Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

Trong quá trình điều trị, nếu ALT hoặc AST lớn hơn gấp 3 lần giới hạn trên bình thường ULN và đối tượng đó chưa đáp ứng được các điều kiện ngừng về gan Phần 8.5.2 đề cương nghiên cứu, t

Bộ Y tế Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

I Thông tin chung về đề tài thử nghiệm lâm sàng (TNLS)

1 Tên đề tài

“Nghiên cứu tiến cứu giai đoạn 3, ngẫu nhiên hóa,

đa trung tâm, nhãn mở, chuyên viên đánh giá trung

ương được làm mù, nhóm song song, có đối chứng

để đánh giá hiệu lực, tính an toàn và khả năng dung

nạp của aztreonam-avibactam (ATM-AVI) ±

metronidazole (MTZ) so với meropenem±colistin

(MER±COL) trong điều trị bệnh nhiễm trùng nặng

do nhiễm vi khuẩn Gram âm, bao gồm các vi khuẩn

tiết metallo-β-lactamase (MBL) đa kháng thuốc, mà

phương thức điều trị không có hoặc còn hạn chế”

2 Mã số

C3601002 (Phiên bản ngày 05/07/2018)

3 Thời gian thực hiện:

(Từ tháng 03/2018 đến 07/2021)

(được tính từ thời điểm đệ trình hồ sơ xin xét duyệt ở

hội đồng đạo đức cấp cơ sở đầu tiên đến khi kết thúc

nghiên cứu)

4 Cấp quản lý:

NN Bộ/ X CS

5 Kinh phí

Tổng số (ước tính cho 15 bệnh nhân trên toàn quốc): 2.432.237.130 VNĐ

Ngân sách do công ty Công ty Pfizer trụ sở tại 235 East 42nd St New York, NY 10017

Chức danh khoa học: Phó giáo sư

Điện thoại: (84-24) 8326249 (CQ)/ Fax: (84-24) 8325865

Mobile: (84) 912 507 993

E-mail: vietnhung@yahoo.com

Địa chỉ cơ quan: Bệnh viện Phổi Trung Ương, số 463 Hoàng Hoa Thám, Vĩnh Phúc, Ba Đình,

Hà Nội, Việt Nam

Đồng chủ nhiệm đề tài

III

Địa chỉ cơ quan: Khoa Hồi Sức Tích Cực-

78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội

• Bệnh viện Bạch Mai

Họ và tên: GS TS BS Ngô Quý Châu

Học hàm/học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Giáo sư Điện thoại: (84-24) 38693731 Fax: (84-24) 38691607 Mobile: (84) 902018668 E-mail: ngoquychaubmh@gmail.com

Địa chỉ cơ quan: Trung tâm Hô Hấp-

78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội

• Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Địa chỉ cơ quan:

40 Tràng Thi, Hoàn Kiếm, Hà Nội

• Bệnh viện Trưng Vương

Họ và tên: TS BSCKII Lê Thanh Chiến

Học hàm/học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học:

Điện thoại: (84-28) 54484949 - (84-28) 38656744 Fax: (84-28) 38650687; (84-28) 38656744 Mobile: (84) 903884549

E-mail: drlethanhchien@gmail.com

Địa chỉ cơ quan:

266 Lý Thường Kiệt, Quận 10, TP.HCM

8 Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng:

Cơ quan chủ trì đề tài:

Tên cơ quan, tổ chức: Bệnh viện Phổi Trung Ương

Điện thoại: (84-24) 8326249 Fax: (84-24) 8325865 E-mail: vienlao@bvlaobp.org

Địa chỉ: 463 Hoàng Hoa Thám, Vĩnh Phúc, Ba Đình, Hà Nội, Việt Nam

Địa chỉ cơ quan:

78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội

• Bệnh viện Bạch Mai (Trung tâm Hô Hấp) Điện thoại: (84-24) 38693731 Fax: (84-24) 38691607 E-mail:

Địa chỉ cơ quan:

78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội

• Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Địa chỉ cơ quan:

40 Tràng Thi, Hoàn Kiếm, Hà Nội

• Bệnh viện Trưng Vương Điện thoại: (84-28) 54484949 - (84-28)

38656744 Fax: (84-28) 38650687; (84-28) 38656744 E-mail: bv.cctv@tphcm.gov.vn

Địa chỉ cơ quan:

266 Lý Thường Kiệt, Quận 10, TP.HCM

9 Cơ quan hoặc cá nhân đặt hàng thử thuốc trên lâm sàng

Tổ chức đặt hàng thử thuốc trên lâm sàng:

Công ty Pfizer trụ sở tại 235 East 42nd St New York, NY 10017 Hoa Kỳ

VĂN PHÒNG ĐẠI DIỆN PFIZER (THAILAND) LIMITED TẠI TP HỒ CHÍ MINH, địa chỉ

cơ quan: Tầng 13, Tòa nhà TNR, 180-192 Nguyễn Công Trứ, Phường Nguyễn Thái Bình,

Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam,

Điện thoại: (84-28) 39105119 Fax: (84-28) 39105118

Tổ chức giám sát thử thuốc trên lâm sàng:

Công ty TNHH PAREXEL Việt Nam

Điện thoại: (84-28) 3910 1838 Fax: (84-28) 3910 0082

E-mail: PAREXELVIETNAM@parexel.com

Địa chỉ cơ quan: Tầng 31, Saigon Trade Center, số 37, đường Tôn Đức Thắng, P Bến Nghé,

Q.1, TP.HCM

II Nội dung KH&CN của đề tài

10 Mục tiêu của đề tài

Mục tiêu chính:

Đánh giá hiệu quả của ATM-AVI±MTZ và MER±COL tại buổi thăm khám Xét nghiệm kết quả điều trị (TOC) để điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn Gram âm, bao gồm các nhiễm trùng do các tác nhân MDR sản sinh ra MBL

- Đánh giá nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày

- Đánh giá Dược động học (PK) của ATM và AVI ở những đối tượng bị nhiễm trùng nghiêm trọng và mô tả mối quan hệ giữa tiếp xúc với đáp ứng lâm sàng và vi sinh học đối với việc sử dụng ATM-AVI±MTZ (danh sách sẽ được cung cấp trong Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR), phân tích sẽ được báo cáo bên ngoài (CSR)

- Đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp của ATM-AVI±MTZ và MER±COL

Mục tiêu Thăm dò:

- Để đánh giá tính hiệu quả của ATM-AVI±MTZ và MER±COL sử dụng các biện pháp lâm sàng

khách quan

- Đánh giá nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong 14 ngày

- Đánh giá việc sử dụng nguồn lực sức khỏe (danh sách sẽ được cung cấp trong Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR), phân tích sẽ được báo cáo bên ngoài CSR)

Các mục tiêu khác

Đối với các đối tượng ngẫu nhiên sử dụng ATM AVI±MTZ, các mẫu huyết tương và huyết thanh thu được từ các đối tượng sẽ được lưu trữ để phân tích dấu ấn sinh học tiềm năng (ví dụ như các dấu ấn sinh học về gan) Điều này là tùy chọn và phải có bản chấp thuận riêng sau khi có đủ thông tin (ICF) Tất cả các đối tượng đáp ứng các tiêu chí về hội đủ điều kiện tham gia nghiên cứu có thể tham gia vào nghiên cứu dấu ấn sinh học tùy chọn này Các kết quả của mọi nghiên cứu phân tích dấu ấn sinh học đều sẽ không được đưa vào Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR) cho nghiên cứu này

11 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

11.1 Tổng quan về sản phẩm nghiên cứu:

• Aztreonam là kháng sinh β-lactam đơn vòng được phê chuẩn để sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng, nhằm điều trị nhiễm trùng gây ra bởi tác nhân gây bệnh Gram âm nhạy thuốc Nó có ái lực mạnh với protein liên kết penicillin (PBP) 3, một peptidoglycan transpeptidase quan trọng trong khuẩn Gram âm Điều này phá vỡ sự tổng hợp peptidoglycan khiến tế bào bị chết

• Aztreonam không bị thủy phân bởi MBL khử hoạt tính của hầu hết các loại kháng sinh lactam, nhưng bị thủy phân bởi một số β lactamase serine như ESBL và carbapenemase serine, bao gồm KPC Các β lactamase serine này bị ức chế hiệu quả bởi avibactam Do đó, việc kết hợp aztreonam với avibactam ức chế β-lactamase giúp mang lại phổ hoạt tính rộng chống lại tác nhân gây bệnh là Gram âm chứa nhiều gen kháng β lactamase, bao gồm cả MBL

β-11.1.2 Avibactam

• Tên hóa học: Sodium [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate

• Avibactam được cung cấp dưới dạng khối đông khô vô trùng màu trắng đến ngả vàng để sử dụng điều trị ngoài ruột: avibactam đông khô để tạo thành dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền, 600 mg/lọ

• Avibactam là chất ức chế lactamase mới phi lactam với phổ hoạt tính tác động đến các lactamase Lớp A, Lớp C và một vài loại Lớp D liên quan đến lâm sàng, bao gồm các β-lactamase phổ mở rộng (ESBL) và carbapenemase nền serine, nhưng không tác động đến MBL Lớp B Về mặt cơ chế, avibactam ức chế β lactamases serine theo kiểu đảo ngược liên kết cộng hóa trị

β-11.1.3 Aztreonam - Avibactam

• Sản phẩm kết hợp ceftazidime-avibactam được phê duyệt tại cả Hoa Kỳ (AVYCAZ) và Liên minh Châu Âu (cộng với Na Uy và Iceland) và ZAVICEFTA và thêm 7 quốc gia khác trên toàn cầu Phê duyệt AVYCAZ gốc tại Hoa Kỳ được dựa trên dữ liệu giới hạn (nghiên cứu Giai đoạn II) và quá trình sử dụng được dành riêng cho những bệnh nhân có ít hoặc không có biện pháp điều trị thay thế

• Aztreonam (AZACTAM®, aztreonam để tiêm) được phê duyệt lần đầu bởi FDA Hoa Kỳ vào năm 1986 và cùng năm đó được phê duyệt tại Châu Âu (Thông tin kê đơn thuốc AZACTAM®

- Một nghiên cứu tiến cứu Giai đoạn 2a, nhãn mở, đa trung tâm để xác định dược động học (PK),

độ an toàn và khả năng dung nạp của ATM-AVI đối với việc điều trị cIAI ở người trưởng thành nhập viện và cung cấp xác nhận liều cho các nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 3 đã hoàn thành khâu thu nhận và hiện đang diễn ra CSR Dữ liệu PK/dược lực học (PD) được tạo sẽ đóng góp vào một gói dữ liệu chắc chắn, được hỗ trợ bởi kinh nghiệm trước đó với ATM và AVI và sẽ được xác nhận bởi dữ liệu định tính cho sự kết hợp từ chương trình Giai đoạn 3 ATM-AVI

- Nghiên cứu Giai đoạn 3 ATM-AVI này là một phần của Gói Công việc 2B (WP2B) trong dự

án COMBACTE-CARE (Kháng khuẩn ở Châu Âu – Kháng Carbapenem) hỗ trợ Sáng kiến Thuốc Cải tiến (Innovative Medicines Initiative, IMI) IMI là một cam kết chung giữa EU và hiệp hội ngành dược phẩm Liên đoàn các Ngành và Hiệp hội Dược Châu Âu (EFPIA) (xem IMI) COMBACTE-CARE là một tổ hợp của 19 đối tác học thuật và 3 đối tác dược phẩm tập trung vào

sự đề kháng carbapenem ở Châu Âu Nghiên cứu được đăng ký trong cơ sở dữ liệu EudraCT với

số 2017-002742-68

11.2.2 Trong nước:

Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt nam về sản phẩm nghiên cứu dạng phối hợp aztreonam và avibactam (ATM-AVI)

12 Cách tiếp cận, phương pháp và nội dung nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng:

12.1 Địa điểm nghiên cứu:

Nghiên cứu này dự kiến sẽ được tiến hành ở khoảng 170 cơ sở ở tối đa 30 quốc gia ở Châu Mỹ, Châu Phi, Châu Âu và Châu Á, tại các khu vực có tỷ lệ kháng thuốc của carbapenem mới xuất hiện và/hoặc tăng cao, bao gồm sự kháng thuốc do MBL gây ra

12.1.1 Đơn vị chủ trì đề tài tại Việt nam: Bệnh viện Phổi Trung Ương

12.1.2 Các đơn vị cùng phối hợp:

• Trung tâm Hô Hấp – Bệnh viện Bạch Mai

• Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai

• Khoa Phẫu thuật Cấp cứu Bụng– Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

• Khoa Hồi sức tích cực– Bệnh viện Trưng Vương

12.2 Thời gian nghiên cứu dự kiến: 03/2018 – 07/2021 (được tính từ thời điểm đệ trình hồ sơ

xin xét duyệt ở hội đồng đạo đức cấp cơ sở đầu tiên đến khi kết thúc nghiên cứu)

12.3 Phương pháp nghiên cứu:

12.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu tiến cứu Giai đoạn 3, ngẫu nhiên hóa, đa trung tâm, nhãn mở, chuyên viên

