THUYẾT MINH ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Nếu người tham gia lạm dụng thuốc hay sử dụng các loại ma túy bất hợp pháp trong quá trình nghiên cứu, số ngày sử dụng và số lượng sẽ được ghi lại, và người tham gia sẽ không được tiếp t

THUYẾT MINH ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

I Thông tin chung về nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS)

1 Tên nghiên cứu

Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược

đôi, nhóm song song, thời gian kéo dài có thể thay đổi từ

24 đến 52 tuần nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của

Budesonide, Glycopyrronium, và Formoterol Fumarate

Metered Dose Inhaler (MDI) so với Budesonide &

Formoterol Fumarate MDI và Symbicort® pMDI ở bệnh

nhân người lớn và vị thành niên, có bệnh hen không được

kiểm soát tốt (KALOS)

2 Mã số: D5982C00007 Phiên bản 1.1 ngày 06/10/2020 – dựa trên Đề cương nghiên cứu lâm sàng phiên bản 1.0 ngày 23/07/2020 phiên bản Tiếng Anh và bản dịch Tiếng Việt tương ứng phiên bản 1.1 ngày 06/10/2020

3 Thời gian thực hiện:

Từ nguồn khác (ghi rõ nguồn): Công ty AstraZeneca tài trợ 100%

6 Đề nghị được NC TNLS giai đoạn (ghi rõ): Giai đoạn III

7 Chủ nhiệm đề tài và các đồng chủ nhiệm đề tài

8 Cơ quan chủ trì đề tài (Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng)

Tên cơ quan chủ trì đề tài:

Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

Điện thoại: (+84) 28 3855 4269

E-mail: bvdhyd@umc.edu.vn

Địa chỉ cơ quan: 215 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, Tp Hồ Chí Minh

Tên cơ quan đồng thực hiện đề tài:

Bệnh viện Phổi Trung Ương

Điện thoại: (+84) 24 3832 6249

E-mail: bvptw@bvptw.org

Địa chỉ cơ quan: 463 Hoàng Hoa Thám, Quận Ba Đình, Hà Nội

9 Cơ quan hoặc cá nhân đặt hàng thử thuốc trên lâm sàng (là cơ quan được sử dụng bản quyền về sản phẩm đưa ra TNLS và sử dụng kết quả TNLS để có thể đưa sản phẩm vào sản xuất hoặc đưa ra sử dụng trong thực tế, hoặc đưa vào nghiên cứu ở giai đoạn tiếp theo)

Tên tổ chức: Công ty AstraZeneca Điện thoại: 84 (28) 3827 8088

Fax: 84 (28) 3827 8089

E-mail: MinhHuyen.Tran@astrazeneca.com

Địa chỉ cơ quan: Tầng 18, Tòa nhà AB, 76 Lê Lai, Quận I, TP HCM, Việt Nam

II Nội dung KH&CN của nghiên cứu

(Diễn giải các mục theo yêu cầu của Quy định Thử thuốc trên lâm sàng với các nội dung theo các giai đoạn thử nghiệm)

10 Mục tiêu của nghiên cứu

Khoảng 8000 bệnh nhân sẽ được sàng lọc để đạt được 2800 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để can thiệp nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc đường hít, liều cố định, kết hợp ba loại Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol Fumarate ở người trưởng thành và trẻ vị thành niên bị hen không kiểm soát đầy đủ

Mục tiêu và các tiêu chí của nghiên cứu được tóm tắt ở Bảng 1

11 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

11.1 Cơ sở nghiên cứu:

Budesonide, Glycopyrronium và Formoterol Fumarate MDI, sau đây được gọi là BGF MDI, đang được phát triển đầy đủ để sử dụng trong điều trị hen Có những bệnh nhân trưởng thành và vị thành niên mắc bệnh hen vẫn không được kiểm soát đầy đủ mặc dù điều trị bằng ICS liều trung bình hoặc cao/LABA, và Hướng dẫn Sáng kiến Toàn cầu về Hen (GINA) [GINA 2020] khuyến nghị tăng bước điều trị Việc bổ sung LAMA vào ICS/LABA là một lựa chọn điều trị thích hợp trong dân số này Mục đích của nghiên cứu này là chứng minh lợi ích của sự kết hợp bộ ba ICS/LAMA/LABA liều cố định trong việc làm giảm các đợt cấp hen nặng và cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

Nghiên cứu này sẽ đánh giá mức độ an toàn và hiệu quả của BGF MDI 320/28.8/9.6µg và 320/14,4/9,6 µg 2 lần 1 ngày (BID) so với Budesonide và Formoterol Fumarate MDI 320/9,6 µg BID sau đây gọi là BFF MDI và Symbicort® bình xịt định liều (pMDI) 320/9 µg BID, sau đây được gọi là Symbicort, trong khoảng thời gian điều trị thay đổi, từ 24 tuần đến tối đa 52 tuần Quần thể nghiên cứu

sẽ bao gồm những người tham gia trưởng thành và trẻ vị thành niên mắc bệnh hen vẫn không được kiểm soát đầy đủ, như đã được chứng minh bằng Bảng câu hỏi kiểm soát hen (ACQ) -7 tổng điểm ≥1.5, mặc

dù điều trị bằng ICS liều trung bình - cao/LABA Những người tham gia trưởng thành (nhưng không phải là vị thành niên) cũng phải có tiền căn được ghi nhận ít nhất một đợt cấp hen nặng trong 12 tháng trước lần khám 1

Nghiên cứu này là một trong hai nghiên cứu xác định giai đoạn III với thiết kế giống hệt nhau (nghiên cứu đôi D5982C00007 và D5982C00008) để chứng minh lợi ích trong việc giảm các đợt cấp hen nặng, cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

11.2 Bối cảnh:

Hen là một bệnh không đồng nhất được đặc trưng bởi tình trạng viêm đường hô hấp mãn tính và tăng phản ứng phế quản Nó được xác định bởi tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho thay đổi theo thời gian và cường độ, cùng với tắc nghẽn đường thở thì thở ra có thể thay đổi được Sự thay đổi của triệu chứng và tắc nghẽn luồng khí thường được kích hoạt bởi các yếu tố như tập thể dục, tiếp xúc với chất gây dị ứng hoặc kích thích, thay đổi thời tiết, khói độc hại hoặc nhiễm trùng đường hô hấp do virus Những phản ứng này có nhiều khả năng xảy ra khi bệnh hen không được kiểm soát Các triệu chứng và tắc nghẽn luồng khí có thể tự khỏi hoặc đáp ứng với điều trị Điều quan trọng là các triệu chứng hen/tắc nghẽn đường thở nặng lên có thể nghiêm trọng, dẫn đến đợt cấp hen có thể đe dọa đến tính mạng Những biến cố như vậy gây ra gánh nặng đáng kể cho bệnh nhân và dẫn đến tốn chi phí kinh tế trực tiếp và gián tiếp đáng kể [GINA 2020]

Hen ảnh hưởng đến khoảng 339 triệu người ở tất cả các khu vực trên thế giới Trên toàn cầu, có khoảng 1000 trường hợp tử vong liên quan đến hen mỗi ngày và tình trạng này là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra tàn tật [Mạng lưới hen toàn cầu 2018] Theo bối cảnh, tại Mỹ (US), tỷ lệ mắc hen hiện nay được ước tính là 7,7% ở người trưởng thành tính đến năm 2017 [CDC 2017] Trong số những người này, hen không được kiểm soát (dựa trên mức độ suy yếu và trong khi điều trị [Báo cáo

Chuyên gia NAEPP 3, 2007]) chiếm khoảng 61,9% người trưởng thành [CDC 2016] Khoảng 43,6% người trưởng thành mắc bệnh hen hiện tại đã có ít nhất 1 đợt cấp hen trong 12 tháng trước [CDC 2017] Mục tiêu dài hạn của quản lý hen là giảm nguy cơ và kiểm soát triệu chứng Mục đích là để giảm gánh nặng bệnh nhân và nguy cơ tử vong liên quan đến hen, các đợt cấp, tổn thương đường thở và tác dụng phụ của thuốc Các mục tiêu riêng của bệnh nhân về bệnh hen và cách điều trị cũng cần được xác định [GINA 2020] Khái niệm này bao gồm 2 thành phần: (1) tình trạng lâm sàng gần đây của bệnh nhân và tác động của bệnh hiện tại bao gồm đánh giá các triệu chứng, thức giấc ban đêm, sử dụng thuốc cắt cơn và chức năng phổi và (2) đánh giá bệnh nhân về nguy cơ bị đợt cấp trong tương lai, suy giảm chức năng phổi hoặc tác dụng phụ liên quan đến điều trị

Tiền sử có từ 1 đợt cấp hen trở lên trong 12 tháng qua đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với các đợt cấp trong tương lai [GINA 2020] Theo hướng dẫn của GINA, hen được được kiểm soát khi bệnh nhân có thể tránh các triệu chứng khó chịu vào ban đêm và ban ngày; cần ít hoặc không dùng thuốc cắt cơn; có cuộc sống năng suất, hoạt động thể chất; có chức năng phổi bình thường hoặc gần bình thường; và tránh các đợt bệnh nặng lên (đợt cấp hoặc cơn hen cấp) [GINA 2020] Các hướng dẫn của GINA đưa ra 5 bước điều trị hen, mỗi bước phác thảo các lựa chọn cho mức

độ điều trị cao hơn để kiểm soát hen ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên [GINA 2020] Theo cách tiếp cận từng bước này, GINA đề xuất phân loại mức độ nặng của bệnh hen dựa trên loại và cường độ của thuốc điều trị kiểm soát hen cần thiết để kiểm soát được bệnh (Bước 1 đến 5) Việc phân loại mức độ nặng của

hen sau đó được đánh giá hồi cứu sau khi bệnh nhân được điều trị kiểm soát liên tục trong vài tháng Đối với những bệnh nhân hen không được kiểm soát tốt mặc dù sử dụng ICS liều trung bình đến cao/LABA, các lựa chọn điều trị bao gồm thêm vào LAMA, như tiotropium, và trong một nhóm nhỏ của bệnh nhân, các tác nhân sinh học (ví dụ, benralizumab, omalizumab, mepolizumab, dupilumab), corticosteroid đường uống liều thấp, azithromycin và nhựa nhiệt phế quản [GINA 2020] Do vậy

LAMAs có thể là một tăng bước điều trị quan trọng trong việc chăm sóc trước khi tiến đến các liệu pháp điều trị toàn thân hoặc xâm lấn như tạo hình phế quản bằng nhiệt, do đó có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát hen khi sử dụng kết hợp với các thuốc kiểm soát khác

Mô tả chi tiết về hóa học, dược lý, hiệu quả và tính an toàn của BGF MDI, BFF MDI và Symbicort pMDI được cung cấp trong Tài liệu của nhà nghiên cứu

11.3 Đánh giá lợi ích-nguy cơ:

Budesonide, glycopyrronium và formoterol fumarate được chấp thuận ở nhiều nước trên thế giới ở

nhiều dạng cho các chỉ định khác nhau, như điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và hen

