[27], cho thấy sự khác biệt chi phí-hiệu quả giữa nhóm có và không có ĐTĐ.

Những lý do nhóm tác giả đưa ra là ở những bệnh nhân không mắc kèm ĐTĐ có thời gian sống dài hơn nên có nhiều đợt HHF được ngăn chặn nhờ dapagliflozin Lý do khác được nêu là chi phí liên quan đến ĐTĐ và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ở thời điểm ban đầu ở những bệnh nhân ĐTĐ Trong khi đó, nghiên cứu của Rungroj Krittayaphong cho thấy dapagliflozin đạt chi phí – hiệu quả tốt hơn ở những bệnh nhân có ĐTĐ [23].

Kết quả phân tích độ nhạy xác suất của các nghiên cứu hầu hết đều cho thấy trên 80% trường hợp dapagliflozin đạt chi phí – hiệu quả trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm Trong khi đó, trong nghiên cứu của Younan Yao tại Trung Quốc tỷ lệ này chỉ đạt khoảng 53% với ngưỡng chi trả là 1 lần GDP và khoảng 57% với ngưỡng chi trả là 3 lần GDP [57] Từ đó đặt ra vấn đề cần phải xác định quần thể bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đạt được lợi ích từ việc bổ sung dapagliflozin vào điều trị do có thể có bệnh nhân chỉ đạt được lợi ích nhỏ với mức chi phí cao Tuy nhiên, nhóm tác giả đã nhận thấy kết quả ICER của nghiên cứu này bị ảnh hưởng lớn bởi khung thời gian Trong khi mô hình của các nghiên cứu khác có khung thời gian là đời người, mô hình trong nghiên cứu này lại có khung thời gian 15 năm

4.3 Một số vấn đề liên quan đến việc sử dụng dapagliflozin trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm trong thực hành lâm sàng

Nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm có nguy cơ đối mặt với suy giảm chất lượng cuộc sống, nhập viện và giảm số năm sống Mặc dù các nhóm thuốc điều trị đã dần được ra đời từ 30 năm trở lại đây, tiên lượng ở nhóm bệnh nhân này vẫn còn kém Từ trước năm 2020, điều trị suy tim phân suất tống máu giảm được biết đến với ba trụ cột chính là nhóm thuốc ức chế hệ renin-angiotensin và ARNI, nhóm thuốc chẹn beta (BB), và nhóm lợi tiểu kháng aldosteron, cùng một số thuốc dùng trong các trường hợp cụ thể khác Đến năm 2019, kết quả của thử nghiệm lâm sàng DAPA-HF đã mở ra tiềm năng của nhóm thuốc ức chế SGLT-2 trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm.

Trong thử nghiệm EMPEROR-Reduced, 55 kết quả của nhóm thuốc này được khẳng định, cho thấy empagliflozin làm giảm tỷ lệ nhập viện vì suy tim (HHF) và làm giảm tiêu chí gộp HHF và tử vong tim mạch ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF) Phân tích gộp từ các nguồn dữ liệu cho thấy lợi ích của empagliflozin trên nhiều chỉ số lâm sàng, củng cố vai trò của thuốc này trong quản lý suy tim và cải thiện kết quả cho người bệnh.

2 thử nghiệm này cho thấy thuốc ức chế SGLT-2 giảm 13% tử vong do mọi nguyên nhân, giảm 26% nguy cơ gộp HHF lần đầu và tử vong tim mạch, hiệu quả đồng nhất ở nhóm bệnh nhân mắc kèm hoặc không mắc kèm đái tháo đường Ngoài ra, dù bệnh nhân đang được dùng thuốc ARNI thì bổ sung thêm thuốc ức chế SGLT-2 cũng cho thấy hiệu quả giảm 32% tiêu chí gộp HHF hoặc tử vong tim mạch so với việc không bổ sung [59]

Ưu điểm và hạn chế của đề tài

1 Bộ y tế (2020), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim mạn tính (Ban hành kèm theo Quyết định số 1762/QĐ-BYT)

2 Hội Tim mạch học Việt Nam (2015), Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị suy tim

3 American Diabetes Association (2021), "9 Pharmacologic Approaches to

Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021", Diabetes Care 44 (Suppl 1), pp S111-s124

4 Berg D D., Jhund P S et al (2021), "Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin and Significance of Prior Heart Failure Hospitalization in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", JAMA Cardiol

5 Birkeland K I., Jứrgensen M E et al (2017), "Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium- glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD- REAL Nordic): a multinational observational analysis", Lancet Diabetes Endocrinol 5 (9), pp 709-717

6 Cohn J N., Archibald D G et al (1986), "Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure Results of a Veterans Administration Cooperative Study", N Engl J Med 314 (24), pp 1547-1552

7 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2020), CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Forxiga (WS-1737)

8 CONSENSUS Trial Study Group (1987), "Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS)", N Engl J Med 316 (23), pp 1429-

9 Cook C., Cole G et al (2014), "The annual global economic burden of heart failure", Int J Cardiol 171 (3), pp 368-376

10 Desai A S., Vardeny O et al (2017), "Reduced Risk of Hyperkalemia During

Treatment of Heart Failure With Mineralocorticoid Receptor Antagonists by

Định dạng
Số trang	75
Dung lượng	1,36 MB