đánh giá trung ương được làm mù, (xem Phần 9.7 đề cương nghiên cứu) nhóm song song, đối

chiếu nhằm đánh giá hiệu lực, độ an toàn và khả năng dung nạp của ATM AVI±MTZ so với MER±COL trong điều trị những người trưởng thành phải nhập viện bị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (cIAI) hoặc viêm phổi bệnh viện (NP) (bao gồm HAP và VAP) ở những khu vực có

sự kháng thuốc carbapenem địa phương hoặc mới xuất hiện, và nơi nghi ngờ có các tác nhân gây bệnh MDR sản sinh ra MBL

12.3.2 Các biện pháp phân chia vào các nhóm điều trị

Tất cả các đối tượng được thu nhận vào nghiên cứu và đáp ứng tất cả các tiêu chí về việc hội đủ điều kiện sẽ được chia ngẫu nhiên

Việc chia ngẫu nhiên sẽ được thực hiện bằng cách sử dụng một hệ thống công nghệ phản ứng tương tác (IRT) Thông tin cụ thể liên quan tới việc sử dụng hệ thống IRT sẽ được cung cấp trong sách hướng dẫn người dùng riêng

Chia ngẫu nhiên sẽ được phân chia như sau:

• Loại bệnh truyền nhiễm (cIAI so với HAP/VAP)

• Đối với các đối tượng cIAI, họ sẽ được phân chia thêm bằng hạng mục điểm số APACHE

II (≤10 so với >10) (xem Phụ lục 5 đề cương nghiên cứu)

• Đối với các đối tượng HAP/VAP, họ sẽ được phân chia thêm theo tình trạng thở máy (có thở máy so với không thở máy)

Sản phẩm nghiên cứu (IP) (ATM AVI±MTZ hoặc MER±COL) cần phải được, nếu có thể, dùng sớm nhất có thể sau khi số bộ mã sản phẩm nghiên cứu (IP) được gán

12.3.3 Kế hoạch nghiên cứu chi tiết các quy trình

Bảng 1 Lịch trình các Hoạt động

đủ Điều kiện/Khá

m Sàng lọc a Giai đoạn điều trị

Lần khám 1

Lần khám 2

Lần khám 3 đến 15

Lần khám 16

Lần khám 17

Lần khám 18 Các quy trình và các đánh giá Ngày –

1 đến 1

Ngày 1 (Ban đầu b )

Ngày 2 đến 14

Trong vòng 24 giờ sau lần tiêm truyền cuối cùng

Đánh giá các dấu hiệu và triệu

chứng liên quan đến nhiễm

Đo ECG 12 chuyển đạo điện tử

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng Thu thập báo cáo hình ảnh và

phẫu thuật (chỉ ở các đối

tượng cIAI)

định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng Ghi nhận liệu đối tượng có được

cho thở máy hay không (chỉ

dành cho các đối tượng

Ở thời điểm can thiệp phẫu thuật

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Mẫu bệnh phẩm hô hấp để

nhuộm Gram/nuôi cấy (chỉ dành

cho các đối tượng HAP/VAP)

định lâm sàng

định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng Xét nghiệm về sự an toàn (hóa

học, huyết học, xét nghiệm nước

tiểu) l

trung tâm:

Mỗi 3 ngày, bắt đầu từ Ngày 4;

Creatinine huyết thanh

ở phòng xét nghiệm địa phương:

hàng ngày từ ngày 2 đến ngày 4 và theo chỉ định lâm sàng

Thu thập khí máu động mạch X m Khi có

chỉ định lâm sàng

Khi có chỉ định lâm sàng

Khi có chỉ định lâm sàng Máu để phân tích dược động học

và theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

Theo chỉ định lâm sàng

β-hCG huyết thanh hoặc nước

tiểu cho phụ nữ có khả năng

mang thai r

X

Kiểm tra việc tránh thai X X Hàng ngày X X

Tiến hành điều trị nghiên cứu X Hàng ngày

Các từ viết tắt: ABG=khí máu động mạch; ALP=alkaline phosphatase; ALT=alanine aminotransferase; APACHE=Đánh giá Sinh lý Cấp tính và Sức khỏe Mạn tính; AST=aspartate aminotransferase; ATM AVI=aztreonam avibactam; BAL=rửa phế quản phế nang; β hCG= xét nghiệm nồng độ β human chorionic gonadotropin (nội tiết tố hCG ở nhau thai); cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; CrCL=độ thanh thải creatinine; ECG=điện tâm đồ; EOT=kết thúc điều trị; HAP=viêm phổi bệnh viện; INR=tỉ số bình thường hóa quốc tế; LFU=theo dõi cuối cùng; MTZ=metronidazole; PSB=mẫu chải bệnh phẩm có bảo vệ; PK=dược động học; TBili= Bilirubin toàn phần; TOC=xét nghiệm kết quả điều trị; ULN=giới hạn trên bình thường; VAP=viêm phổi do thở máy

a Việc điều trị nghiên cứu cần phải được bắt đầu sớm nhất có thể (trong vòng 24 giờ) sau khi xác nhận đối tượng thỏa điều kiện và đối tượng đó đã được chia ngẫu nhiên Do đó, Ngày −1 và Ngày 1 có thể là cùng một ngày lịch, nghĩa là, tất cả các quy trình được lên kế hoạch cho Ngày 1 và Ngày 1 có thể diễn ra vào cùng một ngày

b Tất cả các quy trình tại lần khám 2 sẽ được thực hiện trước liều thuốc đầu tiên của điều trị nghiên cứu trừ việc lấy mẫu PK Chỉ cần có các mẫu xét nghiệm độ an toàn lặp lại (bao gồm phòng thí nghiệm địa phương đối với việc xác nhận tiêu chuẩn về điều kiện tham gia) và các mẫu nuôi cấy có liên quan trên lâm sàng nếu Lần khám 1 và Lần

khám 2 được thực hiện riêng rẽ do phẫu thuật HOẶC cách nhau > 12 tiếng (xem Mục 6.2.16.2 đề cương nghiên

cứu) Việc dùng liều thuốc đầu tiên của liệu pháp nghiên cứu tiêm truyền tĩnh mạch (IV) đánh dấu sự bắt đầu của

Ngày 1 của điều trị nghiên cứu

c Tính APACHE bằng cách sử dụng các kết quả xét nghiệm gần đây nhất tại cơ sở có sẵn trong vòng 24 giờ trước

đó trước khi khám sàng lọc Bắt buộc phải thực hiện xét nghiệm khí máu động mạch cho các đối tượng bị HAP/VAP được thông khí; đối với các đối tượng HAP/VAP không được thông khí thì đây là một xét nghiệm được khuyến nghị, còn đối với các đối tượng cIAI thì theo chỉ định lâm sàng

Việc sử dụng nhiệt độ đo được từ trực tràng để xác định điểm số APACHE II là một cách làm được ưu tiên nhưng không bắt buộc Xem Phụ lục 5 Nếu khí máu động mạch không được chỉ định lâm sàng, thì điểm số APACHE sẽ được tính bằng cách sử dụng bicarbonate huyết thanh thay vì pH động mạch và giả định oxy hóa bình thường (Điểm

có HAP/VAP, nhịp thở (lần thở/phút) và độ bão hòa O2 ngoại biên sẽ được thu thập vào Lần khám 1, Lần khám 2, hàng ngày trong khi đối tượng đang được điều trị nghiên cứu theo đường tĩnh mạch (IV) ở thời điểm khám Kết thúc Điều trị (EOT) và Xét nghiệm Kết quả Điều trị (TOC)

f Thực hiện việc chụp X quang hoặc chụp CT (nếu không có sẵn trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên) ở những đối tượng có HAP/VAP

g Các mẫu bệnh phẩm phải được lấy để nuôi cấy tại thủ thuật phẫu thuật đủ tiêu chuẩn ban đầu (được thực hiện trong vòng 24 giờ trước hoặc sau khi chia ngẫu nhiên) Nếu thực hiện các thủ thuật phẫu thuật bổ sung, thì cần lấy thêm các mẫu bệnh phẩm ở vùng bụng để nuôi cấy vi sinh học (xem Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu)

h Có thể lấy các nuôi cấy từ mẫu bệnh phẩm về hô hấp trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên, nhưng những đối tượng được cho thông khí sau đó, bất kể họ có đáp ứng được các tiêu chuẩn dành cho VAP hay không, đều phải được thu thập mẫu bệnh phẩm khi cho thông khí

i Không bắt buộc phải thực hiện nuôi cấy các mẫu bệnh phẩm về hô hấp lặp lại, trừ khi đã lấy một mẫu khám Sàng lọc từ một đối tượng không được thông khí và đối tượng được cho thông khí sau đó (hoặc đối tượng đã được nội soi phế quản) Trong trường hợp này, cần lấy mẫu bệnh phẩm hô hấp thích hợp thông qua mẫu BAL, miniBAL, PSB hoặc nội soi khí phế quản trong lần thăm khám Ban đầu (trước liều thuốc đầu tiên của điều trị nghiên cứu) (xem Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu)

j Nếu ngừng điều trị sớm, thì cần phải lấy một mẫu bệnh phẩm hô hấp thích hợp cho việc nuôi cấy, tốt nhất là sau khi ngừng điều trị nghiên cứu và trước khi tiến hành liệu pháp điều trị mới

k tất cả các đối tượng phải có 2 bộ cấy máu trước khi chia ngẫu nhiên Các mẫu nuôi cấy máu lặp lại là không bắt buộc khi Sàng lọc nếu có trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên Máu phải được lấy trước liều thuốc điều trị

nghiên cứu đầu tiên nếu không có sẵn trong vòng 48 tiếng trước khi chia ngẫu nhiên Khi lấy mẫu cấy máu, máu phải được thu thập từ 2 cơ sở (xem Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu) Tất cả các đối tượng đều cần 2 bộ cấy máu (1 chai kỵ

khí và 1 chai ưa khí từ mỗi cơ sở, tức là tổng cộng 4 chai) Đối với các đối tượng bị nhiễm trùng huyết vào bất cứ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, cần phải tiến hành cấy máu lặp lại ít nhất 3 ngày một lần theo chỉ định lâm sàng, cho đến khi có báo cáo về việc hết nhiễm trùng huyết Việc cấy máu phải thực hiện theo chỉ định lâm sàng

Xem Phần 7.3 và Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu để biết chi tiết về việc thu thập mẫu

l Tại lần thăm khám Sàng lọc, các đánh giá sau đây sẽ được thực hiện trong phòng thí nghiệm địa phương để xác định sự hội đủ điều kiện: creatinine huyết thanh (bao gồm việc tính CrCL), AST, ALT, ALP, TBili và huyết học

được liệt kê trong Phần 4.2.1 đề cương nghiên cứu Hơn nữa, các mẫu bệnh phẩm xét nghiệm tính an toàn phải được

gửi đến phòng thí nghiệm tham chiếu trung tâm để xét nghiệm Trong quá trình điều trị, nếu ALT hoặc AST lớn hơn gấp 3 lần giới hạn trên bình thường (ULN) và đối tượng đó chưa đáp ứng được các điều kiện ngừng về gan (Phần

8.5.2 đề cương nghiên cứu), thì tần suất thu thập các lần xét nghiệm gan trong phòng thí nghiệm, và tỉ lệ bình thường

hóa quốc tế (INR) cần phải được tăng lên thành giám sát hàng ngày (sử dụng dữ liệu xét nghiệm địa phương và ghi lại dưới dạng những lần thăm khám không theo lịch) cho đến khi các xét nghiệm chức năng gan hồi phục đến <3 x ULN

m Đối với các đối tượng HAP/VAP – thu thập mẫu máu động mạch cho ABG (bắt buộc đối với các đối tượng được thông khí, khuyến nghị cho các đối với đối tượng không được thông khí); đối với các đối tượng cIAI thu thập mẫu khí máu động mạch cho ABG theo chỉ định lâm sàng

n Việc lấy mẫu PK chỉ có liên quan tới các đối tượng được chia ngẫu nhiên sử dụng ATM AVI±MTZ

o 3 mẫu bệnh phẩm cần phải được lấy trong Ngày 1 xem Bảng 13 và Hình 3 và Hình 4 đề cương nghiên cứu để

CrCL mới nhất và theo Phần 5.6.5 đề cương nghiên cứu Bên cạnh đó, đồng thời với việc thu thập mẫu PK cho

những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ATM-AVI, CrCL sẽ được ước tính bằng cách sử dụng biện pháp đo lường creatinine huyết thanh của phòng xét nghiệm trung tâm Các mẫu PK cần phải được thu thập vào Ngày 4, nhưng có thể được thu thập vào Ngày 3 hoặc Ngày 5 Do đó, CrCL cũng sẽ được ước tính vào các Ngày 3 hoặc 5 nếu các mẫu máu PK được thu thập vào các Ngày 3 hoặc 5 Trong trường hợp này, một mẫu máu để ước tính creatinine huyết thanh cũng sẽ được thu thập vào các Ngày 3 hoặc 5 và được gửi tới phòng xét nghiệm trung tâm (Xem Phụ lục 3 đề cương nghiên cứu)

r β hCG huyết thanh hoặc nước tiểu dành cho xét nghiệm thử thai sẽ được thực hiện tại phòng thí nghiệm địa phương để xác định sự hội đủ điều kiện

s Kiểm tra việc tránh thai là một cơ hội để xác nhận rằng biện pháp tránh thai được sử dụng một cách nhất quán và chính xác trong suốt quá trình nghiên cứu và trong ít nhất 7 ngày sau đợt tiêm truyền cuối cùng của sản phẩm nghiên cứu Hơn nữa, đối với các nghiên cứu tiếp nhận các đối tượng là người lớn tuổi, thì đó là cơ hội để đánh giá tiềm năng thay đổi đối với người cha/việc sinh con và cho phép thay đổi biện pháp tránh thai nếu bệnh mới chống chỉ định phương pháp tránh thai đã được lựa chọn hoặc nếu đạt được tình trạng không sinh đẻ