Để đánh giá cân bằng lợi ích/nguy cơ lâm sàng, dữ liệu hiệu quả và an toàn có sẵn từ các nghiên cứu pha I, II và III (chương trình AstraZeneca COPD /hen) đánh giá dữ liệu với budesonide, glycopyrronium và formoterol fumarate dưới dạng đơn hoặc kết hợp bộ đôi hoặc kết hợp bộ ba Budesonide, glycopyrronium và formoterol fumarate đã được dung nạp tốt với các hồ sơ an toàn thuận lợi được xác định trong các nghiên cứu cho đến nay Nghiên cứu khoảng liều hoàn thành gần đây với các liều glycopyrronium khác nhau ở những người tham gia bị hen trên 6 tháng (PT001102) không xác định bất kỳ mối lo ngại an toàn mới nào Liều Glycopyrronium 28,8 μg và 14,4 μg dùng hai lần mỗi ngày với một ICS/LABA trong nghiên cứu PT001102 đang được đánh giá trong nghiên cứu này như là

một phần của phối hợp bộ ba liều cố định của BGF MDI

Nguy cơ tiềm tàng với BGF MDI sẽ được giảm thiểu bằng cách lựa chọn các tiêu chí chọn bệnh/loại trừ và giám sát liên tục dữ liệu an toàn trong quá trình nghiên cứu Lợi ích của BGF MDI so với BFF MDI và Symbicort trong nghiên cứu này dự kiến sẽ bao gồm cải thiện chức năng phổi, giảm đợt cấp hen nặng và cải thiện kết cục do bệnh nhân báo cáo (PRO) và các phương pháp đo lường chất lượng cuộc

Thông tin chi tiết hơn về các lợi ích đã biết và dự kiến cũng như các nguy cơ tiềm ẩn của BGF MDI, BFF MDI và Symbicort pMDI được cung cấp trong Tài liệu dành cho nghiên cứu viên

Nghiên cứu toàn cầu này có thể được bắt đầu hoặc tiến hành trong đại dịch COVID-19, một cuộc khủng hoảng trong dân chúng khác, thảm họa tự nhiên hoặc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng; nguy cơ cấp khu vực và/hoặc quốc gia có thể thay đổi trong quá trình thực hiện nghiên cứu Hướng dẫn sẽ được phê chuẩn theo quy định của địa phương, cơ quan y tế và các cơ quan chuyên môn có liên quan để giảm thiểu rủi ro trực tiếp dự kiến cho nhân viên ở điểm nghiên cứu và người tham gia nghiên cứu Các biện pháp và quy trình thay thế có thể được thực hiện trong quá trình thực hiện nghiên cứu như được mô tả trong phần 4.2 Đánh giá nguy cơ đối với đại dịch COVID-19 phải được thực hiện trước mỗi lần khám tại phòng khám phù hợp với Hướng dẫn giảm thiểu gián đoạn nghiên cứu

12 Cách tiếp cận, phương pháp và nội dung nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng:

12.1 Địa điểm nghiên cứu:

Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM – Mã trung tâm: 8401

Điện thoại: (+84) 28 3855 4269

E-mail: bvdhyd@umc.edu.vn

Địa chỉ cơ quan: 215 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, Tp Hồ Chí Minh

Bệnh viện Phổi Trung Ương – Mã trung tâm: 8403

Điện thoại: (+84) 24 3832 6249

E-mail: bvptw@bvptw.org

Địa chỉ: 463 Hoàng Hoa Thám, Quận Ba Đình, Hà Nội

12.2 Thời gian nghiên cứu:

Từ Q4/2020 đến Q1/2024

12.3 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả loại của thử nghiệm (ngẫu nhiên, mù, mở), thiết kế của thử nghiệm (các nhóm song song, kỹ thuật ghép cặp), kỹ thuật làm mù (mù đôi, mù đơn) và phương pháp và quy trình lựa chọn ngẫu nhiên

Đây là nghiên cứu giai đoạn III về tính an toàn và hiệu quả, đa trung tâm ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược đôi, nhóm song song, thời gian nghiên cứu có thể thay đổi được, nhằm so sánh hai phác đồ liều BGF MDI (320/28.8/9.6 µg và 320/14,4/9,6 µg) so với BFF MDI 320/9,6 µg (một ICS/LABA hiện đang được phát triển) và Symbicort pMDI 320/9 µg ở bệnh nhân người lớn và trẻ vị thành niên bị hen

vẫn không kiểm soát đầy đủ (tổng điểm ACQ-7 ≥ 1,5) mặc dù điều trị với ICS liều trung bình hoặc cao/LABA Bệnh nhân trưởng thành (không phải trẻ vị thành niên) cũng phải có tiền sử ghi nhận ít nhất một đợt kịch phát hen nặng trong 12 tháng trước lần khám 1 Tất cả các liều đại diện cho tổng số 2 lần hít/xịt Tất cả các can thiệp nghiên cứu sẽ được thực hiện hai lần mỗi ngày (BID) trong tối thiểu 24 tuần

và tối đa là 52 tuần

Nghiên cứu này sẽ được thực hiện tại khoảng 560 điểm nghiên cứu trên toàn thế giới và sẽ phân ngẫu nhiên khoảng 2800 bệnh nhân trưởng thành và trẻ vị thành niên Số lượng bệnh nhân trên mỗi nhánh điều trị có thể được tăng lên dựa trên ước tính lại kích thước mẫu đã làm mù (BSSR) như được

mô tả trong Kế hoạch phân tích thống kê

Nghiên cứu có thời gian nghiên cứu thay đổi, với kế hoạch can thiệp nghiên cứu ngẫu nhiên tối thiểu là 24 tuần và tối đa là 52 tuần, tối đa 15 lần khám tại phòng khám trong quá trình sàng lọc và điều trị Nghiên cứu sẽ kết thúc khi bệnh nhân phân ngẫu nhiên cuối cùng hoàn thành 24 tuần can thiệp nghiên cứu ngẫu nhiên và theo dõi an toàn trong 2 tuần qua gọi điện thoại Nếu tình trạng đợt cấp hen xảy ra trong giai đoạn sàng lọc, giai đoạn sàng lọc có thể được kéo dài đến 10 tuần để có thể bao gồm điều trị trong tối đa 2 tuần corticosteroid và thải trừ thuốc 4 tuần từ điều trị lúc điều trị đợt này đến trước khi phân ngẫu nhiên Có một nghiên cứu phụ về đo hô hấp ký trong 12 giờ ở dưới nhóm gồm khoảng

1100 bệnh nhân người lớn và trẻ vị thành niên được phân ngẫu nhiên trong hai nghiên cứu D5982C00007 và D5982C00008 (để đảm bảo hoàn thành 1000 bệnh nhân) tại lần khám 5 (Ngày 1) và lần khám 8 (Tuần 12) Có một nghiên cứu phụ về Dược động học (PK) kéo dài 12 giờ ở một dưới nhóm bệnh nhân gồm khoảng 160 bệnh nhân trưởng thành và trẻ vị thành niên (ít nhất 6 bệnh nhân mỗi nhóm điều trị nên từ 12 đến <18 tuổi) đã được xác nhận là đã thực hiện 6 lần hít vào từ mỗi can thiệp nghiên cứu ngẫu nhiên (3 liều mỗi lần) được ghi nhận trong Nhật ký điện tử hàng ngày trước lần khám 8 Ngoài

ra, có một nghiên cứu phụ Holter Monitor 24 giờ trong một dưới nhóm gồm khoảng 560 bệnh nhân

trưởng thành và trẻ vị thành niên Tất cả bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu phụ PK kéo dài 12 giờ sẽ được đưa vào nghiên cứu phụ Holter Monitor 24 giờ (ngoại trừ trẻ vị thành niên nếu bệnh nhân chọn không tham gia) Trong những bệnh nhân này, Holter Monitor 24 giờ sẽ được thu thập giữa lần khám 4

và 5 (Holter Monitor ban đầu) và tại lần khám 6 (Tuần 4) và lần khám 11 (Tuần 24)

Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chí phân ngẫu nhiên tại lần khám 5 sẽ ngừng BFF MDI giai đoạn dẫn nhập và được phân ngẫu nhiên theo sơ đồ 1: 1: 1: 1 cho 1 trong 4 nhóm điều trị Phân ngẫu nhiên sẽ được phân dựa trên 2 nhóm: người trưởng thành và trẻ vị thành niên Đối với người trưởng thành, sự phân ngẫu nhiên sẽ được phân tầng theo quốc gia, phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán (≤55% so với

>55%) trước thuốc tiền giãn phế quản ban đầu, tiền căn đợt kịch phát nặng trong 12 tháng trước lần khám 1 (1 so với > 1) và liều ICS (trung bình so với cao) Trong quá trình nghiên cứu, tầng >55% có thể

bị đóng nếu xác định rằng phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán của quần thể nghiên cứu quần thể nghiên cứu trung bình lớn hơn 55% và việc tuyển dụng còn lại sẽ yêu cầu những bệnh nhân trưởng thành có phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán là ≤55% để có quần thể nghiên cứu tổng thể với trung bình từ 55% trở xuống Đối với trẻ vị thành niên, phân ngẫu nhiên sẽ được phân tầng theo quốc gia và phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán(≤75% so với >75%) trước thuốc giãn phế quản ban đầu

Tổng quan về thiết kế nghiên cứu được mô tả trong Hình 1

Hình 1 Thiết kế nghiên cứu

BGF= Budesonide, Glycopyrronium, và Formoterol Fumarate, BFF= Budesonide và Formoterol Fumarate, MDI= Metered Dose Inhaler - bình xịt định liều, BID= Hai lần 1 ngày, pMDI= MDI có áp lực

a Nghiên cứu này có thể thay đổi về thời gian nghiên cứu với kế hoạch tối thiểu là 24 tuần và tối đa là 52 tuần đối với điều trị ngẫu nhiên

b Số lượng người tham gia trên mỗi nhánh điều trị có thể được tăng lên dựa trên ước tính lại kích thước mẫu được làm mù (xem Phần 9.2)

c Ngừng phác đồ corticosteroid hít (ICS) hàng ngày và kích thích beta2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) tác dụng dài và bắt đầu dùng BFF MDI 320/9,6 μg BID

d Kiểm tra mức độ phục hồi với albuterol/salbutamol (sau đây gọi là albuterol)

e Nếu thử nghiệm khả năng phục hồi tại lần khám 2 không thành công, thì thử nghiệm khả năng phục hồi bổ sung đối với albuterol

sẽ được thực hiện tại Lần khám 3 Các tiêu chí về mức độ hồi phục phải được đáp ứng tại Lần khám 2 hoặc Lần khám 3, nếu không, người tham gia sẽ bị sàng lọc thất bại

12.4 Đối tượng nghiên cứu: Mô tả đối tượng nghiên cứu (tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của đối tượng tiềm tàng), quy trình thao tác chuẩn (SOPs) đối với việc tuyển chọn đối tượng tham gia nghiên cứu: phương pháp, tiêu chuẩn và thời điểm chỉ định đối tượng vào các nhóm nghiên cứu

Không được phép chấp thuận các sai lệch đề cương đối với tiêu chí chọn bệnh và tuyển bệnh, hay còn được gọi là miễn trừ hoặc miễn trừ đề cương

Mỗi người tham gia phải đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn nhận vào, không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ nào và tất cả các tiêu chuẩn nhận vào yêu cầu xác nhận bổ sung trước khi phân nhóm ngẫu nhiên (Phần 12.4.5) tại lần khám 5 để được phân nhóm ngẫu nhiên cho nghiên cứu can thiệp Trong mọi trường hợp, không có ngoại lệ đối với quy tắc trên, người tham gia không đáp ứng được các tiêu chuẩn nhận vào là đối tượng sàng lọc thất bại (xem Phần 12.4.5)

12.4.1 Tiêu chuẩn nhận vào

Người tham gia chỉ đủ điều kiện để được đưa vào nghiên cứu nếu thỏa tất cả các tiêu chuẩn sau: Tuổi tác

1 Người tham gia phải từ 12 đến 80 tuổi, tại thời điểm ký ICF

Lưu ý: Đối với người tham gia từ 12 đến <18 tuổi, cha mẹ hoặc người giám hộ hợp pháp phải đồng ý bằng văn bản có chữ ký, nếu phù hợp, và người tham gia sẽ ký vào phiếu đồng