12.4 Đối tượng nghiên cứu:

12.4.1 Tiêu chuẩn thu nhận:

Các đối tượng phải đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn thu nhận dưới dây để đủ điều kiện tham gia vào nghiên cứu:

Tất cả các Đối tượng

1 Đối tượng phải ≥18 tuổi

2 Bằng chứng của một bản chấp thuận có chữ ký và ngày tháng cho thấy rằng đối tượng hoặc người đại diện được chấp nhận về mặt pháp lý đã được thông báo về tất cả các khía cạnh có liên quan của nghiên cứu Nếu bản thân một đối tượng không thể chấp thuận được ở Lần khám sàng lọc, thì người đại diện hợp pháp được chấp thuận có thể cung cấp bản chấp thuận, tuân theo các quy định cụ thể của quốc gia Các đối tượng mất ý thức hoặc được Nghiên cứu viên cho là về mặt lâm sàng không thể đưa ra sự chấp thuận vào thời điểm khám Sàng lọc và những người tham gia vào nghiên cứu với sự đồng ý của người đại diện hợp pháp được chấp nhận phải cung cấp sự chấp thuận bằng văn bản của chính họ để tiếp tục tham gia nghiên cứu sớm nhất có thể khi hồi phục, theo trường hợp được áp dụng theo các quy định của địa phương

3 Các đối tượng phải có chẩn đoán xác định HAP/VAP hoặc chẩn đoán giả định cIAI yêu cầu phải điều trị kháng vi khuẩn qua đường tĩnh mạch IV (xem các Tiêu chuẩn thu nhận bổ sung về cIAI và HAP/VAP đối với các tiêu chuẩn bệnh tối thiểu)

4 Các đối tượng là phụ nữ không có khả năng sinh đẻ phải đáp ứng ít nhất 1 trong các tiêu chí

sau đây:

a Đạt được tình trạng sau mãn kinh, được xác định như sau: ngừng kinh nguyệt trong ít nhất 12 tháng liên tục mà không có nguyên nhân bệnh lý hoặc sinh lý khác; tình trạng có thể được xác định bằng mức hoóc môn kích thích nang (FSH) huyết thanh xác nhận tình trạng sau mãn kinh;

b Đã trải qua phẫu thuật cắt tử cung và/hoặc phẫu thuật cắt buồng trứng hai bên được ghi nhận;

c Có xác nhận y khoa về sự suy buồng trứng

Lưu ý: Tất cả các đối tượng là phụ nữ khác (bao gồm các đối tượng là phụ nữ có thắt ống dẫn trứng) đều được coi là có khả năng sinh đẻ

5 Đối tượng là phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải có xét nghiệm thử thai bằng huyết thanh hoặc nước tiểu âm tính, với độ nhạy ít nhất là 25 mIU/mL

6 Đối tượng phải sẵn sàng và có thể thực hiện theo các lần thăm khám được lên lịch, kế hoạch điều trị, các xét nghiệm phòng thí nghiệm, và các quy trình nghiên cứu khác

Các Tiêu chuẩn thu nhận Bổ sung - Các Đối tượng cIAI

1 Chẩn đoán cIAI:

HOẶC LÀ:

Thu nhận trong khi phẫu thuật/sau phẫu thuật với sự xác nhận trực quan (có mủ bên trong khoang bụng) của nhiễm trùng trong ổ bụng liên quan đến viêm phúc mạc Sự can thiệp bằng phẫu thuật bao gồm phẫu thuật mở ổ bụng, dẫn lưu dưới da đối với áp-xe hoặc phẫu thuật nội soi Mẫu bệnh phẩm lấy từ sự can thiệp phẫu thuật phải được gửi đi nuôi cấy Các đối tượng thích hợp cho nghiên cứu là đối tượng được thực hiện phẫu thuật đóng ổ bụng hoàn toàn (complete fascial closure) Vết rạch da có thể để mở dành cho các mục đích quản lý vết thương miễn là phẫu thuật đóng ổ bụng hoàn toàn được thực hiện Đối tượng có ít nhất 1 trong những điều được chẩn đoán sau đây trong quá trình can thiệp phẫu thuật:

a Viêm túi mật hoại thư có vỡ hoặc thủng hoặc tiến triển của nhiễm trùng vượt ra ngoài thành túi mật;

b Bệnh túi thừa với vết thủng hoặc áp-xe;

c Viêm ruột thừa thủng hoặc áp-xe quanh ruột thừa;

d Thủng dạ dày hoặc tá tràng cấp tính, chỉ trong trường hợp phẫu thuật được thực hiện >24 tiếng sau khi chẩn đoán;

e Thủng ruột do chấn thương, chỉ trong trường hợp phẫu thuật được thực hiện >12 tiếng sau sau khi chẩn đoán;

f Viêm phúc mạc thứ cấp khác (không phải viêm phúc mạc nguyên phát/tự phát liên quan đến xơ gan hoặc cổ trướng mạn tính);

g Áp-xe trong bụng (bao gồm cả gan và lá lách miễn là có sự tiến triển ra bên ngoài cơ quan đó với bằng chứng về sự liên quan trong màng bụng)

i Bằng chứng về phản ứng viêm toàn thân, với ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau đây:

• Sốt được ghi nhận (được định nghĩa là thân nhiệt ≥38°C) hoặc hạ thân nhiệt (có nhiệt độ cơ thể

đo tại trực tràng ≤35°C);

• Bạch cầu (WBC) tăng cao (>12000 tế bào/μL);

• Huyết áp tâm thu (SBP) <90 mmHg hoặc huyết áp động mạch trung bình (MAP) <70 mmHg, hoặc SBP giảm >40 mmHg;

• Nhịp tim tăng (> 90 nhịp một phút [bpm]) và nhịp thở tăng (>20 lần/phút);

• Giảm oxy máu (được định nghĩa là nồng độ bão hòa [O2] oxy <95% bằng định lượng oxy huyết xung);

• Trạng thái tinh thần bị thay đổi

j Các phát hiện về thể chất phù hợp với nhiễm trùng ổ bụng, ví dụ như:

• Đau cơ năng và/hoặc đau thực thể ở vùng bụng, có hoặc không có phản ứng dội;

• Co cứng thành bụng cục bộ hoặc toàn thể;

• Khối u vùng bụng

k Kết quả hình ảnh chụp X-quang hỗ trợ xác định nhiễm trùng trong ổ bụng ví dụ như áp-xe trong ổ bụng có thủng được phát hiện trên bản chụp cắt lớp vi tính (CT), hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), hoặc siêu âm

l Các mẫu bệnh phẩm từ sự can thiệp phẫu thuật sẽ được gửi cho nuôi cấy để phân lập cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí

2 Đối tượng phải có hoặc sẽ được can thiệp phẫu thuật trong vòng 24 giờ (trước hoặc sau khi) chia ngẫu nhiên Phải lấy một mẫu bệnh phẩm từ bụng để nuôi cấy trong khi can thiệp phẫu thuật

Sự can thiệp bằng phẫu thuật bao gồm việc mở ổ bụng, dẫn lưu dưới da đối với áp-xe hoặc phẫu thuật nội soi Không được sử dụng các phần phân lập từ các chất rò rỉ vết thương phẫu thuật

Các Tiêu chuẩn Thu nhận Bổ sung – Các Đối tượng HAP/VAP

1 Khởi phát các triệu chứng >48 giờ sau khi nhập viện hoặc <7 ngày sau khi xuất viện ra khỏi một cơ sở chăm sóc nội trú (mà trong đó thời gian nhập viện >3 ngày)

2 Sự thâm nhiễm mới hoặc trầm trọng hơn trên X quang ngực (hoặc chụp cắt lớp bằng máy vi tính [CT]) thu được trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên

3 Ít nhất 1 trong các điều sau đây:

• Sốt được ghi nhận (thân nhiệt ≥38°C) hoặc hạ thân nhiệt (nhiệt độ trực tràng/trung tâm ≤35°C);

• WBC ≥ 10.000 tế bào/mm3, giảm bạch cầu với tổng số lượng WBC ≤4.500 tế bào/mm3, hoặc

>15% số lượng bạch cầu trung tính chưa trưởng thành (các dải) được ghi nhận trên xét nghiệm máu ngoại biên

4 Ít nhất 2 trong số các điều sau đây:

• Ho mới (hoặc ho nặng hơn ở thời điểm ban đầu);

• Tạo ra đờm có mủ hoặc chất tiết từ khí quản có mủ;

• Phát hiện khi nghe phổi phù hợp với viêm phổi/đông đặc phổi (ví dụ: tiếng ran, tiếng khò khè,

âm thở phế quản, tiếng gõ đục, tiếng vang phế quản);

• Khó thở, thở nhanh, hoặc thiếu oxy trong máu (độ bão hòa O2 <90% hoặc áp suất một phần của O2 [pO2]<60 mmHg trong khi hít thở không khí trong phòng);

• Cần các thay đổi cấp tính trong tình trạng/hệ thống hỗ trợ thở máy để tăng cường sự oxy hóa, như được xác định bởi việc oxy hóa nặng hơn (khí máu động mạch [ABG] hoặc pO2 trong máu động mạch [PaO2]/một phần của oxy được đo O2 [FiO2]) hoặc cần những thay đổi về áp lực dương cuối thì thở ra (PEEP)

5 Các đối tượng phải có một mẫu hô hấp được thu thập cho Nhuộm Gram và nuôi cấy sau khi xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng HAP/VAP và ≤ 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên Điều này bao gồm một nuôi cấy đờm khạc ra hoặc một mẫu bệnh phẩm chất tiết ra từ hô hấp thu được bằng cách hút ra từ khí quản ở các đối tượng được đặt ống khí quản hoặc bằng nội soi phế quản với rửa phế quản phế nang (BAL), lấy mẫu BAL nhỏ hoặc mẫu chải bệnh phẩm có bảo vệ (kỹ

thuật chẩn đoán viêm phổi) (PSB) Xem Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu để biết chi tiết về việc

thu mẫu thích hợp cho các đối tượng được cho thông khí và đối tượng không được cho thông khí

Các Tiêu chí Bổ sung dành cho Phân tích Dấu ấn Sinh học Tùy chọn

Ngoài các tiêu chí trên, để đưa vào phân tích dấu ấn sinh học thăm dò tùy chọn, các đối tượng phải đáp ứng các tiêu chí sau đây:

1 Các đối tượng phải cung cấp một bản chấp thuận tham gia nghiên cứu bằng văn bản có chữ ký cho việc phân tích dấu ấn sinh học có thể có trong tương lai Tuy nhiên, nếu một đối tượng không

có khả năng làm như vậy, thì người đại diện được chấp nhận về mặt pháp lý của đối tượng có thể cung cấp chấp thuận bằng văn bản, tuân theo các quy định cụ thể của quốc gia Các đối tượng bất tỉnh hoặc được Nghiên cứu viên cho là không thể chấp thuận về mặt lâm sàng tại lần khám Sàng lọc và những người được nhận vào nghiên cứu với sự chấp thuận của một người đại diện được

chấp nhận về mặt pháp lý phải cung cấp chấp thuận bằng văn bản của chính họ đối với việc phân tích dấu ấn sinh học có thể có trong tương lai càng sớm càng tốt khi bình phục trở lại, tuân theo các quy định của địa phương Nếu một đối tượng không đồng ý với việc sử dụng các mẫu máu của họ để phân tích dấu ấn sinh học có thể có trong tương lai, thì đối tượng sẽ không phải chịu hình phạt nào và các lợi ích của họ sẽ vẫn được giữ nguyên Đối tượng đó sẽ không bị loại trừ ra khỏi các khía cạnh khác của nghiên cứu được mô tả trong CSP này, miễn là người đó cung cấp một bản chấp thuận tham gia nghiên cứu bằng văn bản có chữ ký để tham gia vào nghiên cứu chính

12.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Các đối tượng có bất cứ đặc điểm/điều kiện nào sau đây sẽ không được đưa vào nghiên cứu:

Tất cả các Đối tượng

1 Đối tượng có điểm APACHE II >30

2 Khi khám Sàng lọc, đối tượng được phát hiện là có/hoặc nghi ngờ cao là bị nhiễm trùng gây ra bởi một loài Gram âm không mong đợi đáp ứng với ATM AVI và/hoặc MER (ví dụ, Acinetobacter baumannii), hoặc bị nhiễm trùng chỉ do các loài Gram dương gây ra Đối tượng được phép tham gia vào nghiên cứu nếu Nghiên cứu viên cho rằng loài này là một loài định cư

mà không đảm bảo điều trị cụ thể

3 Đối tượng đã nhận được bất cứ loại kháng sinh toàn thân nào nhiều hơn một ngày (>24 giờ) trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên Điều này bao gồm tất cả các liều của bất cứ loại kháng sinh toàn thân nào được bắt đầu trong khoảng thời gian này (nhưng không tính các thời gian trùng lặp của kháng sinh), ví dụ một đối tượng nhận được 4 liều thuốc của một phác đồ 8 giờ với liều cuối cùng được cung cấp ngay trước khi chia ngẫu nhiên được tính là 32 giờ của kháng sinh trước

Ngoại lệ đối với điều này là một đối tượng đã thất bại trong điều trị kháng sinh toàn thân trước đây được thể hiện rõ ràng qua tình trạng trở nặng đã được ghi lại về các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng khách quan hoặc thiếu cải thiện ở ít nhất một dấu hiệu hoặc triệu chứng khách quan

về nhiễm trùng mặc dù có ít nhất 48 giờ điều trị kháng sinh

Đối với các đối tượng cIAI, những người đã nhận được ít hơn một ngày (<24 giờ) bất cứ loại kháng sinh toàn thân nào trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên, một liều kháng sinh có thể được nhận sau phẫu thuật trong vòng 6 giờ sau thủ thuật phẫu thuật (được xác định là 6 giờ kể từ thời điểm khâu da, hoặc nếu không thực hiện khâu da thì là 6 giờ kể từ thời điểm băng vết thương được thực hiện)

4 Đối tượng có tiền sử dị ứng nghiêm trọng ví dụ như phản vệ, phù mạch và co thắt phế quản, quá mẫn hoặc bất cứ phản ứng nghiêm trọng nào đối với bất cứ kháng khuẩn toàn thân nào được phép theo đề cương bao gồm ATM, carbapenem, monobactam hoặc các kháng sinh β lactam khác, AVI, colistimethate hoặc polymixin B, nitroimidazoles hoặc MTZ, vancomycin, linezolid, daptomycin, aminoglycosides (ví dụ: amikacin, gentamicin, tobramycin) hoặc bất cứ tá dược nào của các sản phẩm thuốc (nghiên cứu) tương ứng được sử dụng trong quá trình nghiên cứu

5 Đối tượng không có khả năng đáp ứng lên tới tối đa 14 ngày điều trị nghiên cứu

6 Đánh giá lâm sàng của Nghiên cứu viên cho rằng đối tượng có khả năng tử vong cao trong thời gian điều trị nghiên cứu được chỉ định mặc dù đã dùng đủ kháng sinh để điều trị nhiễm trùng mục tiêu

7 Đối tượng có một nhiễm trùng đồng thời có thể gây trở ngại cho việc đánh giá đáp ứng với kháng sinh nghiên cứu

8 Đối tượng được biết là đã từng bị tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile

9 Đối tượng có nhu cầu về các chất kháng khuẩn toàn thân dùng đồng thời có hiệu quả ngoài những chất được cho phép theo đề cương và/hoặc các thuốc chống nấm toàn thân và/hoặc bất cứ loại thuốc nào bị cấm (ví dụ: probenecid - loại thuốc giảm mức axit uric trong máu) (xem Phần 5.10)

10 Đối tượng nhận thẩm tách máu hoặc thẩm tách màng bụng

11 Đối tượng có CrCL ước tính ≤15 mL/phút theo công thức Cockcroft Gault (Cockcroft và Gault 1976) hoặc dự kiến sẽ cần thẩm tách màng bụng, thẩm phân máu hoặc lọc máu trong quá

14 Đối tượng có bilirubin toàn phần (TBili) >2 x ULN, trừ khi tăng bilirubin máu bị phân lập liên quan trực tiếp đến nhiễm trùng cấp tính đó hoặc do bệnh Gilbert được biết đến Điều này phải được ghi lại

15 Alkaline phosphatase (ALP) >3 x ULN Tuy nhiên, các đối tượng có giá trị >3 x ULN và <5

x ULN hội đủ điều kiện nếu giá trị này là cấp tính và liên quan trực tiếp tới quá trình nhiễm bệnh đang được điều trị Điều này phải được ghi lại

16 Đối tượng bị nhiễm trùng quanh thận

17 Đối tượng có một số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <500/mm3

18 Trước đây đối tượng đã được điều trị với ATM AVI

19 Đối tượng đã được thu nhận vào nghiên cứu này trước đây

20 Các đối tượng là phụ nữ mang thai; các đối tượng nuôi con bằng sữa mẹ; các đối tượng nam giới và đối tượng nữ có tiềm năng sinh đẻ không muốn hoặc không thể sử dụng một phương pháp ngừa thai có hiệu quả cao như được nêu trong đề cương này trong suốt thời gian điều trị theo nghiên cứu và ít nhất 7 ngày sau lần tiêm truyền cuối cùng của sản phẩm nghiên cứu (xem Phần 4.6.1đề cương nghiên cứu)

21 Đối tượng đang tham gia hoặc đã tham gia vào các nghiên cứu can thiệp khác (thuốc) trong vòng 30 ngày vừa qua (hoặc 5 lần chu kỳ bán rã của hợp chất nghiên cứu đã được cho dùng trước đây, tính theo thời gian nào dài hơn) trước khi sàng lọc và/hoặc trong khi tham gia nghiên cứu

22 Đối tượng có tình trạng y khoa hoặc tâm thần cấp tính hoặc mạn tính khác bao gồm ý định hoặc hành vi tự sát gần đây (trong năm vừa qua) hoặc đang có hoặc xét nghiệm bất thường có thể làm tăng nguy cơ liên quan đến việc tham gia nghiên cứu hoặc việc sử dụng sản phẩm nghiên cứu hoặc có thể ảnh hưởng đến việc giải thích các kết quả nghiên cứu và, theo đánh giá của nghiên cứu viên, sẽ làm cho đối tượng đó không phù hợp để tham gia vào nghiên cứu này (ví dụ: các đối tượng HAP/VAP bị bệnh phổi ví dụ như ung thư phổi, bệnh lao hoạt tính, xơ nang, bệnh u hạt, bệnh nấm phổi hoặc nghẽn mạch phổi gần đây)

23 Đối tượng có khả năng không tuân thủ với đề cương, ví dụ như thái độ không hợp tác và không có khả năng hoàn thành nghiên cứu

24 Đối tượng có tiền sử trong quá khứ hoặc hiện tại về rối loạn động kinh hoặc co giật, không bao gồm co giật khi bị sốt khi còn nhỏ

25 Các nhân viên nghiên cứu tại địa điểm của nghiên cứu viên trực tiếp tham gia vào việc tiến hành nghiên cứu và các thành viên trong gia đình, nhân viên của địa điểm được giám sát bởi nghiên cứu viên hoặc các đối tượng là nhân viên của Pfizer, bao gồm cả thành viên gia đình của

họ, trực tiếp tham gia vào việc tiến hành nghiên cứu này

Các Tiêu chí Loại trừ Bổ sung – Các Đối tượng cIAI

1 Đối tượng đã được chẩn đoán là thủng ruột chấn thương được phẫu thuật trong vòng 12 giờ; thủng loét dạ dày tá tràng được phẫu thuật trong vòng ≤24 giờ Các thủ thuật khác trong bụng, trong đó nguyên nhân chính về bệnh không có khả năng là nhiễm trùng

2 Đối tượng có các nhiễm trùng khu trú ở tạng rỗng, ví dụ như viêm túi mật nhẹ, viêm túi mật hoại tử không bị vỡ và viêm ruột thừa đơn giản, hoặc có viêm đường mật mưng mủ cấp tính, viêm tụy hoại tử bị nhiễm trùng, hoặc áp-xe tụy

3 Đối tượng bị áp-xe thành bụng hoặc tắc nghẽn ruột non mà không có thủng hoặc ruột bị thiếu máu cục bộ mà không bị thủng

4 Đối tượng có ghép gan, tuyến tuỵ, hoặc ruột non trước đây

5 Đối tượng có phẫu thuật sẽ bao gồm phẫu thuật phục hồi thành bụng theo tiến triển hoặc kỹ

thuật mổ bụng hở hoặc kỹ thuật khâu viền miệng túi Tiêu chí này nhằm loại trừ các đối tượng vẫn để bụng hở, đặc biệt là những đối tượng được dự định phẫu thuật lại

Các Tiêu chí Loại Bổ sung – Các Đối tượng HAP/VAP

1 Điểm APACHE II <10

2 Đối tượng HAP/VAP có khả năng được biết hoặc có khả năng xảy ra cao (dựa trên bất cứ kết quả vi sinh học hiện có nào tại thời điểm thu nhận) nhiễm trùng đơn vi khuẩn với sinh vật Gram dương

3 Đối tượng bị áp-xe phổi, mủ màng phổi, hoặc viêm phổi sau khi bị tắc nghẽn

4 Đối tượng là người nhận ghép phổi hoặc tim

5 Đối tượng bị suy nhược cơ năng

Đối với các quy trình rút khỏi nghiên cứu của các đối tượng được thu nhận không đúng quy định,

hãy xem Phần 4.5 đề cương nghiên cứu

12.4.3 Thu tuyển và chia ngẫu nhiên đối tượng:

(Các) nghiên cứu viên cần phải lưu giữ hồ sơ, hồ sơ khám sàng lọc đối tượng của những đối tượng đã tham gia khám sàng lọc trước nghiên cứu

Nghiên cứu viên sẽ:

1 Thu thập bản chấp thuận tham gia nghiên cứu đã ký từ đối tượng tiềm năng hoặc người đại diện được chấp nhận về mặt pháp lý của họ trước khi bất cứ quy trình cụ thể nào của nghiên cứu được thực hiện Đối tượng được coi là đã được thu nhận khi ICF được ký tên và cuộc gọi thu nhận được thực hiện trong hệ thống công nghệ phản ứng tương tác (IRT)

2 Hệ thống IRT sẽ phân cho đối tượng đó một mã số thu nhận duy nhất, tức là số nhận dạng (ID) của đối tượng vào lần thăm khám sàng lọc (các cơ sở sẽ phải nhập ID đối tượng vào hệ thống IRT để lấy dữ liệu đối tượng)

3 Xác định sự hội đủ điều kiện của đối tượng Xem Phần 4.1 và 4.2 đề cương nghiên cứu

4 Vào Ngày 1, Nghiên cứu viên sẽ xác nhận rằng tất cả các tiêu chí hội đủ điều kiện vẫn được đáp ứng và sau đó sẽ thực hiện việc chia ngẫu nhiên trong hệ thống IRT

5 Khi chia ngẫu nhiên, hệ thống IRT sẽ phân cho các đối tượng hội đủ điều kiện một mã chia ngẫu nhiên duy nhất và số (các) bộ kit IP

Nếu một đối tượng rút lui khỏi việc tham gia nghiên cứu, thì mã thu nhận/chia ngẫu nhiên của họ không thể được sử dụng lại

Các mã số chia ngẫu nhiên sẽ được gán hoàn toàn theo tuần tự khi các đối tượng trở nên đủ điều kiện cho việc chia ngẫu nhiên

12.4.4 Các Quy trình dành cho việc Xử lý các Đối tượng được Thu nhận hoặc Chia Ngẫu nhiên Sai

Những đối tượng không đạt các tiêu chí hội đủ điều kiện không được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu hoặc nhận thuốc nghiên cứu trong bất cứ trường hợp nào Không có ngoại lệ nào đối với quy tắc này Các đối tượng được thu nhận, nhưng sau đó được phát hiện là không đáp ứng được tất cả các tiêu chí hội đủ điều kiện thì không được chia ngẫu nhiên hoặc bắt đầu điều trị và phải được rút ra khỏi nghiên cứu

Trường hợp một đối tượng không đáp ứng được tất cả các tiêu chí hội đủ điều kiện nhưng được chia ngẫu nhiên do nhầm lẫn, hoặc bắt đầu điều trị không chính xác, thì Nghiên cứu viên cần phải thông báo ngay lập tức cho Giám sát viên Y tế, và phải có cuộc thảo luận giữa Giám sát Y tế và Nghiên cứu viên về việc tiếp tục hay ngừng việc điều trị đối với đối tượng đó Giám sát viên Y tế phải đảm bảo rằng tất cả các quyết định đều được ghi lại một cách hợp lý

12.4.5 Các hạn chế:

Tất cả những đối tượng nam và nữ có thể thụ thai và có tiềm năng sinh đẻ, mà theo quan điểm của nghiên cứu viên, là những người có hoạt động tình dục và có thể có thai với (các) bạn tình của họ thì phải đồng ý sử dụng một phương pháp tránh thai có hiệu quả cao một cách nhất quán

và chính xác trong khoảng thời gian của điều trị đang diễn ra và trong ít nhất 7 ngày sau liều dùng cuối cùng của sản phẩm nghiên cứu

Vui lòng tham khảo mục 4.6.1 đề cương nghiên cứu về biện pháp tránh thai phù hợp cho cá nhân

đối tượng và bạn tình từ danh sách các biện pháp tránh thai được cho phép

12.5 Cỡ mẫu:

Nghiên cứu này sẽ chọn ngẫu nhiên khoảng 375 đối tượng (khoảng 300 đối tượng bị cIAI và khoảng 75 đối tượng có HAP/VAP) ở những khu vực có tỷ lệ kháng carbapenem mới xuất hiện và/hoặc tăng cao, bao gồm cả các tác nhân gây bệnh sản sinh ra MBL Số lượng đối tượng bị thủng ruột thừa hoặc áp-xe ruột thừa sẽ được giới hạn ở khoảng 40% quần thể nghiên cứu bị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (cIAI) Dựa theo tỷ lệ mắc bệnh có thể xảy ra là khoảng 10%, người ta ước tính rằng khoảng 25 đối tượng sẽ được nhận diện với các tác nhân gây bệnh Gram