ý

Phân loại người tham gia và đặc điểm bệnh

2 Người tham gia có ghi nhận tiền sử hen được chẩn đoán ≥ 1 năm trước lần khám 1, theo hướng dẫn của GINA [GINA 2020] Hồ sơ bệnh án trong 1 năm trước lần khám 1 phải được cung cấp với các người tham gia là vị thành niên (12 đến <18 tuổi) để đảm bảo tính thống nhất trong sự đánh giá và theo dõi điều trị

3 Người tham gia thường xuyên sử dụng ICS/LABA liều duy trì hàng ngày (bao gồm cả liều ICS ổn định), với các liều ICS cho phép trong Bảng 4, ít nhất 4 tuần trước lần khám

4 Có tiền sử được ghi nhận ít nhất một đợt cấp hen cần sử dụng corticosteroid đường toàn thân (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) trong ít nhất 3 ngày VÀ cần được thăm khám bởi bác sĩ chuyên môn, nhập viện hoặc nhập phòng cấp cứu do hen (trong vòng 3 ngày sau khi sử dụng corticosteroid) trong 12 tháng trước lần lần khám 1

Lưu ý: Tiêu chuẩn này không áp dụng cho người tham gia từ 12 đến <18 tuổi

5 Tổng điểm ACQ-7 ≥1,5 ở Lần khám 1, 3 và 5 (trước khi phân nhóm ngẫu nhiên)

6 FEV1 trước thuốc khi dùng thuốc giãn phế quản <80% giá trị bình thường dự đoán ở lần khám 1, 2, 3, 4 và 5 (trước khi phân ngẫu nhiên) cho những người tham gia ≥18 tuổi HOẶC FEV1 trước khi dùng thuốc giãn phế quản <90% giá trị bình thường dự đoán ở lần khám 1,

2, 3, 4 và 5 (trước khi phân nhóm ngẫu nhiên) cho những người tham gia từ 12 đến <18 tuổi

Lưu ý: Những người tham gia chưa ngừng thuốc điều trị hen trước lần khám 1 và đo hô hấp kí không thành công ở lần khám 1 nên quay lại phòng khám để lặp lại hô hấp kí trong vòng hai ngày Nếu đo hô hấp kí lặp lại không thành công, thì người tham gia được coi là sàng lọc thất bại

7 Khả năng hồi phục ghi nhận đối với albuterol, được định nghĩa là mức tăng FEV1 sau khi dùng albuterol ≥12% và ≥200 mL đối với người tham gia ≥18 tuổi HOẶC mức tăng sau khi dùng albuterol FEV1 là ≥12% đối với người tham gia từ 12 đến < 18 tuổi tại lần khám 2

hoặc lần khám 3 nếu lần đo lặp lại là cần thiết

8 Sẵn sàng, theo ý kiến của Nghiên cứu viên, có thể điều chỉnh liệu pháp điều trị hen hiện tại theo yêu cầu của đề cương

9 Cho thấy kỹ thuật dùng MDI / pMDI chấp nhận được

Lưu ý: Tiền sử sử dụng buồng đệm trong vòng 4 tuần trước và/hoặc trong thời gian sàng lọc và phân nhóm điều trị ngẫu nhiên là không được phép

Cân nặng

10 Chỉ số khối cơ thể <40 kg/m2

Giới tính

11 Nam và/hoặc nữ

Thai sản

12 Thử thai với nước tiểu âm tính đối với người tham gia là nữ ≤60 tuổi

13 Phụ nữ có khả năng mang thai phải đồng ý với các biện pháp tránh thai chấp nhận được, được đánh giá bởi các Nghiên cứu viên

Chấp thuận tham gia

14 Có năng lực ký kết chấp thuận tham gia trên cơ sở các thông tin mô tả trong Phụ lục A của

đề cương nghiên cứu, bao gồm việc tuân thủ các yêu cầu và hạn chế được liệt kê trong ICF

và trong đề cương này

Các tiêu chuẩn được xác nhận tại lần khám 5

15 Không dùng thuốc điều trị hen nào khác ngoài BFF MDI BID và albuterol dự phòng khi cần thiết trong quá trình sàng lọc, ngoại trừ các loại thuốc được phép định nghĩa trong Bảng 5 và corticosteroid toàn thân hoặc ICS để điều trị đợt cấp hen (xem Phần 12.4.5.2 liên quan đến kéo dài giai đoạn sàng lọc)

16 Mức độ tuân thủ nhật kí điện tử (eDairy) trong vòng 14 ngày ≥70%, trong quá trình sàng lọc (được định nghĩa là hoàn thành nhật kí điện tử (eDairy) hàng ngày cho 10 buổi sáng bất

kỳ và 10 buổi tối bất kỳ, và trả lời "Có" thực hiện 2 nhát BFF MDI bất kỳ vào 10 buổi sáng

và 10 buổi tối trong 14 ngày trước khi phân nhóm ngẫu nhiên)

17 Không bị nhiễm trùng đường hô hấp trong vòng 4 tuần ở giai đoạn phân nhóm ngẫu nhiên, hoặc có đợt cấp được điều trị bằng corticosteroid toàn thân và/hoặc điều trị ICS bổ sung trong vòng 4 tuần trướckhi phân nhóm ngẫu nhiên

18 Cung cấp Phiếu chấp thuận tham gia Nghiên cứu Di truyền Tùy chọn có chữ ký và ghi ngày tháng trên trước khi thu thập mẫu cho nghiên cứu di truyền tùy chọn, để hỗ trợ cho việc phát hiện bộ gen

Tiêu chuẩn nhận vào có điều kiện

Lưu ý: Tiêu chuẩn nhận vào số 19 sẽ thay thế tiêu chuẩn nhận vào số 6 nếu phân tầng

FEV1 trước thuốc giãn phế quản >55% so với giá trị bình thường ước đoán bị đóng như mô

tả trong phần 4.1 của đề cương nghiên cứu

19 FEV1 trước thuốc giãn phế quản <55% giá trị bình thường ước đoán ở các lần khám 1, 2, 3,

4 và 5 (trước phân nhóm ngẫu nhiên)

12.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Người tham gia bị loại khỏi nghiên cứu nếu có vi phạm bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây:

Tình trạng bệnh lý

1 Hen đe dọa tính mạng được xác định là tiền sử có (các) đợt hen nghiêm trọng cần đặt nội khí quản kèm theo tăng CO2 máu, ngừng hô hấp, co giật do thiếu oxy hoặc (các) đợt ngất liên quan đến hen

2 Đã hoàn tất điều trị nhiễm trùng đường hô hấp hoặc đợt cấp bằng corticosteroid toàn thân trong vòng 4 tuần trước lần khám 1

3 Những người tham gia, theo ý kiến của Nghiên cứu viên, điều trị bằng liệu pháp sinh học cho hen là phù hợp

4 Nhập viện vì bệnh hen trong vòng 2 tháng trước lần khám 1

5 Tiền sử hoặc bằng chứng hiện tại về một bệnh lý có ý nghĩa lâm sàng bao gồm, nhưng không giới hạn ở: tim mạch, gan, thận, huyết học, bệnh lý thần kinh, nội tiết, tiêu hóa hoặc phổi (ví dụ: bệnh lao, giãn phế quản, hội chứng tăng bạch cầu ái toan ở phổi và COPD) Có

ý nghĩa được định nghĩa là bất kỳ bệnh nào, theo ý kiến của Nghiên cứu viên, có thể gây rủi ro cho sự an toàn của người tham gia cụ thể thông qua việc tham gia nghiên cứu, hoặc

có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc tính an toàn của phân tích nếu bệnh/tình trạng trầm trọng hơn trong quá trình nghiên cứu

6 Tiền sử lạm dụng ma túy hoặc rượu đã biết trong vòng 12 tháng trước lần khám 1

7 Tăng nhãn áp góc đóng không được điều trị đầy đủ và/hoặc thay đổi thị lực có thể liên quan, theo ý kiến của Nghiên cứu viên, trong vòng 3 tháng kể từ lần khám 1

Lưu ý: Tất cả các loại thuốc được phê duyệt để kiểm soát nhãn áp đều được phép sử dụng, bao gồm cả thuốc chẹn beta không chọn lọc dùng nhỏ mắt tại chỗ

8 Phì đại tuyến tiền liệt có triệu chứng hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang/bí tiểu mà theo ý kiến của Nghiên cứu viên là có ý nghĩa lâm sàng

Lưu ý: Những người tham gia cắt tuyến tiền liệt qua niệu đạo hoặc cắt toàn bộ tuyến tiền liệt trong vòng 6 tháng trước Lần khám 1 sẽ bị loại khỏi nghiên cứu

9 Bệnh ung thư không thể cắt bỏ chưa thuyên giảm hoàn toàn trong ít nhất 5 năm trước Lần khám 1

Lưu ý: Ung thư tế bào vảy và tế bào đáy của da không phải là tiêu chí loại trừ

Điều trị trước/ Đồng thời

10 Sử dụng corticosteroid đường uống và tiêm tĩnh mạch (bất kỳ liều lượng nào) trong vòng 4 tuần trước lần khám 1 Việc sử dụng corticosteroid đường toàn thân vì bất kỳ lý do nào, ngoại trừ điều trị đợt cấp hen nặng, sẽ không được cho phép trong suốt thời gian nghiên cứu

11 Sử dụng corticosteroid dạng Depot vì bất kỳ lý do gì trong vòng 12 tháng trước lần khám 1

12 Sử dụng LAMA như điều trị duy trì, đơn độc hoặc là một phần của liệu pháp kết hợp dạng hít, trong vòng 12 tháng trước Lần khám 1

13 Sử dụng thuốc kích thích beta2 đường uống trong vòng 3 tháng kể từ lần khám 1

14 Bất kỳ loại thuốc nào được bán trên thị trường (ví dụ: omalizumab, mepolizumab, benralizumab, reslizumab) hoặc các chế phẩm sinh học trong vòng 3 tháng hoặc 5 chu kì

bán hủy của trước lần khám 1, tùy theo thời gian nào dài hơn và không được sử dụng trong thời gian nghiên cứu

15 Thường xuyên sử dụng máy phun khí dung hoặc phun khí dung tại nhà để điều trị hen Lưu ý: Được phép sử dụng máy phun khí dung cho đợt cấp hen trong thời gian chăm sóc cấp tính miễn là không dùng trong vòng 4 tuần trước lần khám 1

16 Sử dụng bất kỳ thuốc điều hòa miễn dịch hoặc thuốc ức chế miễn dịch nào trong vòng 3 tháng hoặc 5 chu kì bán hủy, tùy theo thời gian nào dài hơn và không được sử dụng trong thời gian nghiên cứu

Lưu ý: Việc dùng thuốc ức chế miễn dịch tại chỗ có thể được phép theo quyết định của Nghiên cứu viên

17 Không thể ngừng các loại thuốc bị cấm theo đề cương trong các giai đoạn sàng lọc và điều trị

18 Những người tham gia có kế hoạch điều trị cá nhân hóa tại nhà, không sẵn sàng liên hệ điểm nghiên cứu trước khi bắt đầu sử dụng prednisolone (hoặc tương đương) để điều trị đợt cấp hen

19 Sử dụng bất kỳ sản phẩm thảo dược nào bằng đường hít hoặc phun khí dung trong vòng 4 tuần kể từ lần khám 1 và không đồng ý ngừng trong thời gian nghiên cứu

Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng trước/đồng thời

20 Tham gia vào một nghiên cứu lâm sàng khác với sản phẩm nghiên cứu được sử dụng trong vòng 30 ngày hoặc 5 lần thời gian bán hủy, tùy theo thời gian nào lâu hơn Bất kỳ sản phẩm nghiên cứu nào khác không được xác định trong đề cương này đều bị cấm sử dụng trong thời gian nghiên cứu

21 Người tham gia có tình trạng quá mẫn đã biết với thuốc kích thích beta2 giao cảm, corticosteroid, thuốc kháng cholinergic hoặc bất kỳ thành phần nào của MDI hoặc pMDI Đánh giá chẩn đoán

22 Độ thanh thải creatinine ≤30 mL/phút được tính bằng công thức (CKD-EPI) cho những người tham gia từ 18 đến 80 tuổi và lặp lại trước lần khám 5 HOẶC sử dụng công thức Schwartz cho những người tham gia từ 12 đến <18 tuổi và lặp lại trước lần khám 5

23 Bất kỳ phát hiện bất thường nào trong khám lâm sàng, hóa học lâm sàng, huyết học, phân tích nước tiểu, sinh hiệu, hoặc điện tâm đồ, theo ý kiến của Nghiên cứu viên có thể khiến người tham gia gặp rủi ro khi tham gia vào nghiên cứu

Lưu ý: Những người tham gia có khoảng QTcF ECG (hiệu chỉnh theo nhịp tim bằng công thức của Fridericia [QTcF]) ≥500 msec sẽ bị loại trừ Những người tham gia có tình trạng block nhĩ thất cao độ, mức độ II hoặc III, hoặc rối loạn chức năng nút xoang với khoảng ngưng có ý nghĩa lâm sàng mà không được điều trị bằng máy tạo nhịp cũng sẽ bị loại trừ Các loại trừ khác

24 Những người đang hút thuốc, có tiền sử từng hút thuốc trên 10 gói-năm, hoặc những người từng hút thuốc đã cai thuốc <6 tháng trước Lần khám 1 (bao gồm tất cả các dạng thuốc lá, thuốc lá điện tử khác và cần sa)

25 Có kế hoạch nhập viện trong thời gian nghiên cứu

26 Tham gia vào việc lập kế hoạch và/hoặc tiến hành nghiên cứu (áp dụng cho cả nhân viên

AstraZeneca và/hoặc nhân viên tại điểm nghiên cứu)

27 Nghiên cứu viên chính, nghiên cứu viên, điều phối viên, và nhân viên hoặc người thân trong gia đình của họ

28 Nghiên cứu viên nhận định rằng người tham gia không nên tham gia nghiên cứu nếu không

có khả năng tuân thủ các quy trình, hạn chế và yêu cầu của nghiên cứu

29 Phân nhóm ngẫu nhiên trước đây hoặc hiện tại trong bất kỳ nghiên cứu nào về budesonide

và formoterol fumarate (PT009), budesonide, glycopyrronium và formoterol fumarate nghiên cứu (PT010) hoặc nghiên cứu glycopyrronium (PT001)

30 Đối với phụ nữ - hiện đang mang thai (được xác nhận bằng kết quả thử thai dương tính), đang cho con bú, hoặc có kế hoạch mang thai trong thời gian nghiên cứu hoặc không sử dụng các biện pháp tránh thai được chấp nhận theo nhận định của Nghiên cứu viên

12.4.3 Xác nhận tiêu chí lựa chọn trước khi phân nhóm ngẫu nhiên

Tại lần khám 5, các tiêu chuẩn nhận vào sau đây cần được xác nhận cho từng người tham gia trước

khi phân nhóm ngẫu nhiên:

• Tiêu chuẩn nhận vào #5: Tổng điểm ACQ-7 ≥1,5 từ lần khám 1, 3 và 5

• Tiêu chuẩn nhận vào #6: FEV1 <80% giá trị bình thường ước đoán trước thuốc từ Lần khám 1 đến lần khám 5 cho những người tham gia ≥ 18 tuổi HOẶC FEV1 <90% giá trị bình thường ước đoán trước thuốc cho những người tham gia từ 12 đến <18 tuổi

• Tiêu chuẩn nhận vào #15: Không dùng thuốc điều trị hen khác ngoài BFF MDI BID giai đoạn dẫn nhập và albuterol dự phòng khi cần thiết trong quá trình sàng lọc, ngoại trừ các loại thuốc được phép định nghĩa trong Bảng 5 và corticosteroid toàn thân hoặc ICS để điều trị đợt cấp hen

• Tiêu chuẩn nhân vào #16: Tuân thủ nhật kí điện tử (eDairy) ≥70% trong 14 ngày trong quá trình sàng lọc (được định nghĩa là hoàn thành nhật kí điện tử (eDairy) hàng ngày cho 10 buổi sáng bất kỳ và 10 buổi tối bất kỳ, và trả lời "Có" thực hiện 2 nhát BFF MDI bất kỳ vào 10 buổi sáng và 10 buổi tối trong 14 ngày trước khi phân nhóm ngẫu nhiên)

• Tiêu chuẩn nhận vào #17: Không bị nhiễm trùng đường hô hấp trong vòng 4 tuần trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, hoặc có đợt cấp hen được điều trị bằng corticosteroid toàn thân và/hoặc điều trị ICS bổ sung trong vòng 4 tuần trước khi phân nhóm ngẫu nhiên

• Tiêu chuẩn nhân vào #19 (nếu có): FEV1 trước thuốc giãn phế quản <55% giá trị bình thường ước đoán ở các lần khám 1, 2, 3, 4 và 5 (trước phân nhóm ngẫu nhiên)

Lưu ý: Tiêu chuẩn nhận vào số 19 sẽ thay thế tiêu chuẩn nhận vào số 6 nếu phân tầng FEV1 trước thuốc giãn phế quản >55% so với giá trị bình thường ước đoán bị đóng như mô

tả trong Phần 4.1 của đề cương nghiên cứu

• Đối với nghiên cứu phụ theo dõi Holter - không có phát hiện quan trọng nào về mặt lâm sàng trong theo dõi Holter trong 24 giờ ban đầu

12.4.4 Xem xét lối sống

12.4.3.1 Hạn chế về chế độ ăn uống

Người tham gia trong nghiên cứu phụ PK kéo dài 12 giờ được khuyến khích hạn chế dùng bưởi hoặc nước ép bưởi giữa lần khám 7 và lần khám 8

Người tham gia không nên ăn hoặc uống 1 giờ trước khi đo FeNO

12.4.3.2 Caffeine, rượu và thuốc lá

Người tham gia sẽ kiêng ăn các sản phẩm có chứa caffein hoặc xanthine (ví dụ: cà phê, trà, đồ uống cola và sô cô la) trước 6 giờ và trong suốt thời gian của mỗi lần thăm khám tại phòng khám Không được phép sử dụng thuốc lá hoặc vaping (thuốc lá điện tử/dạng tương tự) từ 6 tháng trước Lần khám 1 cho đến sau lần tái khám cuối cùng

12.4.3.3 Các loại ma túy bất hợp pháp hoặc lạm dụng thuốc

Không được phép lạm dụng thuốc hay sử dụng các loại ma túy bất hợp pháp từ lần khám 1 cho đến khi kết thúc cuộc điện thoại theo dõi hoặc đến khi người tham gia rút khỏi nghiên cứu Nếu người tham gia lạm dụng thuốc hay sử dụng các loại ma túy bất hợp pháp trong quá trình nghiên cứu, số ngày sử dụng và số lượng sẽ được ghi lại, và người tham gia sẽ không được tiếp tục tham gia nghiên cứu can

thiệp ngẫu nhiên và bị rút khỏi nghiên cứu theo quyết định của Nghiên cứu viên

Đối với tất cả người tham gia bị sàng lọc thất bại, đánh giá AE và thử thai nước tiểu (đối với phụ

nữ ≤ 60 tuổi) phải được thực hiện trong vòng 7 ngày kể từ ngày sàng lọc thất bại

12.4.5.1 Tiêu chuẩn loại trừ nghiên cứu phụ theo dõi Holter

Người tham gia có các phát hiện bất thường có ý nghĩa lâm sàng trong quá trình ghi nhận theo dõi

Holter ban đầu được định nghĩa là (nhưng không giới hạn ở) bất kỳ điều nào sau đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu đầy đủ Người tham gia nào không thể cung cấp tối thiểu 18 giờ có dữ liệu ghi nhận chấp

nhận được trong khoảng thời gian 24 giờ sau 2 lần nỗ lực sẽ được loại trừ khỏi nghiên cứu phụ theo dõi Holter, nhưng KHÔNG CẦN PHẢI được loại trừ khỏi nghiên cứu đầy đủ

• Nhịp tim trung bình ≤40 nhịp/phút trong 1 giờ bất kỳ

• Block nhĩ thất độ hai (Loại 2) hoặc bock nhĩ thất độ ba

• Ngưng xoang 3,0 giây vào ban ngày hoặc ban đêm

• Cuồng thất và/hoặc rung thất

• Cơn nhanh thất thoáng qua (NSVT) với các triệu chứng hạ huyết áp hoặc ngất hoặc NSVT không triệu chứng >15 ngoại tâm thu thất liên tiếp

• Nhịp nhanh thất kéo dài (>30 giây)

• 5 cơn nhanh thất thoáng qua trở lên trong vòng 24 giờ

• Trên 1000 ngoại tâm thu thất/24 giờ

12.4.5.2 Kéo dài thời gian sàng lọc và tái sàng lọc

Trong trường hợp đợt cấp hen được điều trị bằng corticosteroid toàn thân hoặc ICS bổ sung trong giai đoạn sàng lọc thì thời gian sàng lọc có thể được kéo dài đến tối đa 10 tuần (gồm một đợt điều trị với corticosteroid toàn thân ngắn hoặc với ICS bổ sung tối đa 2 tuần và giai đoạn thải trừ thuốc trong 4 tuần sau liều corticosteroid toàn thân cuối cùng hoặc liều ICS bổ sung)

Được phép sàng lọc lại và/hoặc kéo dài giai đoạn sàng lọc đến 14 ngày vì (các) nguyên nhân thất bại sàng lọc tạm thời (bao gồm, nhưng không giới hạn, không đáp ứng các yêu cầu về thời gian định trước, sự cố thiết bị/quy trình [ví dụ: vấn đề về Nhật kí điện tử ảnh hưởng đến tính sẵn có của dữ liệu],

tài liệu nghiên cứu bắt buộc hoặc lý do cá nhân không lường trước được)

Mỗi người tham gia sẽ có tối đa 2 cơ hội sàng lọc trong thời gian tuyển chọn

Người tham gia có thể không được sàng lọc lại do không đáp ứng được các yêu cầu nghiên cứu về chỉ số FEV1 và ACQ trước giãn phế quản trong giai đoạn sàng lọc

Người tham gia được sàng lọc lại sẽ có cùng mã số tham gia như ban đầu Các đối tượng được sàng lọc lại sẽ ký lại ICF Tất cả các quy trình cần thiết cho giai đoạn sàng lọc/dẫn nhập phải được lặp lại Tái sàng lọc nên được ghi nhận bằng văn bản để có thể đánh giá được ảnh hưởng của nó (nếu có) lên kết quả nghiên cứu

12.5 Cỡ mẫu: Số lượng đối tượng cần để đạt được mục tiêu thử nghiệm, dựa vào các tính toán thống kê

12.5.1 Trên toàn cầu

Nghiên cứu này sẽ được thực hiện tại khoảng 560 điểm nghiên cứu trên toàn thế giới và sẽ phân ngẫu nhiên khoảng 2800 bệnh nhân trưởng thành và trẻ vị thành niên Số lượng bệnh nhân trên mỗi nhánh điều trị có thể được tăng lên dựa trên ước tính lại kích thước mẫu đã làm mù (BSSR) như được

mô tả trong Kế hoạch phân tích thống kê

12.5.2 Tại Việt Nam

Khoảng 270 bệnh nhân sẽ được sàng lọc để đạt được 80 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để can thiệp nghiên cứu