âm sản sinh MBL trong nhóm điều trị ATM AVI±MTZ, và khoảng 12 đối tượng trong nhóm điều trị MER±COL

Số lượng bệnh nhân dự kiến thu nhận và theo dõi tại Việt Nam:

Tổng số bệnh nhân dự kiến thu nhận/chia ngẫu nhiên vào nghiên cứu tại Việt Nam: 15 bệnh nhân

từ 5 cơ sở nghiên cứu

Việc thu nhận bệnh nhân có tính chất cạnh tranh trên toàn cầu và tại quốc gia nên không có chỉ tiêu định sẵn cho từng cơ sở

Ước tính cỡ mẫu:

Nghiên cứu này sẽ chia ngẫu nhiên khoảng 375 đối tượng theo tỷ lệ chia ngẫu nhiên 2:1 (khoảng

250 đối tượng có ATM AVI±MTZ và khoảng 125 đối tượng có MER±COL) có các nhiễm trùng nặng đã được chứng minh hoặc bị nghi ngờ cao là do các tác nhân gây bệnh MDR, bao gồm những bệnh tạo ra MBL Người ta ước tính rằng khoảng 25 đối tượng sẽ được xác định với các tác nhân gây bệnh MBL tạo ra Gram âm trong nhóm điều trị ATM AVI±MTZ, và khoảng 12 đối tượng trong nhóm điều trị MER±COL Các tài liệu hiện tại chỉ ra rằng tỷ lệ hiện hành do các tác nhân gây bệnh sản sinh MBL gây ra có thể dao động từ 17% đến 31% (Azim và cộng sự 2010; De

và cộng sự 2010; Lascols và cộng sự 2011; Mouloudi và cộng sự 2010 và Walsh và cộng sự 2011) Một ước tính thận trọng hơn về tỷ lệ hiện hành là 10% đã được giả định khi ước tính số lượng MBL lường trước

Vì không có xét nghiệm giả thuyết chính thức nào sẽ được thực hiện cho nghiên cứu này, nên không tính toán nào về khả năng giả định bị từ chối được thực hiện để đánh giá số lượng đối tượng cần thiết cho mỗi nhóm điều trị Tổng số 375 đối tượng (khoảng 250 trong nhóm ATM AVI±MTZ và khoảng 125 trong nhóm MER±COL) được coi là đủ để ước tính tỷ lệ chữa bệnh lâm sàng tổng thể ở mỗi nhóm điều trị Số lượng nhỏ hơn của các đối tượng trong các nhóm này

sẽ được phản ánh trong độ chính xác về ước tính tỷ lệ chữa bệnh lâm sàng

12.6 Phác đồ dùng thuốc nghiên cứu:

12.6.1 Sản phẩm nghiên cứu, liều lượng và cách dùng

Đối với nghiên cứu này, các sản phẩm nghiên cứu là sản phẩm thử nghiệm Aztreonam Avibactam (ATM AVI), thuốc dùng đồng thời Metronidazole (MTZ), và các thuốc so sánh Meropenem (MER) và Colistin (COL)

Đặc điểm của Sản phẩm Nghiên cứu (IP) được cung cấp trong Bảng 2 đề cương nghiên cứu

Bảng 2 Đặc điểm của Sản phẩm Nghiên cứu

Sản phẩm nghiên cứu (IP) Dạng liều thuốc và nồng độ

Các sản phẩm thử nghiệm

Aztreonam-Avibactam Aztreonam để tiêm truyền, bột được làm cho

khô lạnh để pha tiêm truyền 2g Aavibactam lyophilisate 600 mg, dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền

Thuốc đối chứng

Meropenem Thuốc meropenem 1g dạng bột để pha tiêm

truyền Colistin Thuốc colistin 2 triệu đơn vị quốc tế (IU)

dạng bột dành cho dung dịch truyền

Thuốc dùng đồng thời

500 mg/100 mL để pha tiêm truyền Lưu ý: Aztreonam và avibactam sẽ được cung cấp theo dạng các lọ riêng biệt để pha loãng và trộn lẫn với nhau trong một túi nước muối để dùng đồng thời ở nồng độ thích hợp cho việc tiêm truyền tĩnh mạch

Lưu ý: Thuốc đối chứng và thuốc dùng đồng thời được cung cấp ở trung tâm qua nhà tài trợ Trong một số

trường hợp, nguồn cấp thuốc có sẵn trên thị trường địa phương sẽ được sử dụng tuân theo các quy định địa

phương

Lưu ý: Aztreonam, Meropenem, Colistin và Metronidazole là các sản phẩm có trên thị trường được dán chồng lên bởi nhãn nghiên cứu lâm sàng

12.6.2 Thời gian điều trị

Tổng thời gian nghiên cứu cho mỗi bệnh nhân khoảng 49 ngày Thời gian điều trị tối thiểu được

đề xuất với thuốc nghiên cứu tiêm truyền tĩnh mạch (IV) là 5 ngày đối với cIAI và 7 ngày đối với HAP/VAP Thời gian điều trị tối đa là 14 ngày

12.6.3 Nhãn thuốc

Các nhãn sẽ được chuẩn bị tuân theo tiêu chuẩn Thực hành Sản xuất Tốt (GMP) và những hướng dẫn quy định địa phương Các nhãn sẽ đáp ứng các yêu cầu của Phụ lục GMP 13 (GMP Annex 13) trong việc ghi nhãn (Hướng dẫn của GMP Hội đồng Châu Âu 2010)

12.6.4 Các phương pháp dành cho việc đảm bảo tính mù

Đây là một nghiên cứu nhãn mở Các Nghiên cứu viên, nhân viên địa điểm, và các đối tượng sẽ không được làm mù trong nghiên cứu nhãn mở này; tuy nhiên, những nỗ lực hợp lý của các nghiên cứu viên và nhân viên địa điểm sẽ được thực hiện để giảm thiểu sự thiên vị bất cứ khi nào

12.6.6 Chuẩn bị và pha chế thuốc

Xem hướng dẫn IP và tờ hướng dẫn trong lọ thuốc để biết hướng dẫn về cách chuẩn bị sản phẩm nghiên cứu để dùng Sản phẩm nghiên cứu cần phải được chuẩn bị và pha chế bởi một nhân viên

có trình độ và kinh nghiệm thích hợp trong số các nhân viên nghiên cứu

12.6.8 Liều thuốc và phác đồ điều trị

Nhóm Điều trị ATM-AVI±MTZ

ATM-AVI: Các đối tượng sẽ được tiêm một liều nạp và sau đó là một liều nạp mở rộng trước khi bắt đầu dùng liều duy trì Tất cả các liều (nạp, nạp mở rộng và duy trì), và tần suất cho thuốc của liều duy trì đều phụ thuộc vào chức năng thận theo Bảng 3 dưới đây

Bảng 3 Các Liều thuốc ATM-AVI trong Mối quan hệ với CrCL

CrCL

(mL/phút)*

Liều nạp của

ATM-AVI (bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch (IV) trong

30 phút)

Liều nạp

mở rộng của

ATM-AVI ngay sau liều nạp (bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch (IV) trong

3 tiếng đồng hồ)

Khoảng thời gian giữa lúc kết thúc của liều nạp mở rộng và lúc bắt đầu liều duy trì đầu tiên

Liều duy trì của ATM-AVI (bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch (IV) trong

3 tiếng đồng hồ)

Tần suất của liều duy trì

ATM-AVI

>50 500 mg

ATM cộng với 167 mg AVI

1500 mg ATM cộng với 500 mg AVI

3 tiếng 1500 mg

ATM cộng với 500 mg AVI

q6h

>30 đến 50 500 mg

ATM cộng với 167 mg AVI

1500 mg ATM cộng với 500 mg AVI

3 tiếng 750 mg

ATM cộng với 250 mg AVI

q6h

>15 đến 30 675 mg

ATM cộng với 225 mg AVI

675 mg ATM cộng với 225 mg AVI

5 tiếng 675 mg

ATM cộng với 225 mg AVI

Phần 0 đề cương nghiên cứu)

Nhóm Điều trị MER±COL

Các đối tượng ban đầu sẽ được cho dùng thuốc tiêm truyền tĩnh mạch MER 1000 mg mỗi 8 tiếng (q8h) (có hoặc không có COL) Tuy nhiên, nếu nghi ngờ rõ ràng là có một tác nhân gây bệnh kháng MER, thì COL (tức là natri colistimethate) cũng có thể được bắt đầu, và/hoặc một liều MER 2000 mg mỗi 8 tiếng (q8h) có thể được sử dụng (dùng theo cách tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ), tùy theo quyết định của Nghiên cứu viên (Jaruratanasirikul và cộng sự 2005;

Keel và cộng sự 2011; Li và cộng sự 2006)

Nếu một tác nhân gây bệnh Gram âm kháng MER được phân lập sau đó, thì COL có thể được thêm vào (nếu chưa bắt đầu), và/hoặc liều MER có thể được tăng lên 2000mg mỗi 8 tiếng (dùng

theo cách tiêm truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, nếu liều này chưa được sử dụng từ lúc đầu)

Nếu một tác nhân gây bệnh Gram âm nhạy với MER được phân lập sau đó và COL đã được bắt đầu, thì cần phải ngừng COL và cần phải điều chỉnh liều MER theo phác đồ liều được ghi trên nhãn (1 g tiêm truyền tĩnh mạch mỗi 8 tiếng trong 30 phút) (nếu một liều MER 2000 mg mỗi 8 tiếng đã được bắt đầu từ lúc ban đầu) (Bảng 4đề cương nghiên cứu)

Meropenem (MER) (MERONEM SmPC):

Ngày đầu tiên dùng liều thuốc (hoặc cho đến khi biết được mức nhạy cảm của (các) tác nhân gây bệnh Gram âm ban đầu):

Bảng 4 Các Liều thuốc MER trong Mối quan hệ với CrCL

CrCl (mL/phút)* Tác nhân gây bệnh Gram

âm ban đầu không bị nghi ngờ là kháng MER

Liều của MER (bằng cách tiêm truyền trong 30 phút)

Tác nhân gây bệnh Gram

âm ban đầu bị nghi ngờ là kháng MER **

Liều MER (bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch trong

*Độ thanh thải creatinine ước tính dùng Cockcroft-Gault được làm tròn đến số nguyên gần nhất (xem Phụ lục 3 đề

cương nghiên cứu)

** Lưu ý rằng thời gian tiêm truyền trong 180 phút được khuyến nghị cho các liều cao hơn của meropenem là dựa trên việc thực hành lâm sàng thông thường đối với các đối tượng bị nhiễm trùng do các tác nhân kháng bệnh ( Jaruratanasirikul và cộng sự 2005 ; Keel và cộng sự 2011 ; Li và cộng sự 2006 )

Cần phải điều chỉnh các liều meropenem±colistin đối cho các đối tượng bị suy giảm chức năng thận (Phần 0 đề cương nghiên cứu) Cũng cần phải điều chỉnh thêm cho liều MER khi đã biết

mức độ nhạy cảm của (các) tác nhân gây bệnh Gram âm ban đầu đối với MER (xem các lưu ý ở trên)

Colistin (COL) (natri colistimethate):

Đây là phương pháp điều trị nghiên cứu tùy chọn có thể được bổ sung vào MER, tùy theo quyết định của Nghiên cứu viên Liều COL được thể hiện dưới dạng natri colistimethate bằng IU, như được mô tả trong EMA 2014a và EMA 2014b Đối với bảng chuyển đổi natri colistimethate (IU

và mg) và COL dạng hoạt tính (CBA) mg, xem Phụ lục 7 và Bảng 5đề cương nghiên cứu

Polymyxin B có thể được sử dụng thay thế cho COL ở những nơi mà COL không có sẵn hoặc không thể tiếp cận Polymyxin B sẽ có nguồn gốc từ địa phương

Bảng 5 Các Liều thuốc COL trong Mối quan hệ với CrCL

CrCl (mL/phút)* Liều nạp của

colistin (natri

colistimethate) (Liều đầu tiên) cho tất cả các đối tượng ≥60 kg**

Khoảng thời gian giữa lúc kết thúc của liều nạp và lúc bắt đầu liều duy trì

Liều duy trì COL

(bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 đến

60 phút)

(bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 đến

60 phút)

trong 2 hoặc 3 liều thuốc được chia ra

>30 đến 50 9 triệu IU 24 tiếng 6 triệu IU hàng ngày

trong 2 liều thuốc được chia ra

>20 đến 30 9 triệu IU 24 tiếng 5 triệu IU hàng ngày

trong 2 liều thuốc được chia ra

>15 đến 20 9 triệu IU 24 tiếng 4 triệu IU hàng ngày

trong 2 liều thuốc được chia ra

Các từ viết tắt: COL=colistin (natri colistimethate); CrCL=độ thanh thải creatinine; IU=đơn vị quốc tế; IV=tiêm truyền tĩnh mạch

*Độ thanh thải creatinine ước tính dùng Cockcroft-Gault được làm tròn đến số nguyên gần nhất (xem Phụ lục 3 đề

cương nghiên cứu)

**Liều colistin cần phải được giảm xuống còn 6 triệu IU cho các đối tượng dưới 60 kg

Thuốc Aminoglycoside Tùy chọn

Các đối tượng HAP/VAP và được chứng minh hoặc bị nghi ngờ là bị nhiễm trùng đồng thời với