12.6 Phác đồ dùng thuốc nghiên cứu: Xây dựng quy trình thực hành chuẩn (SOPs): Mô tả và trình bày rõ đường dùng, liều dùng, khoảng cách dùng và khoảng thời gian điều trị đối với sản phẩm nghiên cứu và sản phẩm so sánh Người chịu trách nhiệm, kỹ thuật, thao tác, cho uống thuốc Các chỉ tiêu theo dõi đánh giá Mối liên quan liều đáp ứng cần được quan tâm

12.6.1 Can thiệp nghiên cứu

Can thiệp nghiên cứu được định nghĩa là bất kỳ (các) can thiệp nghiên cứu, (các) sản phẩm, giả dược hoặc (các) thiết bị y tế dự định được sử dụng cho người tham gia theo đề cương nghiên cứu Các can thiệp nghiên cứu được mật hóa theo kiểu mù đôi, theo đó, các người tham gia được phân nhóm ngẫu nhiên vào BGF MDI hoặc BFF MDI sẽ được cung cấp pMDI giả dược tương ứng với Symbicort pMDI và các người tham gia phân nhóm ngẫu nhiên với Symbicort pMDI được cung cấp MDI giả dược tương ứng với BGF/BFF MDI

Các thiết bị giả dược MDI và pMDI sẽ được cung cấp cho mục đích đào tạo BFF MDI khởi động

sẽ được cung cấp trong Giai đoạn sàng lọc

12.6.1.1 Các sản phẩm nghiên cứu/không nghiên cứu

Bảng 2 Các sản phẩm nghiên cứu

BGF MDI

320/ 28,8/ 9,6 µg

BGF MDI 320/ 14,4/ 9,6 µg

BFF MDI được làm mù 320/9,6 µg

MDI

BGF/BFF MDI

Budesonide/

formoterol fumarate pMDI 320/9 µg

Giả dược pMDI tương ứng với budesonide/ formoterol fumarate pMDI Tên

dịch dạng xịt, có chất chống ẩm

Giả dược,hỗn dịch dạng xịt DFP

Được Nhà tài trợ cung cấp tập trung

Được Nhà tài trợ cung cấp tập trung

Được Nhà tài trợ

trung Đóng

cứu sẽ được cung cấp trong MDI Mỗi MDI

sẽ được dán nhãn theo yêu cầu của quốc gia

nghiên cứu sẽ được cung cấp

Mỗi MDI sẽ được dán nhãn theo yêu cầu của quốc gia

nghiên cứu sẽ được cung cấp

Mỗi MDI sẽ

nhãn theo yêu cầu của quốc gia

cứu sẽ được cung cấp trong MDI Mỗi MDI sẽ được dán nhãn theo yêu cầu của quốc gia

Bảng 3 Các sản phẩm không nghiên cứu

Bình xịt salbutamol sulfat (EU/RoW)

Prednisolone

hoặc cung cấp tại địa phương bởi điểm nghiên cứu, chi nhánh con hoặc nơi được

Được trung tâm cung cấp bởi Nhà tài trợ hoặc cung cấp tại địa phương bởi điểm nghiên cứu, chi nhánh con

chỉ định hoặc nơi được chỉ định

được cung cấp dạng MDI Mỗi MDI sẽ được dán nhãn theo yêu cầu theo yêu cầu của quốc gia

Nếu được trung tâm cung cấp, sản phẩm sẽ được cung cấp dưới dạng chai hoặc vỉ Mỗi gói sẽ được dán nhãn theo yêu cầu của quốc gia

US= United States of America - Mỹ, EU=Europe - Châu âu, RoW=Rest of World -phần còn lại của thế giới

Metered doses: albuterol sulfate=108 µg

Bình xịt Albuterol sulfate sẽ có nguồn gốc từ Mỹ Bình xịt salbutamol sulfat sẽ được cung cấp cho EU và các nước còn lại trên thế giới (RoW) Trong đề cương, cả hai sẽ được gọi là albuterol

12.6.1.2 Tuân thủ can thiệp nghiên cứu

Người tham gia được phân liều tại cơ sở nghiên cứu trực tiếp từ Nghiên cứu viên hoặc người được chỉ định, dưới sự giám sát y tế Ngày và giờ nếu có, của liều dùng tại phòng khám sẽ được ghi lại trong các tài liệu nguồn và trong Bệnh án điện tử (eCRF) Liều lượng can thiệp nghiên cứu và nhận dạng người tham gia sẽ được xác nhận tại thời điểm dùng thuốc bởi một thành viên của cơ sở nghiên cứu và không phải là người cung cấp BFF trong quá trình sàng lọc hoặc can thiệp nghiên cứu trong thời gian điều trị cho người tham gia

Khi người tham gia tự thực hiện can thiệp nghiên cứu tại nhà, việc tuân thủ sẽ được đánh giá ở mỗi lần khám Sự tuân thủ sẽ được đánh giá bằng cách xem lại bản ghi Nhật kí điện tử (eDairy) hàng ngày và các liều còn lại trong các lần khám Việc đọc bộ đếm liều phải được ghi lại trong các tài liệu nguồn và trong Bệnh án điện tử (eCRF)

Các yêu cầu về tuân thủ trong Giai đoạn sàng lọc và Giai đoạn điều trị lần lượt ở các phần 12.4.3

• Lý do sử dụng

• Ngày bắt đầu và ngày kết thúc sử dụng thuốc

• Liều và tần suất sử dụng thuốc

Nếu có bất kì câu hỏi liên quan đến các trị liệu đồng thời hoặc trước khi bắt đầu thời gian nghiên cứu, liên hệ hội đồng giám sát Y khoa

Sản phẩm nghiên cứu do nhà tài trợ cung cấp sẽ không được đề cập vào trang thuốc điều trị trước

đó /hoặc hiện tại trong eCRF mà ở bảng theo dõi thuốc được cấp phát hoặc trả về riêng biệt

12.6.1.3.1 Thuốc cắt cơn

Albuterol sử dụng trong trường hợp cắt cơn và trong kiểm tra khả năng phục hồi ở các lần khám 2

và 3 (nếu cần) sẽ không được xem như là sản phẩm nghiên cứu nhưng sẽ được cung cấp/chi trả bởi công

ty AstraZeneca theo qui định sở tại để đảm bảo có sự giám sát và tiếp cận phù hợp với loại thuốc kèm theo này

Mặc dù việc sử dụng albuterol không bị giới hạn về mặt thời gian tại bất kì thời điểm nào trong suốt quá trình nghiên cứu, nhưng việc sử dụng thuốc cắt cơn nên được tạm ngưng sử dụng nếu có thể trong vòng ít nhất 6 tiếng trước thời điểm bắt đầu và kéo dài trong suốt quá trình khám ở mỗi lần khám Nếu albuterol được sử dụng trong vòng 6 giờ kể từ khi bắt đầu khám bệnh, lần khám nên được dời lại nhưng vẫn phải trong thời hạn cửa sổ thăm khám cho phép (allowed visit window) Số nhát xịt khi dùng thuốc cắt cơn phải được ghi lại bởi chính người tham gia vào nhật kí điện tử

12.6.1.3.2 Prednisolone trong điều trị đợt cấp nặng

Prednisolone dạng viên trong điều trị cơn hen nặng không được xem là thuốc nghiên cứu (IP) nhưng được cung cấp/chi trả bởi AstraZeneca theo qui định sở tại để đảm bảo có sự giám sát và tiếp cận phù hợp với prednisolone

Liều prednisolone trong điều trị đợt cấp hen nặng theo khuyến cáo điều trị [GINA 2020] là 2mg/kg/ngày, tổng liều tối đa ở trẻ 40mg/ngày (hoặc tương đương) và ở người lớn là 40-50 mg/ngày (hoặc tương đương), 1 lần vào buổi sáng, kéo dài 5-7 ngày Đối với trẻ vị thành niên, prednisolone có thể được sử dụng với liều được khuyến cáo ở người lớn hoặc trẻ em Việc điều chinh giảm liều dần ở prednisolone là không cần thiết nếu quá trình điều trị kéo dài 2 tuần hoặc ít hơn [GINA 2020] Thời gian điều trị tối đa của liệu pháp corticoid toàn thân ngắn ngày là 14 ngày

1-12.6.1.3.3 Các thuốc dùng trước đây

Những người tham gia đủ điều kiện cho nghiên cứu này được yêu cầu phải theo phác đồ điều trị duy trì hen ổn định dạng hít được định nghĩa là ICS/LABA ít nhất 4 tuần trước Lần khám 1 theo tiêu chuẩn nhận vào #3 Tổng liều ICS hàng ngày được cho phép được quy định theo bảng 4 [GINA 2020] Bất kì ICS không thuộc phác đồ GINA 2020 nên được xem xét thảo luận trước hội dồng giám sát Y khoa (the Medical Monitor) trước khi được sử dụng trên người tham gia

Bảng 4 Tổng số liều ICS hàng ngày được phép trước lần khám 1

Corticosteroid dạng hít Liều trung bình Tổng liều hàng ngày

(µg/ngày)

Liều cao Tổng liều hàng ngày (µg/ngày)

Budesonide (DPI) >400-800 >800

Ciclesonide

Fluticasone propionate (DPI) >250-500 >500

Fluticasone propionate

Mometasone furoate

HFA = Hydrofluoroalkane (chất mang), DPI = bình hít bột khô

Tổng liều hàng ngày với budesonide trong Symbicort 160 /4.5 pMDI là 640 μg

Sử dụng ICS/Formoterol như là thuốc cắt cơn sẽ bị cấm trong 8 tuần trước lần khám 1 và trong suốt nghiên cứu

12.6.1.3.4 Thuốc dùng đồng thời

Bất kỳ loại thuốc nào đang được sử dụng hiện nay, bao gồm thuốc không kê đơn, thảo dược bổ sung và tiêm chủng, sẽ được phép sử dụng miễn là chúng không bị quy định cấm dùng một cách rõ ràng trong đề cương Những người tham gia cũng cần được hướng dẫn liên hệ với nghiên cứu viên nếu phát sinh bất kỳ bệnh lý nào, đặc biệt là những bệnh cần can thiệp y khoa

Thuốc đáp ứng thời gian dùng thuốc ổn định trước Lần khám 1 được phép sử dụng trong quá trình nghiên cứu và được liệt kê trong Bảng 5

Bảng 5 Các loại thuốc được phép dùng với liều ổn định trong một khoảng thời gian được xác định trước lần khám 1

Thuốc đối kháng/chất điều chỉnh leukotriene (ví dụ: Zileuton®) 8 tuần

Chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc/chất ức chế tái hấp thu

12 tuần cho các tình trạng khác Thuốc kháng histamine tác dụng ngắn và tác dụng dài không an thần 4 tuần

Thuốc kháng histamine dùng trong mũi hoặc các sản phẩm kết hợp

của thuốc kháng histamine dùng trong mủi/corticosteroid dùng trong

mũi

4 tuần

12.6.1.3.4.1 Chủng ngừa

Tất cả những người tham gia phải được chủng ngừa bằng vắc-xin cúm hàng năm [GINA 2020] hoặc bất kỳ vắc-xin bất hoạt/chết nào khác theo chính sách tại địa phương, tình trạng sẵn có và khả năng chi trả Nếu người tham gia không dung nạp với các thành phần trong trứng hoặc từ chối tiêm chủng, việc tiêm chủng có thể được bỏ qua Thuốc chủng ngừa cúm hàng năm có thể được tiêm tại lần Khám 1 hoặc bất kỳ lần nào khác trong suốt quá trình nghiên cứu theo quyết định của nghiên cứu viên; tuy nhiên, việc chủng ngừa phải thực hiện sau khi thu được tất cả các đánh giá hô hấp ký cần thiết cho ngày thử nghiệm cụ thể đó Cần ít nhất 7 ngày giữa tiêm chủng và lần đánh giá hô hấp ký tiếp theo

Các vắc xin sống giảm độc lực không được phép sử dụng trong vòng 30 ngày trước khi phân ngẫu nhiên hoặc trong quá trình nghiên cứu

12.6.1.3.5 Các thuốc cấm dùng

Yêu cầu những người tham gia cấm dùng các loại thuốc được trình bày trong Bảng 6 để tham gia vào nghiên cứu này Những người tham gia gần đây đã ngừng sử dụng các loại thuốc này có thể được xem xét đăng ký tham gia nghiên cứu miễn là họ đáp ứng thời gian ngừng thuốc tối thiểu trước Lần khám 1 Những loại thuốc này bị cấm trong suốt quá trình nghiên cứu Nếu người tham gia cần bất kỳ loại thuốc nào bị cấm được liệt kê trong Bảng 6, nghiên cứu viên nên thảo luận với Giám sát y khoa về

sự phù hợp của việc tiếp tục sử dụng can thiệp nghiên cứu của người tham gia

Bảng 6 Các loại thuốc bị cấm trong suốt quá trình nghiên cứu và thời gian ngừng thuốc bắt buộc trước lần khám 1

tối thiểu trước lần khám 1 Thuốc kích thích beta2 tác dụng kéo dài như thuốc cắt cơn (LABA) 8 tuần

Corticosteroidsa đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch 4 tuần

Corticosteroid toàn thân dạng tiêm (ví dụ, dạng phóng thích kéo dài,

tiêm trong khớp, nội nhãn, trong da, tiêm bắp)

12 Tháng

Bất kỳ chất điều hòa miễn dịch hoặc thuốc ức chế miễn dịch nàob 3 tháng hoặc 5 chu kỳ bán hủy,

tùy theo thời gian nào dài hơn Kháng thể đơn dòng (ví dụ, anti- Ig E, anti-interleukin-5) 3 tháng hoặc 5 chu kỳ bán hủy,

tùy theo thời gian nào dài hơn Thuốc hiện không được phép sử dụng trong điều trị bệnh hen và

không nằm trong tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại

30 ngày

tùy theo thời gian nào dài hơn Bất kỳ loại thuốc nào có khả năng kéo dài đáng kể khoảng QTc 14 ngày hoặc 5 chu kỳ bán hủy,

tùy theo thời gian nào dài hơn

Thuốc chẹn beta không chọn lọc không dùng cho mắt (ngoại trừ

carvedilol)

7 ngày

Điều trị toàn thân bằng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ:

ketoconazole, itraconazole và ritonavir)

30 ngày

Thảo dược để điều trị các bệnh dị ứng, viêm hoặc bệnh hô hấp (ví

dụ: thuốc giãn phế quản bổ sung và thay thế của Trung Quốc)

d Nếu thuốc kháng cholinergic toàn thân được sử dụng để điều trị hội chứng ruột kích thích hoặc bàng quang tăng hoạt và việc điều trị không đổi trong ít nhất 1 tháng thì được phép sử dụng

Các loại thuốc hen và dị ứng cụ thể bị cấm và thời gian thải trừ cần thiết của chúng trước Lần khám 2 được hiển thị trong Bảng 7

Bảng 7 Các thuốc hen và dị ứng bị cấm trong suốt quá trình nghiên cứu và Giai đoạn thải trừ bắt buộc trước lần khám 2

thiểu trước lần khám 2

Nedocromilb 7 ngày

Thuốc đối kháng muscarinic tác dụng ngắn (SAMA) và/hoặc kích

thích beta2 tác dụng ngắn (SABA) đơn thuần, kết hợp lỏng lẻo hoặc

kết hợp cố định ngoài albuterol do Nhà tài trợ cung cấpc

7 ngày

a Có thể bổ sung một đợt ICS ngắn hạn để điều trị đợt cấp hen trung bình

b Thuốc nhỏ mắt cromoglycate, nedocromil, và ketotifen được cho phép dùng cho bệnh viêm kết mạc dị ứng; không có thời gian rửa trôi

c Dùng dưới dạng kết hợp cố định hoặc kết hợp lỏng lẻo

12.6.1.4 Điều chỉnh liều lượng

Không áp dụng cho nghiên cứu này

12.6.1.5 Can thiệp sau khi kết thúc nghiên cứu

Vào cuối Giai đoạn Điều trị Ngẫu nhiên, nghiên cứu viên hoặc bác sĩ điều trị của người tham gia sẽ

kê đơn điều trị hen thay thế cho người tham gia Sẽ không có điều khoản cung cấp BGF MDI, BFF MDI, hoặc Symbicort pMDI sau khi kết thúc thời gian điều trị

12.7 Các đánh giá được sử dụng:

12.7.1 Đánh giá hiệu quả

12.7.1.1 Kiểm tra chức năng phổi

12.7.1.1.1 Chuẩn hóa hô hấp kí

Các thông số trong hô hấp kí bao gồm FEV1, FVC và FEF25-75 như được định nghĩa trong hướng dẫn của Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS)/Hội Hô hấp Châu Âu (ERS) sẽ được thực hiện với các tiêu chuẩn chấp nhận và tiêu chuẩn lặp lại của ATS/ERS [Miller 2005] và được đánh giá bằng cách sử dụng

hô hấp ký có thể đáp ứng các khuyến nghị về hiệu suất tối thiểu hoặc cao hơn Kết quả đo hô hấp kí dự đoán được tính toán sẽ thu được bằng cách sử dụng công thức Global Lung Initiative (GLI) [Quanjer 2012]

Để chuẩn hóa hô hấp kí, tất cả các điểm nghiên cứu sẽ được cung cấp hệ thống đo giống hệt nhau (MasterScope) với phần mềm tùy chỉnh cụ thể dành riêng cho nghiên cứu Hiệu chuẩn hô hấp ký và kiểm tra chất lượng dữ liệu (bao gồm việc theo dõi các kết quả có độ biến thiên cao ngoài dự đoán) sẽ được trình bày chi tiết trong sổ tay hướng dẫn đo hô hấp kí riêng biệt

Để xác định chính xác dung tích phổi, bộ phận cảm biến (máy thổi khí) phải được hiệu chuẩn ít nhất một lần mỗi ngày vào ngày thực hiện đo hô hấp kí Bơm hiệu chuẩn có dung tích chứng nhận là 3 L được sử dụng để hiệu chuẩn Hiệu chuẩn được thực hiện trong điều kiện áp suất nhiệt độ môi trường phòng, tức là điều kiện môi trường xung quanh Vui lòng tham khảo Sổ tay hướng dẫn sử dụng để biết thêm chi tiết về hiệu chuẩn Kết quả sẽ được in và lưu trữ trong nhật ký hiệu chuẩn, nhằm để theo dõi sự tuân thủ trong các lần giám sát

Tất cả các nhân viên nghiên cứu chịu trách nhiệm thực hiện các đánh giá đo hô hấp kí sẽ được đào tạo theo tiêu chuẩn Tất cả nhân viên tại cơ sở nghiên cứu tham gia đánh giá hô hấp kí phải vượt qua bài kiểm tra về hô hấp kí ERT® để chứng minh sự thành thạo trong việc sử dụng thiết bị và khả năng thực hiện các kĩ thuật đánh giá hô hấp kí (tiêu chuẩnATS) trước khi thực hiện bất kỳ đánh giá hô hấp kí nào cho mục đích nghiên cứu Sau mỗi lần thực hiện, phần mềm hô hấp kí sẽ cung cấp phản hồi ngay lập tức cho kỹ thuật viên cho biết liệu kết quả có đáp ứng được các tiêu chuẩn chấp nhận và tiêu chuẩn lặp lại của ATS hay không [Miller 2005] Đánh giá cuối cùng sẽ được thực hiện bởi Central Overread Department Tất cả các đánh giá đo hô hấp kí sẽ được lưu trữ dưới dạng điện tử và một bản in có chữ ký

và ghi ngày tháng được lưu trữ tại cơ sở nghiên cứu để xác minh dữ liệu nguồn

Sau khi hoàn thành đo, nhân viên nghiên cứu sẽ gửi các đánh giá hô hấp kí bằng phương thức điện

tử đến ERT để kiểm tra đảm bảo chất lượng tập trung Phản hồi về chất lượng của đo sẽ được cung cấp cho cơ sở nghiên cứu thông qua báo cáo cảnh báo trong trường hợp có bất kỳ thay đổi dữ liệu nào và/hoặc dữ liệu không được chấp nhận Ngoài ra, cơ sở nghiên cứu và đai diện nhà tài trợ có thể xem các báo cáo bất cứ lúc nào thông qua Cổng thông tin ERT

Vì kết quả đo hô hấp kí là tiêu chí chính và phụ về hiệu quả cho nghiên cứu này, điều quan trọng là các quy ước ngưng thuốc và thời gian đo hô hấp ký phải được quản lý nhất quán trong suốt nghiên cứu (xem Phần 12.7.1.1.2)

12.7.1.1.2 Lịch đo hô hấp kí

Tâp hợp các Hô hấp kí được trình bày ngắn gọn dưới đây Để biết chính xác việc thu thập và thông

số kỹ thuật của phép đo hô hấp kí, vui lòng tham khảo Lịch trình hoạt động (Bảng 10) và Thời gian đo

hô hấp kí (Bảng 11)

Các yêu cầu quan trọng hỗ trợ đánh giá nhất quán hô hấp kí trong quá trình nghiên cứu

• Người tham gia sẽ được yêu cầu quay lại phòng khám vào khoảng cùng thời gian ± 1 giờ với lần khám 1 trong suốt quá trình nghiên cứu

• Tất cả hô hấp ký trước thuốc (đáy) sẽ được yêu cầu tiến hành vào buổi sáng (08:00 ± 2 giờ)

• Trong thời gian sàng lọc và nghiên cứu, các cơ sở nghiên cứu nên gọi điện để nhắc nhở các người tham gia từ 24 đến 48 giờ trước mỗi lần khám về liều IP buổi tối (BFF MDI giai đoạn

dẫn nhập hoặc can thiệp nghiên cứu) phải là 12 ± 1 giờ trước thời gian dùng thuốc dự kiến vào buổi sáng hôm sau

Lưu ý: Nếu thời gian dùng liều buổi sáng tại cơ sở nghiên cứu > 13 giờ so với thời gian dùng liều buổi tối trước đó, thì buổi khám bệnh nên được dời lại trong khoảng thời gian cho phép

• Tất cả việc dùng thuốc tại phòng khám phải được thực hiện trước 10:00 (+1 giờ cho phép) vào buổi sáng và việc thăm khám phải được lên kế hoạch phù hợp Người tham gia sẽ được cấp phát và sử dụng can thiệp nghiên cứu mới cho mỗi lần khám tại phòng khám trong giai đoạn điều trị

• Liều buổi sáng vào ngày khám bệnh sẽ được giữ lại cho đến khi hoàn thành tất cả các đánh giá trước liều tại phòng khám

Lưu ý: Albuterol phải được ngưng 6 giờ trước khi bắt đầu lần khám buổi sáng Nếu không đáp

ứng yêu cầu này, lần khám sẽ cần được dời lại trong cửa sổ thăm khám

• Người tham gia sẽ được yêu cầu ở lại phòng khám cho đến khi hoàn thành tất cả các quy trình

và đánh giá được xác định trong đề cương

• Trong giai đoạn nghiên cứu, nếu người tham gia ngừng can thiệp nghiên cứu và đồng ý tiếp tục nghiên cứu và hoàn thành tất cả các lần khám nghiên cứu còn lại, các thuốc duy trì hen của người tham gia sẽ được sử dụng để đo hấp kí thay vì can thiệp nghiên cứu