Pseudomonas aeruginosa có thể nhận được một liều tiêm truyền aminoglycoside tùy chọn (ví dụ:

amikacin, gentamicin hoặc tobramycin, dựa trên thực tiễn tại địa phương và dịch tễ học) tùy theo

quyết định của Nghiên cứu viên để cho phép khống chế đối với nhiễm trùng Pseudomonas aeruginosa bị nghi ngờ hoặc đã được chứng minh Đối với các đối tượng nhận colistin (natri

colistimethate), liệu pháp dùng aminoglycoside bổ sung phải không được dùng đồng thời; điều trị bằng colistin (natri colistimethate) phải được ngừng lại trước khi bắt đầu liệu pháp aminoglycoside Sự cần thiết phải điều trị bổ sung aminoglycoside cần phải được đánh giá lại khi

có các kết quả nuôi cấy và tính nhạy cảm, đồng thời phải ngừng dùng aminoglycoside nếu

Pseudomonas aeruginosa không bị phân lập hoặc không còn bị nghi ngờ, hoặc kết quả độ nhạy

nêu rõ chủng nhạy carbapenem

Nếu Pseudomonas aeruginosa được phân lập và không nhạy với meropenem, aminoglycoside

đường tĩnh mạch có thể được thêm vào meropenem nếu ban đầu chưa bắt đầu dùng Cần ngưng dùng colistin nếu meropenem và aminoglycoside được dùng cùng nhau

Cần phải xem xét lại nhu cầu của việc tiếp tục sử dụng liều lượng thuốc aminoglycoside ít nhất là sau 72 giờ để giảm thiểu tác dụng tiềm ẩn về tính độc hại thận

Kháng sinh Gram dương Tùy chọn

Các đối tượng HAP/VAP có thể nhận được vancomycin hoặc linezolid tùy chọn và các đối tượng cIAI có thể nhận được vancomycin, linezolid hoặc daptomycin tùy chọn theo quyết định của nghiên cứu viên để cung cấp kháng sinh kháng lại sự nhiễm khuẩn Gram dương Sự cần thiết của việc sử dụng kháng sinh Gram dương bổ sung cần phải được đánh giá lại khi có các kết quả nuôi cấy và tính nhạy cảm và cần phải ngừng dùng chất Gram dương nếu không có một loài vi khuẩn Gram dương bị phân lập hoặc không còn bị nghi ngờ

Các Thay đổi về Chức năng Thận trong khi Điều trị Nghiên cứu

Trong một số đối tượng, CrCL ước tính từ creatinine huyết thanh có thể phục hồi (hoặc xấu đi) nhanh chóng, đặc biệt là lúc đầu trong quá trình điều trị nhiễm trùng Có khả năng tích tụ các chất chuyển hóa MTZ ở các đối tượng ESRD, và do đó cần tăng cường theo dõi các biến cố bất lợi có liên quan đến MTZ, và có thể cần phải giảm liều Do đó, cần phải thận trọng theo dõi chức năng thận trong suốt thời gian điều trị (theo chỉ định lâm sàng) và liều điều trị nghiên cứu cần phải được Nghiên cứu viên điều chỉnh theo giá trị CrCL được tính bằng công thức Cockcroft-Gault (Phụ lục 3đề cương nghiên cứu)

Độ thanh thải creatinine cần phải được giám sát hàng ngày thông qua phòng xét nghiệm địa phương từ Ngày 1 đến Ngày 4 (và Ngày 3 hoặc 5 bởi phòng xét nghiệm trung tâm, nếu các mẫu

PK được thu thập vào các Ngày 3 hoặc 5) và sau đó theo chỉ định lâm sàng Nếu sau khi chia

ngẫu nhiên và trong khi nhận điều trị nghiên cứu bằng tiêm truyền tĩnh mạch (IV), độ thanh thải creatinine ước tính của một đối tượng nằm ở dưới ngưỡng để được nhận vào nghiên cứu (nghĩa là CrCL ước tính ≤ 15 mL/phút) và/hoặc cần phải bắt đầu điều trị thay thế thận, thì Nghiên cứu viên cần phải ngừng các điều trị nghiên cứu ATM-AVI hoặc MER±COL

MTZ Tất cả các đối tượng trong nhóm

ATM-AVI±MTZ sẽ đều nhận được MTZ như là một phần của điều trị nghiên cứu (xem Phần 0 đề cương nghiên cứu)

vancomycin hoặc linezolid có

thể được thêm vào phác đồ nghiên cứu theo thực hành thường quy của Nghiên cứu viên

IV aminoglycoside (ví

dụ, amikacin,

gentamicin hoặc

tobramycin dựa trên

thực tiễn tại địa

phương và dịch tễ

học)

một IV aminoglycoside có thể được thêm vào nếu

Nếu Pseudomonas aeruginosa

được phân lập và nhạy cảm với MER, thì Nghiên cứu viên có thể dừng COL (nếu thuốc này

đã được bắt đầu) và một IV aminoglycoside có thể được thêm vào phác đồ của đối tượng COL và một IV

aminoglycoside không được

dùng cùng nhau

Nhu cầu cho việc tiếp tục dùng thuốc với một aminoglycoside cần phải được xem xét sau 72 giờ để giảm thiểu tác dụng tiềm ẩn về tính độc hại thận Rửa ổ phúc mạc bằng Được cho phép (lưu ý rằng rửa ổ Không Áp dụng

nước muối hoặc dung

dịch không kháng

khuẩn khác

phúc mạc bằng kháng sinh là không được cho phép)

Được cho phép

Các từ viết tắt: ATM-AVI±MTZ =aztreonam-avibactam±metronidazole; cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; COL=colistin (natri colistimethate); HAP/VAP=viêm phổi bệnh viện/viêm phổi do thở máy; IV=tĩnh mạch; MER=meropenem; MER±COL=meropenem±colistin; MTZ=metronidazole; N/A=không áp dụng

Bảng 7 Các Thuốc Đồng thời được Hạn chế

Kháng sinh toàn thân Không cho phép dùng kháng sinh toàn thân đồng thời (ngoại trừ

những loại được chỉ rõ là cho phép theo đề cương), trừ khi đối tượng được cho là đã không đạt điều trị nghiên cứu và cần kháng sinh bổ sung để điều trị nhiễm trùng của đối tượng

HOẶC Đối tượng có một nhiễm trùng mới tại một vị trí xa và Nghiên cứu viên cân nhắc việc bổ sung kháng sinh không thuộc nghiên cứu là cần thiết vì sự an toàn và sức khỏe của đối tượng

Các thuốc chống nấm

toàn thân

Điều trị chống nấm để trị cIAI cần phải được tránh trừ khi có chỉ định lâm sàng

Điều trị chống nấm để trị HAP/VAP cần phải được tránh trừ khi có chỉ định lâm sàng Các từ viết tắt: cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; HAP/VAP=viêm phổi bệnh viện/viêm phổi do thở máy

Probenecid Cần phải tránh dùng từ khi chấp thuận tham gia nghiên cứu đến khi

kết thúc điều trị nghiên cứu IV Rửa ổ phúc mạc bằng

kháng sinh

Không được cho phép (lưu ý: được phép rửa ổ phúc mạc bằng nước muối hoặc dung dịch không kháng khuẩn khác)

Không Áp dụng

Kháng sinh dạng hít Không Áp dụng Cần phải được tránh từ khi bắt

đầu đến khi kết thúc điều trị nghiên cứu IV cho các đối tượng trong một trong hai nhóm nghiên cứu

Các từ viết tắt: ATM-AVI±MTZ =aztreonam-avibactam±metronidazole; cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; HAP/VAP=viêm phổi bệnh viện/viêm phổi do thở máy; IV=tiêm truyền tĩnh mạch; N/A=không áp dụng

Điều trị Đồng thời Khác

Thuốc dùng đồng thời khác so với thuốc như được mô tả ở trên, mà được xem là cần thiết đối với

sự an toàn và sức khỏe của đối tượng, có thể được cho dùng theo quyết định của Nghiên cứu viên hoặc được ghi chép lại trong các phần thích hợp của CRF

nghiên cứu (xem Phần 9.7 đề cương nghiên cứu) Lý do cho thất bại sẽ được nêu theo các định

nghĩa đáp ứng lâm sàng sau đây (Bảng 9):

Bảng 9 Định nghĩa các Nhóm Đáp ứng Lâm sàng tại các lần thăm khám EOT và TOC

Đáp ứng lâm

sàng

Định nghĩa

Chữa khỏi Các dấu hiệu và triệu chứng tại thời điểm ban đầu đã được cải thiện, chẳng

hạn như sau điều trị nghiên cứu, không có điều trị chống nhiễm khuẩn tiếp theo đối với nhiễm trùng chmục tiêu (ví dụ, cIAI hoặc HAP/VAP) được yêu cầu a

Ngoài ra, không có bất cứ tiêu chí thất bại nào được liệt kê dưới đây được đáp ứng

Bổ sung cho các đối tượng cIAI:

Không cần việc dẫn lưu hoặc can thiệp phẫu thuật không kế hoạch nào kể từ quy trình ban đầu

Thất bại Các đối tượng đáp ứng được bất cứ tiêu chí nào trong các tiêu chí sau đây sẽ

được coi là thất bại điều trị:

Tử vong (sau khi nhận được ít nhất 48 giờ điều trị nghiên cứu)

Đối tượng đã nhận được điều trị với kháng sinh bổ sung để điều trị nhiễm trùng mục tiêua Điều này bao gồm các đối tượng đã ngừng điều trị nghiên cứu sớm do một biến cố bất lợi (AE) đòi hỏi kháng sinh bổ sung để điều trị nhiễm trùng mục tiêu

Bổ sung cho các đối tượng cIAI:

Nhiễm trùng kéo dài hoặc tái phát trong vùng bụng được ghi lại bằng những phát hiện qua da hoặc trong thời gian phẫu thuật khi được can thiệp lại trong tình huống kiểm soát đầy đủ nguồn nhiễm trùng ở thời điểm thực hiện thủ thuật ngoại khoa ban đầu

Các nhiễm trùng vết thương sau phẫu thuật (ví dụ: các dấu hiệu nhiễm trùng cục bộ ví dụ như dịch có mủ, phát ban đỏ hoặc sốt đòi hỏi phải dùng kháng sinh bổ sung và/hoặc chăm sóc vết thương không thường quy)

Không rõ ràng Tử vong (sau khi nhận thuốc trong chưa đến 48 giờ kể từ khi điều trị nghiên

cứu)

Không liên lạc được đối tượng để theo dõi

Bổ sung cho các đối tượng cIAI:

Kiểm soát không đầy đủ nguồn nhiễm trùng ở thời điểm thực hiện thủ thuật ngoại khoa ban đầu

Các từ viết tắt: AE=biến cố bất lợi; cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; EOT=kết thúc điều trị; HAP=viêm phổi bệnh viện; TOC=xét nghiệm kết quả điều trị; VAP=viêm phổi do thở máy

a Kháng sinh bổ sung cho nhiễm trùng mục tiêu chỉ nên được bắt đầu đối với các dấu hiệu và các triệu chứng đang

có hoặc có dấu hiệu trầm trọng hơn của nhiễm trùng đó

Nếu một đối tượng được đánh giá là thất bại lâm sàng trong lần thăm khám EOT, thì đánh giá này sẽ được chuyển tiếp sang lần thăm khám TOC

Ngoài ra, một đánh giá thăm dò của đáp ứng lâm sàng dựa theo các biện pháp khách quan về các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng sẽ được thu thập

12.8.1.2 Phản ứng sinh học

Đối với từng tác nhân gây bệnh được xác định tại lần khám Ban đầu, kết quả vi sinh học tại EOT

và TOC sẽ được xác định như được trình bày ở Bảng 10 đề cương nghiên cứu

Bảng 10 Định nghĩa về các Nhóm Phản ứng Vi sinh học tại các lần thăm khám EOT và TOC, đối với Từng Tác nhân Gây bệnh được Xác định tại Nuôi cấy Nghiên cứu Ban đầu/Trước Nghiên cứu (Xác định Điều kiện Tham gia Nghiên cứu)

Sự kéo dài Vẫn còn sinh vật gây bệnh trong một mẫu được thu thập một cách thích hợp

tại vị trí nhiễm trùng Nếu sinh vật gây bệnh thể hiện MIC ≥ 4 lần so với liệu pháp nghiên cứu sau điều trị với liệu pháp nghiên cứu tiêm truyền tĩnh mạch (IV), thì phản ứng đó cũng sẽ được phân loại là “Sự kéo dài có MIC gia tăng”

Sự kéo dài giả

Không liên lạc được đối tượng để theo dõi

Bổ sung cho các đối tượng cIAI:

Kiểm soát nguồn nhiễm trùng không thỏa đáng vào thời điểm quy trình phẫu thuật ban đầu

Các từ viết tắt: BAL=rửa phế quản phế nang; cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; EOT=kết thúc điều trị; IV=tiêm truyền tĩnh mạch; MIC=nồng độ ức chế tối thiểu; PSB=mẫu chải bệnh phẩm có bảo vệ; TOC=xét nghiệm kết quả điều trị

a Định nghĩa của mẫu được thu thập một cách thích hợp cho từng vị trí nhiễm trùng sẽ được bao gồm trong hướng dẫn vi sinh học của nghiên cứu (xem Phụ lục 6) Đối với các đối tượng có cIAI, mẫu được thu thập một cách thích hợp dùng cho xác định phản ứng vi sinh học được định nghĩa là một mẫu được thu thập sử dụng một kỹ thuật đầy đủ (ví dụ, thủ thuật phẫu thuật (mở ổ bụng hoặc nội soi), dẫn lưu dưới da (tại ví trí tiến hành ít hơn 24 giờ) hoặc các vết thương trong đó đối tượng có một vết thương phẫu thuật nông hoặc sâu đã được báo cáo tại bất cứ thời điểm nào trong thời gian theo dõi) Từ đờm được khạc ra hoặc được tạo ra, một mẫu bệnh phẩm thích hợp là mẫu có ≤10 tế bào biểu mô vảy nến và >25 bạch cầu trung tính nhiều dạng nhân cho mỗi Trường điện thấp (LPF) trên một mẫu nhuộm Gram; dịch tiết ở họng được coi là không đủ; các mẫu khác ví dụ như phần hút ra từ khí quản, BAL, BAL nhỏ, và PSB được coi là đủ Với máu, hai bộ nuôi cấy máu cần được thu thập (tức là 4 chai mẫu máu) từ các cơ sở khác nhau để ủ ái khí và kị khí Một bộ nuôi cấy máu phải được thu thập qua chọc tĩnh mạch Thu thập các mẫu lý tưởng là trong thời gian 2 tiếng cách nhau ít nhất là từ 10 đến 20 phút từ các vị trí riêng biệt

Nếu một tác nhân gây bệnh được đánh giá là sự kéo dài hoặc sự kéo dài có MIC gia tăng trong lần thăm khám EOT, thì đánh giá này sẽ được chuyển sang lần thăm khám TOC

12.8.1.3 Đánh giá phản ứng vi sinh học

Phản ứng vi sinh học đối với mỗi đối tượng và mỗi tác nhân gây bệnh tại các lần thăm khám EOT

và TOC sẽ được đánh giá dựa trên (các) tác nhân gây bệnh bị phân lập từ các nuôi cấy thời điểm ban đầu khi xác định điều kiện tham gia nghiên cứu và sau thời điểm ban đầu theo các định nghĩa được trình bày dưới đây

Các Đánh giá Vi Sinh học theo Tác nhân gây bệnh sau khi Hoàn thành Tất cả các Thăm khám Theo dõi

Phản ứng vi sinh học sẽ được đánh giá riêng biệt đối với mỗi tác nhân gây bệnh sau khi hoàn

thành tất cả các lần thăm khám theo dõi sử dụng các định nghĩa được liệt kê trong Bảng 10 đề cương nghiên cứu

Các Đánh giá Phản ứng Vi Sinh học (Tổng thể) theo Đối tượng

Phản ứng vi sinh học tổng thể cũng sẽ được đánh giá là "thuận lợi" hoặc "bất lợi" đối với từng đối tượng Các đối tượng sẽ được xác định là có phản ứng vi sinh học thuận lợi nếu tất cả các tác nhân gây bệnh ban đầu của đối tượng đó có một kết quả thuận lợi (đã bị diệt trừ hoặc giả sử đã bị diệt trừ) tại thời điểm thích hợp (EOT, TOC) Nếu kết quả cho bất cứ tác nhân gây bệnh nào là bất lợi (sự kéo dài, sự kéo dài có MIC gia tăng, hoặc sự kéo dài giả định), thì đối tượng sẽ được coi là có một phản ứng vi sinh học bất lợi

Các Đánh giá Phản ứng Vi Sinh học theo Loại Đề kháng

Phản ứng vi sinh học (đối với mỗi đối tượng và mỗi tác nhân gây bệnh) sẽ được trình bày cho phân nhóm các đối tượng có tác nhân gây bệnh trong nhóm kháng nhiễm nhất định (ví dụ, như không nhạy với ATM, dương tính ESBL, dương tính carbapenamase, và dương tính MBL) Phản ứng vi sinh học theo tác nhân gây bệnh sẽ được trình bày riêng biệt cho các tác nhân gây bệnh không nhạy với ATM, dương tính ESBL, dương tính carbapenamase và dương tính MBL

Các từ viết tắt: cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; EOT=kết thúc điều trị; HAP=viêm phổi bệnh viện; VAP=viêm phổi do thở máy

12.8.2 Các xét nghiệm, phân tích đánh giá về độ an toàn (chi tiết xin xem mục 7.2 của đề cương nghiên cứu)

12.8.2.1 Các Đánh giá về tính An toàn Phòng thí nghiệm

Các mẫu máu và nước tiểu thu thập được dành cho các phân tích về độ an toàn sẽ được gửi đến phòng thí nghiệm trung tâm để phân tích

Các kết quả phòng thí nghiệm địa phương, bao gồm các thông số về độ an toàn sẽ được sử dụng

để xác định sự hội đủ điều kiện (ví dụ, creatinine huyết thanh để tính CrCL, β-hCG huyết thanh hoặc nước tiểu dành cho việc thử thai, AST, ALT, ALP, TBili, và huyết học được liệt kê trong

Phần 4.2 đề cương nghiên cứu) và việc quản lý đối tượng trong suốt nghiên cứu Các kết quả kiểm tra phòng thí nghiệm địa phương sẽ được ghi vào CRF (xem Phần 6.1.1 đề cương nghiên cứu)

Các biến số phòng thí nghiệm về độ an toàn sau đây sẽ được đo:

Bảng 12 Các Biến số về tính An toàn Phòng thí nghiệm

Hóa học lâm sàng Huyết học Các khí máu động

mạch b

Xét nghiệm nước tiểu

phần (PaO2)

Protein toàn phần Hematocrit Áp suất một phần của

cacbon dioxit (PaCO2)

Bề ngoài (màu sắc, độ trong)

ban đầu và được chỉ định lâm sàng)

Bão hòa oxy Glucose

ALP Số lượng tiểu cầu Bicarbonate (HCO3) Xeton

Bilirubin (toàn phần,

trực tiếp và gián tiếp)

Số lượng tế bào hồng cầu

Esteraza tế bào bạch cầu

Bicarbonate Số lượng WBC (tổng

và chênh lệch)

Nitrite

12.8.2.2 Khám thực thể

Một cuộc kiểm tra sức khỏe hoàn chỉnh sẽ được thực hiện theo Bảng lịch trình các Hoạt động

(Bảng 1 đề cương nghiên cứu) và bao gồm một đánh giá về những điều sau đây: bề ngoài tổng

thể bao gồm vị trí nhiễm trùng, da, đầu và cổ họng (đầu, mắt, tai, mũi và họng), cục u bạch huyết,

hô hấp, tim mạch (CV), bụng bao gồm kiểm tra vết thương, hệ thống cơ xương và thần kinh

Nếu những phát hiện bất thường về mặt lâm sàng xuất hiện hoặc có tình trạng trầm trọng hơn so với lần khám sức khỏe khi khám Sàng lọc, thì những phát hiện này cần phải được ghi lại là các

AE trên trang tương ứng của CRF

Chiều cao và trọng lượng sẽ được đo tại lần thăm khám Sàng lọc, và chỉ số khối lượng cơ thể sẽ được tính bằng tỉ lệ trọng lượng tính bằng kg/(chiều cao tính bằng cm/100)2

Các lần khám thực thể tập trung liên quan đến nhiễm trùng sẽ được tiến hành

• Với các đối tượng HAP/VAP, đánh giá phổi, bao gồm cả nghe, sẽ được thực hiện

• Với các đối tượng cIAI, các dấu hiệu và triệu chứng ở bụng sẽ được đánh giá và các lần khám bụng và vết thương sau mổ sẽ được thực hiện Cần khám vết thương phẫu thuật hàng ngày kể

cả khi việc kiểm tra bị hạn chế bởi sự có mặt của thiết bị điều trị vết thương bằng áp lực âm

Cần phải đánh giá vết thương thật kỹ khi thực hiện việc thay băng toàn bộ vết thương

12.8.2.3 ECG

Các ECG 12 chuyển đạo tiêu chuẩn (ba lần cho mỗi thời điểm ghi chép) sẽ được ghi chép lại và

đánh giá tại lần khám ban đầu và Ngày 3 trong thời gian điều trị (xem Bảng 1 đề cương nghiên cứu) Một bên thứ ba độc lập sử dụng các kỹ thuật đồng nhất sẽ tiến hành phân tích chính thức và

báo cáo dữ liệu ECG cho các mục đích nghiên cứu

12.8.2.4 Các Dấu hiệu sinh tồn

Các phép đo dấu hiệu sinh tồn (bao gồm huyết áp (BP), nhịp tim và nhiệt độ cơ thể) cần phải được đánh giá tại lần khám Sàng lọc, lần khám ban đầu, hàng ngày (hai lần mỗi ngày đối với nhiệt độ cơ thể) trong khi đối tượng được điều trị bằng IV, tại các lần thăm khám EOT và TOC; đối với các đối tượng có HAP/VAP, nhịp thở (lần thở/phút) và độ bão hòa O2 ngoại biên sẽ được thu thập tại Lần khám sàng lọc, Lần khám ban đầu, hàng ngày khi đối tượng đang được điều trị

nghiên cứu qua đường tĩnh mạch (IV), vào các lần thăm khám EOT và TOC (xem Bảng 1 đề cương nghiên cứu)

12.8.2.5 Thử thai

Đối với phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ, một xét nghiệm thai kỳ trong huyết thanh hoặc nước tiểu, với độ nhạy cảm ít nhất 25 mIU/mL đối với β-hCG sẽ được thực hiện tại địa phương ở lần khám sàng lọc (lần thăm khám 1)

Cần có một kết quả xét nghiệm thử thai âm tính trước khi đối tượng có thể nhận được sản phẩm nghiên cứu

Các xét nghiệm thử thai cũng sẽ được thực hiện khi nghi ngờ có khả năng mang thai

Trong trường hợp xác nhận mang thai dương tính, đối tượng sẽ được ngừng dùng sản phẩm

nghiên cứu

12.8.2.6 Chụp X quang Ngực/Chụp CT

Chỉ đối với các đối tượng HAP/VAP, một lần chụp X quang ngực hoặc chụp CT sẽ được thực hiện tại lần khám Sàng lọc (nếu không có sẵn trong vòng 48 giờ trước khi chia ngẫu nhiên), và theo chỉ định lâm sàng trong quá trình nghiên cứu (xem Bảng 1) 7.2.6.2 Đánh giá Sinh lý Cấp

tính và Sức khỏe Mạn tính đề cương nghiên cứu

12.8.3 Các xét nghiệm khác

12.8.3.1 Vi sinh vật học

Nuôi cấy nhiễm trùng ở bụng (chỉ dành cho các đối tượng cIAI)

Các mẫu bệnh phẩm để nuôi cấy phải được thu thập từ thủ thuật ngoại khoa đủ điều kiện ban đầu, được thực hiện trong vòng 24 tiếng trước hoặc sau khi chọn ngẫu nhiên và gửi tới phòng thí nghiệm địa phương để nuôi cấy vi sinh học Tất cả các mẫu bệnh phẩm sẽ được gửi tới phòng thí nghiệm địa phương để nuôi cấy vi sinh học và phần phân lập sẽ được gửi tới phòng thí nghiệm trung tâm

Mẫu bệnh phẩm hô hấp để nhuộm Gram/nuôi cấy (chỉ với các đối tượng HAP/VAP)

Nuôi cấy từ bệnh phẩm hô hấp thu được trong 48 tiếng trước khi chọn ngẫu nhiên có thể sẽ được

sử dụng Không yêu cầu phải có các mẫu bệnh phẩm hô hấp lặp lại tại lần khám cơ bản ban đầu, trừ trường hợp mẫu Sàng lọc đã thu được từ một đối tượng không thở máy (hoặc nội soi khí quản) Trong trường hợp này, cần phải lấy mẫu bệnh phẩm đường hô hấp thích hợp thông qua mẫu BAL, miniBAL, PSB hoặc hút nội khí quản ở Lần khám ban đầu (trước khi dùng liều điều trị nghiên cứu đầu tiên)

Các mẫu bệnh phẩm hô hấp cũng sẽ được thu thập trong giai đoạn điều trị nếu có chỉ định lâm

sàng và ở thời điểm EOT và TOC (xem Bảng 1 đề cương nghiên cứu) nếu tất cả đều có thể

Tất cả các mẫu bệnh phẩm sẽ được gửi tới phòng thí nghiệm địa phương để nuôi cấy vi sinh học

và các phần phân lập sẽ được gửi tới phòng thí nghiệm trung tâm Nhuộm Gram cần được thực

hiện và lam kính không nhuộm Gram (lượng mẫu trên kính khô) của mỗi mẫu bệnh phẩm đường

hô hấp (chỉ với đờm khạc ra và đờm do gây cảm ứng) cũng phải được gửi tới phòng thí nghiệm tham chiếu ở trung tâm

Thu thập máu để nuôi cấy (với tất cả các đối tượng)

Tất cả các đối tượng cần 2 bộ nuôi cấy máu (mỗi bộ có 1 chai ái khí và 1 chai kị khí) trong vòng

48 tiếng trước khi chọn ngẫu nhiên Cần thực hiện nuôi cấy máu tại lần khám cơ sở ban đầu, trước khi dùng liều điều trị nghiên cứu đầu tiên nếu mẫu máu không có sẵn trong 48 tiếng trước khi chia ngẫu nhiên Với các đối tượng đã có vãng khuẩn huyết, cần thực hiện cấy máu lặp lại ít nhất 3 ngày một lần, cho đến khi sạch vãng khuẩn huyết Nếu báo cáo nuôi cấy âm tính chưa có ở thời điểm có lần khám EOT, một bộ nuôi cấy máu lặp lại sẽ được thu thập ở lần khám EOT

Cũng cần có cấy máu khi có chỉ định lâm sàng (xem Bảng 1 đề cương nghiên cứu)

Thông tin chi tiết thêm có trong Phụ lục 6 đề cương nghiên cứu

12.8.3.2 Dược động học (PK) (chi tiết xin xem mục 7.4 của đề cương nghiên cứu)

Tổng số 6 mẫu máu (2 mL/mẫu để cung cấp khoảng 1,0 mL huyết tương) để đánh giá PK và/hoặc PK/PD cần phải được thu thập vào các ống dán nhãn hợp lệ, có chứa natri fluoride/oxalate kali (nắp xám) từ các đối tượng được phân vào cho nhóm điều trị ATM-AVI±MTZ Các mẫu sẽ được thu thập bên cánh tay khác với tay được tiêm truyền thuốc nghiên cứu (ATM AVI) và/hoặc qua việc sử dụng đường trung tâm đa lumen đồng thời (concurrent multi lumen central line) và sẽ được dán nhãn, bảo quản và vận chuyển như đã được nêu chi tiết trong Hướng dẫn phòng thí nghiệm Ba mẫu cần phải được thu thập vào Ngày 1 và Ngày 4 của điều trị nghiên cứu Để cung cấp độ linh hoạt cao hơn, các mẫu PK Ngày 4 có thể được thu thập vào Ngày 4±1 ngày [Lưu ý: Mẫu máu (5mL) để ước tính độ thanh thải huyết thanh cũng sẽ được thu thập vào Ngày 3 hoặc 5

và sẽ được gửi đến phòng thí nghiệm trung tâm nếu mẫu PK được thu thập vào Ngày 3 hoặc 5] Thời gian thu thập mẫu cho mẫu 3 trong cả ngày 1 và 4 là khác nhau tùy theo giá trị CrCL >30 mL/phút hoặc >15 mL/phút đến ≤30 mL/phút, tức là đối tượng đó đang nhận liều duy trì mỗi 6

tiếng (q6h) hay mỗi 8 tiếng (q8h) (xem Bảng 13 đề cương nghiên cứu)

Bảng 13 Các Thời điểm Thu thập Mẫu ATM‑AVI Dược động học

Ngày 1 Tất cả các đối tượng được chia ngẫu nhiên vào ATM-AVI: (3 mẫu/đối

tượng) Mẫu 1: Trong vòng 5 phút trước khi kết thúc lần tiêm truyền liều nạp (25 đến

30 phút sau khi bắt đầu truyền liều nạp)

Mẫu 2: Trong vòng 15 phút trước khi kết thúc lần tiêm truyền liều nạp mở rộng (3,25 đến 3,5 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền liều nạp)

Mẫu 3: Trong vòng 1 tiếng trước khi bắt đầu lần tiêm liều duy trì đầu tiên: Đối với các đối tượng có liều thuốc mỗi 6 tiếng một lần (q6h): 2 đến 3 giờ sau khi ngừng liều nạp mở rộng (5,5 đến 6,5 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền liều nạp)

Đối với các đối tượng có liều thuốc mỗi 8 tiếng một lần (q8h): 4 đến 5 giờ sau khi ngừng liều nạp mở rộng (7,5 đến 8,5 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền liều nạp)

Ngày 4 Tất cả các đối tượng được chia ngẫu nhiên vào ATM-AVI: (3 mẫu/đối

tượng) Mẫu 1: Trong vòng 15 phút trước khi kết thúc tiêm truyền tĩnh mạch (IV) (2,75 đến 3 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền tĩnh mạch)

Mẫu 2: 30 đến 90 phút sau khi ngừng tiêm truyền tĩnh mạch (IV) (3,5 đến 4,5 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền tĩnh mạch)

Mẫu 3: Trong vòng 1 tiếng trước khi bắt đầu tiêm truyền liều duy trì tiếp theo:

Đối với các đối tượng có liều thuốc mỗi 6 tiếng một lần (q6h): 2 đến 3 tiếng sau khi ngừng tiêm truyền tĩnh mạch (5 đến 6 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền tĩnh mạch)

Đối với các đối tượng có liều thuốc mỗi 8 tiếng một lần (q8h): 4 đến 5 tiếng sau khi ngừng tiêm truyền tĩnh mạch (7 đến 8 tiếng sau khi bắt đầu tiêm truyền tĩnh mạch)

a.Các từ viết tắt: ATM-AVI=aztreonam-avibactam; IV=tiêm truyền tĩnh mạch; q6h = mỗi 6 tiếng; q8h = mỗi 8 tiếng

12.8.3.3 Các mẫu sinh học, xin xem thêm thông tin chi tiết trong mục 7.6 đề cương nghiên cứu

Sự chấp thuận của đối tượng đối với việc sử dụng các mẫu sinh học được hiến tặng là bắt buộc Các mẫu dấu ấn sinh học tùy chọn sẽ sử dụng các mẫu PK, do đó không cần lấy thêm máu

Các mẫu sẽ được lưu trữ cho đến khi kết thúc nghiên cứu và sau đó sẽ được hủy; các mẫu PK chưa được sử dụng (có sự chấp thuận) sẽ được lưu giữ tối đa 15 năm để phân tích dấu ấn sinh học; các mẫu phân lập vi sinh học sẽ được lưu giữ ít nhất 5 năm sau khi có được phê duyệt thuốc Nghiên cứu viên Chính đảm bảo rằng các mẫu được dán nhãn và vận chuyển tuân theo Hướng dẫn Phòng thí nghiệm và các Quy định về Chất Sinh học, Loại B (các vật liệu chứa hoặc nghi ngờ chứa các chất lây nhiễm không đạt tiêu chuẩn Loại A), xem Phụ lục 2 ‘6.2 Tài liệu Hướng dẫn

của Hiệp hội Vận tải Hàng không Quốc tế (IATA)’ đề cương nghiên cứu

12.8.3.4 Bảo quản các mẫu sinh học lâu dài

Các mẫu sẽ được loại bỏ sau khi CSR đã được hoàn tất, trừ khi được giữ lại cho các phân tích trong tương lai hoặc các dự án nghiên cứu Các mẫu chính cho nghiên cứu dấu ấn sinh học thăm

dò hoặc xác định và/hoặc phân tích chất chuyển hóa có thể được giữ lại tại một phòng chứa sinh học do Nhà tài trợ chỉ định trong thời gian tối đa là 15 năm kể từ ngày Thăm khám Cuối của Đối tượng Cuối (LSLV), sau đó các mẫu đó sẽ bị tiêu hủy Các kết quả từ nghiên cứu sẽ không được báo cáo trong CSR nhưng được báo cáo riêng qua một báo cáo khác hoặc qua công bố khoa học

Phân tích Dấu ấn Sinh học Thăm dò và Rút lại Chấp thuận Tham gia Nghiên cứu đối với các Mẫu Sinh học được Hiến tặng

Các đối tượng sẽ được lựa chọn về việc mã hóa các mẫu PK không sử dụng của họ và được lưu trữ dành cho nghiên cứu dấu ấn sinh học thăm dò trong tương lai; không có thêm mẫu nào sẽ được lấy cho mục đích này Phân tích dấu ấn sinh học thăm dò sẽ tìm hiểu các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của các bất thường xét nghiệm về chức năng gan đáp ứng khi có tiếp xúc với ATM-AVI

Pfizer sẽ không cung cấp các kết quả nghiên cứu dấu ấn sinh học tùy chọn cho các đối tượng, các thành viên gia đình của các đối tượng, bất cứ công ty bảo hiểm nào, người sử dụng lao động, bác

sĩ đa khoa hoặc bất cứ bên thứ ba nào trừ khi được luật pháp yêu cầu Các mẫu của đối tượng sẽ không được sử dụng cho bất cứ mục đích nào ngoại trừ các mục đích được mô tả trong đề cương nghiên cứu

Nếu một đối tượng thu hồi chấp thuận đối với việc sử dụng các mẫu sinh học được hiến tặng, thì các mẫu đó sẽ được xử lý/tiêu huỷ, và hành động đó sẽ được ghi chép lại Nếu các mẫu đã được phân tích, thì Pfizer không bắt buộc phải huỷ các kết quả của nghiên cứu này Vì việc thu thập các mẫu sinh học là một phần tùy chọn của nghiên cứu này, nên đối tượng có thể tiếp tục ở trong nghiên cứu

Nghiên cứu viên:

• Đảm bảo rằng việc thu hồi chấp thuận tham gia nghiên cứu của các đối tượng đối với việc sử dụng các mẫu được hiến tặng phải được thông báo ngay cho Pfizer

• Đảm bảo rằng các mẫu sinh học từ đối tượng đó, nếu được lưu trữ tại địa điểm nghiên cứu, được xác định ngay, xử lý/tiêu huỷ và hành động đó được ghi chép lại

• Đảm bảo rằng đối tượng đó được thông báo về việc xử lý mẫu đó

12.9 Đánh giá mức độ phản ứng phụ:

12.9.1 Đánh giá độ nặng

Nếu được yêu cầu trên trang biến cố bất lợi (AE) của CRF, thì nghiên cứu viên sẽ sử dụng các tính từ NHẸ, VỪA, hoặc NẶNG để mô tả cường độ nặng nhất của AE Để có sự nhất quán, các mức về cường độ này được định nghĩa như sau:

NHẸ Không ảnh hưởng tới chức năng bình thường của đối tượng

VỪA Ảnh hưởng tới chức năng bình thường của đối tượng ở một số mức

độ

NẶNG Ảnh hưởng đáng kể tới chức năng bình thường của đối tượng

12.10 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng trong quá trình nghiên cứu:

12.10.1 Bệnh nhân ngưng sử dụng thuốc nghiên cứu:

Các đối tượng có thể bị ngừng sử dụng sản phẩm nghiên cứu (IP) trong các tình huống sau đây:

• Bệnh đang nghiên cứu được giải quyết trước thời hạn điều trị tối thiểu

• Quyết định của đối tượng Đối tượng có quyền ngừng điều trị tại bất cứ thời điểm nào mà không ảnh hưởng đến điều trị sau này

• Xuất hiện một biến cố bất lợi (AE) hoặc bất cứ điều kiện nào khác gây ra rủi ro cho một đối tượng hoặc gây nguy hiểm cho việc tiếp tục an toàn của điều trị nghiên cứu đối với đối tượng tương ứng (theo đánh giá bởi người nghiên cứu, và/hoặc các nhà điều phối quốc gia, và/hoặc Giám sát viên Y tế và Nhà tài trợ Nghiên cứu)

• Xét nghiệm thử thai dương tính tại bất cứ thời điểm nào trong suốt giai đoạn điều trị

• Trong trường hợp không có bất cứ sự giải thích thay thế nào cho sự gia tăng của những bất thường sau đây, thì các đối tượng cá nhân cần phải được rút khỏi nghiên cứu nếu các tiêu chí sau

đây được đáp ứng (xem thêm Phần 8.5.2 đề cương nghiên cứu):

• ALT hoặc AST >8 x ULN

• ALT hoặc AST >3 x ULN và TBili >2 x ULN hoặc tỉ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) > 1,5

• ALT hoặc AST >3 × ULN và có sự xuất hiện của các triệu chứng và dấu hiệu thể hiện bệnh gan mới hoặc tiến triển (ví dụ, sự mệt mỏi mới hoặc trầm trọng hơn, buồn nôn, nôn mửa, đau vùng bụng phải phía trên hoặc đau nhẹ, sốt, phát ban và/hoặc eosinophilia (chứng tăng bạch cầu

ưa eosin) [eosinophils >2 x ULN])

• Một đối tượng đáp ứng được các tiêu chí của Luật của Hy (HL) (xem Phần 8.4.5 và Phụ lục 4

đề cương nghiên cứu)

• Nếu CrCL giảm xuống ≤15 mL/phút, hoặc cần phải bắt đầu điều trị thay thế thận thì cần phải ngừng ATM-AVI Nghiên cứu viên có quyền quyết định về việc cần phải ngừng MER±COL hoặc cần phải thay đổi liều lượng lập tức hoặc cần phải theo dõi tiếp tục trong một khoảng thời gian ngắn hay không

• Sự thất bại điều trị (xem Bảng 9 đề cương nghiên cứu)

• Theo quan điểm của Nghiên cứu viên, đối tượng không nên tiếp tục điều trị nghiên cứu hoặc theo yêu cầu của Nhà tài trợ hoặc những người đại diện rằng đối tượng cần phải ngừng tham gia vào nghiên cứu

• Việc không tuân thủ nghiêm trọng với CSP

Tại bất cứ thời điểm nào, các đối tượng đều có thể ngừng IP hoặc rút khỏi nghiên cứu (ví dụ, IP

và các đánh giá – xem Phần 6.4 đề cương nghiên cứu), mà không ảnh hưởng đến điều trị sau này