Giai đoạn sàng lọc (Lần khám 1 đến Lần khám 5):

• Trung bình của 2 giá trị FEV1 trước giãn phế quản (-60 và -30 phút) sẽ được tính để xác định

xem người tham gia có đáp ứng được tiêu chuẩn chọn vào số 6 (hoặc tiêu chuẩn chọn vào số

19, nếu đóng tầng) Nếu một người tham gia không đáp ứng tiêu chuẩn này tại bất kỳ lần khám sàng lọc nào, thì người tham gia sẽ bị tầm soát thất bại lần khám đó

• Những người tham gia chưa dừng thuốc điều trị hen trước Lần khám 1 và đo hô hấp kí không đạt theo tiêu chuẩn ở Lần khám 1 nên quay lại phòng khám để lặp lại hô hấp kí trong vòng hai ngày Những người tham gia có hô hấp kí lặp lại nhưng không đạt chuẩn sẽ bị tầm soát thất bại Lưu ý: BFF MDI và albuterol giai đoạn dẫn nhập sẽ chỉ được phát cho những người tham gia sau khi đáp ứng các điều kiện đủ để tiến tới Lần khám 2

• Đối với những người tham gia không đáp ứng tiêu chuẩn hồi phục với albuterol ở Lần khám 2, kiểm tra về khả năng hồi phục với albuterol phải được lặp lại ở Lần khám 3 Những người tham gia không đáp ứng được khả năng hồi phục với albuterol ở Lần khám 2 hoặc Lần khám 3

sẽ bị tầm soát thất bại

• Dùng BFF MDI giai đoạn dẫn nhập sau khi hoàn thành kiểm tra về khả năng hồi phục

Lần khám 4:

• Đo hô hấp kí sẽ được tiến hành 60 và 30 phút trước BFF MDI giai đoạn dẫn nhập

Lần khám 5 (Phân ngẫu nhiên):

• Hô hấp kí nối tiếp sẽ được tiến hành 60 phút và 30 phút trước liều đầu tiên của can thiệp nghiên cứu và 5, 15 và 30 phút, và 1, 2 và 3 giờ sau dùng thuốc

• Chỉ dành cho những người tham gia nghiên cứu phụ về đo hô hấp kí nối tiếp trong 12 giờ, hô

hấp kí nối tiếp bổ sung sẽ được tiến hành ở 6, 9 và 12 giờ sau dùng thuốc

Lần khám 6, 8, 11, 15/ Lần cuối cùng hoặc ngừng nghiên cứu/ Rút khỏi nghiên cứu:

• Hô hấp kí nối tiếp sẽ được tiến hành 60 phút 30 phút trước khi tiến hành can thiệp nghiên cứu

và 15 và 30 phút, và 1, 2 và 3 giờ sau liều

• Lần khám 8: chỉ dành cho những người tham gia nghiên cứu phụ về đo hô hấp kí nối tiếp trong

12 giờ, hô hấp kí nối tiếp bổ sung sẽ được tiến hành ở 6, 9 và 12 giờ sau liều

Lần khám 7, 9, 10, 12, 13 và 14:

• Hô hấp kí sẽ được tiến hành 60 phút và 30 phút trước khi tiến hành can thiệp trong nghiên cứu 12.7.1.1.3 Khả năng hồi phục với Albuterol

Khả năng hồi phục với albuterol sẽ được đánh giá như là điều kiện của người tham gia tham gia,

và các tiêu chuẩn về khả năng hồi phục phải được đáp ứng ở Lần khám 2 hoặc Lần khám 3 (xem Phần 12.4.1) Nếu tiêu chuẩn về khả năng hồi phục được đáp ứng ở Lần khám 2, không cần lặp lại kiểm tra ở Lần khám 3 Nếu tiêu chuẩn về khả năng hồi phục không được đáp ứng ở Lần khám 2, người tham gia

có thể được tiếp tục lặp lại trong Lần khám 3 Các tiêu chuẩn về khả năng hồi phục phải được đáp ứng ở

Lần khám 2 hoặc Lần khám 3, nếu không, người tham gia sẽ bị tầm soát thất bại (bị loại)

Quy trình kiểm tra khả năng hồi phục đối với albuterol như sau:

1 Xác nhận BFF MDI giai đoạn dẫn nhập được dùng buổi tối hôm trước trước 12 giờ (± 1 giờ) trước thời gian dùng thuốc dự kiến vào buổi khám sáng hôm sau Không dùng liều buổi sáng

và albuterol ít nhất 6 giờ trước thời điểm bắt đầu thăm khám

2 Tiến hành đo hô hấp kí trước giãn phế quản ở 60 và 30 phút trước khi dùng thuốc giãn phế quản

3 Dùng 4 nhát albuterol (Lần khám 2, và nếu cần, ở Lần khám 3)

4 Thực hiện hô hấp kí sau giãn phế quản 30 phút sau khi dùng albuterol Nếu những người tham gia không hồi phục với albuterol sau 30 phút, hô hấp kí có thể được lặp lại ở 60 phút sau dùng thuốc

Khả năng hồi phục sẽ là một so sánh giữa giá trị trung bình tốt nhất của FEV1 thu được 60 - 30 phút trước khi dùng thuốc giãn phế quản với giá trị FEV1 tốt nhất đạt được sau 30 phút (hoặc lên đến 60 phút, nếu lặp lại) sau khi dùng thuốc giãn phế quản với albuterol Người tham gia ≥18 tuổi được coi là

có thể hồi phục nếu sự cải thiện FEV1 sau 30 phút (hoặc 60 phút) sau liều ≥12% và ≥200 mL Người tham gia từ 12 đến <18 tuổi được coi là có thể hồi phục nếu sự cải thiện FEV1 ở 30 phút (hoặc 60 phút) sau liều là ≥12%

Dùng BFF MDI giai đoạn dẫn nhập sau khi hoàn thành kiểm tra khả năng hồi phục

• Sự nặng lên của các dấu hiệu/triệu chứng hen (xem mục 12.7.1.2.1)

• Tăng cường sử dụng thuốc cắt cơn/cấp cứu 'khi cần'/ (xem mục 12.7.1.3.2)

• Suy giảm chức năng phổi (tức là, PEFR, FEV1) (xem mục 12.7.1.3.3)

12.7.1.2.1 Định nghĩa các dấu hiệu/triệu chứng hen xấu đi

Sự xấu đi/khởi phát của các dấu hiệu/triệu chứng bao gồm sự xấu đi của ít nhất một trong những điều sau:

• Các triệu chứng hen (ví dụ: khó thở, thở khò khè, nặng ngực, ho)

• Thức giấc về đêm do hen

• Khám thực thể phát hiện phù hợp với tình trạng xấu đi của bệnh hen

12.7.1.2.2 Nghiên cứu viên Đánh giá đợt cấp hen

Phần lớn đợt cấp hen có liên quan đến tính trạng xấu đi của các dấu hiệu/triệu chứng hen, và được miêu tả chi tiết trong mục 12.7.1.2.1 Tuy nhiên, các biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau giữa những người tham gia và các dấu hiệu/triệu chứng và/hoặc thời gian kéo dài của tình trạng hen xấu đi có thể không đáp ứng được định nghĩa của đợt cấp vừa hoặc nặng Đối với đợt cấp hen mức độ trung bình hoặc

nặng không được cảnh báo bởi nhật kí điện tử trong bệnh án điện tử, nghiên cứu viên sẽ ghi lại các dấu hiệu/triệu chứng xấu đi cùng với thời gian và cung cấp các lý do để chẩn đoán đợt cấp (ví dụ, khởi phát nhanh và/hoặc mức độ nghiêm trọng của hen xấu đi hơn) trong eCRF Nếu đợt cấp xảy ra và điều trị bổ sung với corticosteroid ít hơn 3 ngày tính từ lúc có cơn hen (mục 12.7.1.2.3), nghiên cứu viên sẽ đánh giá lại cơn hen đó được xem là nặng hay trung bình, và đưa ra chuẩn đoán cũng như thời gian điều trị thích hợp (ví dụ một liều corticosteroid tĩnh mạch mà không cần corticosteroid uống) vào bệnh án điện

tử (eCRF)

12.7.1.2.3 Đánh giá độ nặng đợt cấp hen

Theo đề cương, tất cả các đợt cấp hen được xác định sẽ được phân loại là nặng hoặc trung bình dựa trên các tiêu chí điều trị sau [Reddel 2009]:

Đợt cấp hen được xem là nặng khi đi kèm với ít nhất một trong những tiêu chí sau:

• Một đợt điều trị corticosteroid toàn thân ngắn ngày trong ít nhất 3 ngày liên tiếp nhằm điều trị

triệu chứng hen của hen trở nặng

• Khám cấp cứu hoặc chăm sóc khẩn cấp do hen cần điều trị bằng corticosteroid toàn thân (được định nghĩa là đánh giá và điều trị trong thời gian <24 giờ tại khoa cấp cứu hoặc trung tâm chăm sóc khẩn cấp)

• Nhập viện (được định nghĩa là nhập viện nội trú và/hoặc đánh giá và điều trị tại cơ sở chăm sóc sức khỏe trong ≥24 giờ) do hen

Trong trường hợp người tham gia nhập viện do đợt cấp hen nặng dẫn đến gián đoạn quá trình tham gia can thiệp nghiên cứu, người tham gia có thể bắt đầu lại can thiệp nghiên cứu khi kết thúc điều trị đợt cấp

Liều prednisolone trong điều trị đợt cấp hen nặng theo khuyến cáo điều trị [GINA 2020] là 2mg/kg/ngày, tối đa ở trẻ em là 40mg/ngày (hoặc tương đương) và ở người lớn là 40-50 mg/ngày (hoặc tương đương), 1 lần vào buổi sáng kéo dài 5-7 ngày Đối với trẻ vị thành niên, prednisolone có thể được

1-sử dụng với liều được khuyến cáo ở người lớn hoặc trẻ em Việc điều chinh giảm liều dần ở prednisolone là không cần thiết nếu quá trình điều trị kéo dài ít hơn hoặc bằng 2 tuần [GINA 2020] Thời gian điều trị tối đa của liệu pháp corticoid toàn thân ngắn ngày là 14 ngày

Prednisolone dạng viên uống được cung cấp đến điểm nghiên cứu để điều trị đợt cấp hen nặng như được mô tả trong mục 12.6.1.3.2 Việc dùng depot corticosteroid trong điều trị đợt cấp hen là không được phép

Khuyến cáo điều trị đợt cấp hen trung bình là bổ sung một đợt điều trị ICS ngắn ngày từ 5-7 ngày nhằm ngăn ngừa tiến triển thành đợt cấp hen nặng Nếu kết quả điều trị không đáp ứng tốt sau 2 tuần đã

có bổ sung điều trị ICS, nên điều trị một đợt corticosteroid toàn thân ngắn ngày, đồng thời đợt cấp hen lúc này nên được xem là đợt cấp hen nặng

12.7.1.2.5 Khởi phát và thời gian kéo dài của đợt cấp hen

Đối với đợt cấp hen trung bình hoặc nặng, thời gian kéo dài của một đợt cấp hen được tính bằng thời gian điều trị cơn hen đó Cụ thể trường hợp cơn hen nặng, thời gian nằm viện hoặc nằm tại khoa cấp cứu có thể thay thế cho thời gian điều trị bằng liệu pháp corticosteroid toàn thân như được mô tả sau:

Trường hợp đợt cấp hen nặng:

• Ngày bắt đầu tính từ ngày bắt đầu điều trị với corticosteroid toàn thân, ngày nhập viện/nhập cấp cứu, hoặc ngày tử vọng (nếu tử vong do đợt cấp hen) Nếu có nhiều ngày, chọn ngày sớm

nhất

Chú ý: Ngày bắt đầu có thể là ngày bắt đầu điều trị tăng liều ICS nếu sau đó kế hoạch điều trị thay đổi thành liệu pháp corticosteroid toàn thân kéo dài ít nhất 3 ngày, tham khảo mục 12.7.1.2.4

• Ngày kết thúc được tính là ngày cuối cùng đợt trị liệu corticosteroid toàn thân, ngày xuất viện/xuất khoa cấp cứu, hoặc ngày tử vong (do cơn hen cấp) Nếu có nhiều ngày chọn ngày trễ nhất

• Nếu trong trường hợp đa trị liệu cho cùng một đợt cấp hen, ngày bắt đầu và ngày kết thúc lần lượt là ngày sớm nhất và ngày trễ nhất

• Trường hợp đợt cấp hen nặng cần nhập viện mà không có thông tin về điều trị corticosteroid toàn thân, ngày nhập viện/xuất viện sẽ được chọn là ngày bắt đầu/kết thúc Tham khảo mục 12.7.1.2.3

Trường hợp đợt cấp hen mức độ trung bình:

• Ngày bắt đầu được tính là ngày đầu tiên tăng liều ICS

• Ngày kết thúc được tính là ngày cuối cùng của đợt điều trị trên

Để đảm bảo tránh cùng 1 biến cố bị tính 2 lần, các đợt cấp hen xuất hiện và kết thúc cách nhau dưới 7 ngày sẽ được ghi nhận như là một biến cố với đợt cấp có độ nặng nhất Nếu các đợt cấp hen cách nhau hơn 7 ngày giữa các lần tăng ICS hoặc liệu pháp corticosteroid toàn thân, thì sẽ được xem là các đợt cấp hen riêng biệt và được ghi nhận vào bệnh án điện tử

12.7.1.2.6 Tiếp cận và ghi nhận đợt cấp hen

Một bản sao bệnh án y khoa về điều trị và đánh giá đợt cấp ngoài trung tâm nghiên cứu (ví dụ trung tâm y tế, trạm y tế hoặc khoa cấp cứu/bệnh viện) nên được thu thập và nhập thông tin chi tiết về đợt cấp hen trong eCRF kịp thời Những thay đổi về thuốc dùng đồng thời do đợt cấp phải được nhập trong phần thích hợp của eCRF

Tất cả đợt cấp hen trung bình hoặc nặng (bao gồm những đợt cấp hen đánh giá bởi nghiên cứu viên) xảy ra sau lần khám 1 phải được cập nhật vào bệnh án điện tử ở mục đợt cấp hen

Trong khoảng thời gian cửa sổ của điều trị đợt cấp hen tính từ ngày thứ -7 đến ngày +1 tính từ ngày bắt đầu điều trị, nếu nhật kí điện tử nhận diện và cảnh báo, khi đó được xem như đợt cấp được nhận diện bởi nhật kí điện tử Khi đó cảnh báo sẽ được tự động mã hóa vào bệnh án điện tử mục đợt cấp hen Trường hợp ngược lại, nhật kí điện tử không nhận diện được trong khoảng cửa sổ xác định trên, nghiên cứu viên sẽ phải chủ động đưa ra đánh giá và cập nhập vào bệnh án điện tử

Nếu đợt cấp hen thỏa định nghĩa biến cố ngoại ý nghiêm trọng, đợt cấp hen đó sẽ được báo cáo như là SAE cũng như đợt cấp hen trong eCRF

Bất kỳ triệu chứng nào của bệnh hen hoặc đợt cấp hen ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào sẽ được coi là bệnh đang được nghiên cứu và sẽ không được báo cáo là AE trừ khi đáp ứng định nghĩa về SAE hoặc dẫn đến việc ngừng can thiệp nghiên cứu

12.7.1.2.7 Tiêu chí đợt cấp phối hợp (CompEx)

Các câu hỏi trong nhật kí điện tử hàng ngày tại nhà hỗ trợ quá trình phân tích một tiêu chí mới có tên là CompEx Đây là một tiêu chí đại diện cho đợt cấp hen nặng, dựa trên sự kết hợp dữ liệu nhật kí điện tử hàng ngày về các triệu chứng hen, tình trạng thức giấc vào ban đêm, việc sử dụng thuốc cắt cơn cũng như đánh giá PEFR song hành với cách đánh giá đợt cấp nặng truyền thống [Fuhlbrigge 2017] 12.7.1.3 Thu thập dữ liệu nhật ký điện tử của người tham gia tại nhà

Người tham gia sẽ được cung cấp một thiết bị điện tử cầm tay vào lần thăm khám đầu tiên và mang

về nhà để cập nhật thông tin cơ bản hàng ngày tại nhà Trước khi cung cấp eDiary cho người tham gia, nhân viên trung tâm nghiên cứu sẽ được huấn luyện sử dụng nhật kí điện tử Những nhân viên này chịu trách nghiệm cài đặt nhật kí điện tử cho từng người tham gia và đồng thời đảm bảo người tham gia được

hướng dẫn để hoàn thành những việc sau vào buổi sáng và buổi tối

• Triệu chứng hen hàng ngày và các câu hỏi liên quan đến thức giấc ban đêm (mục 12.7.1.3.1)

• Số nhát albuterol (mục 12.7.1.3.2)

• Đảm bảo hoàn thành kiểm tra kiểm tra đo PEFR (mục 12.7.1.3.3)

• Tình trạng sử dụng thuốc ngừa cơn hàng ngày bao gồm BFF MDI trong giai đoạn dẫn nhập và can thiệp nghiên cứu (mục 12.7.1.3.4)

• Phản hồi với cảnh báo trên nhật kí điện tử, trong trường hợp cần thiết (mục 12.7.1.3.5)

• Tuân thủ cảnh báo (mục 12.7.1.3.6)

Nhật kí điện tử sẽ được hoàn thành vào mỗi buổi sáng và tối bởi chính người tham gia trong suốt nghiên cứu Nhật kí điện tử sẽ nhắc nhở người tham gia trả lời bảng câu hỏi khi đến thời điểm được cài đặt Đồng thời eDiary cũng sẽ nhắc nhở người tham gia hoàn thành kiểm trakiểm tra đo PEFR Báo cáo qua eDiary sẽ được thực hiện trước khi sử dụng BFF MDI trong giai đoạn run-in sàng lọc và giai đoạn can thiệp/hoặc hoặc thuốc duy trì trong suốt giai đoạn điều trị phân nhóm ngẫu nhiên

Bên cạnh đó, nhật kí điện tử sẽ được sử dụng để hoàn thành SGRQ (mục 12.7.1.3.7) - một bộ câu hỏi đánh giá chất lượng sống liên qua đến các vấn đề sức khỏe (HRQpL)

Những lưu ý quan trọng liên quan đến sử dụng nhật kí điện tử trước khi đến các buổi thăm khám tại phòng khám:

• Buổi tối trước ngày thăm khám tại phòng khám, người tham gia sẽ phải hoàn thành eDiary trước khi dùng thuốc Liều thuốc tối sử dụng sẽ phải dùng cách liều thuốc sáng hôm sau ngày thăm khám 12 tiếng (±1 tiếng)

• Buổi tối trước ngày thăm khám lần thứ 5,6 và 11 tại phòng khám, người tham gia sẽ phải hoàn thành bảng SGRQ HRQoL trước khi sử dụng thuốc

• Vào buổi sáng ngày thăm khám tại phòng khám, người tham gia sẽ không hoàn thành eDiary tại nhà mà phải mang eDiary của họ đến phòng khám và thực hiện tại phòng khám

12.7.1.3.1 Thang điểm đánh giá triệu chứng hen hàng ngày

Người tham gia sẽ ghi lại triệu chứng hen trên eDiary vào mỗi buổi sáng (về các triệu chứng hen ban đêm), và mỗi buổi tối (về các triệu chứng hen trong ngày), trước khi sử dụng thuốc

Các câu hỏi trong nhật kí điện tử sẽ hỏi người tham gia về mức độ nặng của triệu chứng hen xuất hiện vào ban đêm và ban ngày, giới hạn hoạt động, mức độ sử dụng albuterol và khuyến khích người tham gia thực hiện kiểm tra đo lưu lượng thở ra đỉnh và lưu trữ kết quả đo Ban ngày được định nghĩa là khoảng thời gian giữa lần thực hiện kiểm tra lưu lượng đỉnh/đánh giá chức năng phổi vào buổi sáng (thường tăng vào buổi sáng) và kiểm tra lưu lượng đỉnh/đánh giá chức năng phổi vào buổi tối Ban đêm được định nghĩa là khoảng thời gian giữa lần thực hiện kiểm tra lưu lượng đỉnh/kiểm tra đánh giá chức năng phổi vào buổi tối (giờ đi ngủ) và lần thực hiện kiểm tra lưu lượng đỉnh/đánh giá chức năng phổi vào buổi sáng

Triệu chứng thức giấc vào ban đêm do triệu chứng hen sẽ được người tham gia ghi lại vào nhật kí điện tử hàng ngày vào mỗi buổi sáng bằng cách trả lời các câu hỏi liệu rằng người tham gia có thức giấc trong tối qua do triệu chứng hen hay không bằng cách trả lời “có” hoặc “không”

12.7.1.3.2 Sử dụng thuốc cắt cơn

Tình trạng sử dụng thuốc cắt cơn (albuterol) sẽ được ghi chép lại vào nhật kí điện tử mỗi buổi sáng (tương ứng liều albuterol sử dụng vào ban đêm), và mỗi buổi tối (tương ứng liều albuterol sử dụng vào ban ngày) Người tham gia sẽ ghi lại tổng số nhát albuterol đã sử dụng suốt trong khoảng thời gian ban ngày và ban đêm Ví dụ, khi có triệu chứng và cần xịt 2 lần sẽ được ghi lại 2 nhát Nếu người tham gia cần xịt 4 lần, kết quả ghi sẽ là 4 nhát

Người tham gia sẽ hoàn thành đo PEFR tại nhà vào buổi sáng và tối sau khi cập nhật triệu chứng hen và trước khi sử dụng thuốc BFF MDI dẫn nhập trong giai đoạn sàng lọc hoặc can thiệp nghiên cứu trong giai đoạn điều trị Ngoài ra, PEFR sẽ được đo trước khi sử dụng albuterol cắt cơn

Vào lần khám thứ 5, PEFR cơ bản của mỗi người tham gia sẽ được dùng để xác định giới hạn ổn định Giới hạn ổn định được xác định là giá trị trung bình của các bản ghi PEFR trong eDiary vào buổi sáng trong 7 ngày qua trước Lần khám 5 (tức là PEFR cơ bản), nhân với 0,8 Giới hạn độ ổn định của PEFR sẽ được sử dụng làm ngưỡng cho cảnh báo điện tử

12.7.1.3.4 Sử dụng thuốc hít ngừa cơn (thuốc duy trì)

Thuốc ngừa cơn dạng hít bao gồm BFF MDI giai đoạn dẫn nhập (run-in), can thiệp nghiên cứu, hoặc thuốc ngừa cơn của người tham gia (trường hợp người tham gia không tiếp tục can thiệp nghiên cứu) Nhật kí điện tử sẽ hỏi người tham gia về tình trạng sử dụng thuốc ngừa cơn hàng ngày vào mỗi buổi sáng và tối Đối với các người tham gia tham gia nhận can thiệp nghiên cứu, câu hỏi sẽ đề cập đến

việc sử dụng 2 nhát xịt từ cả hai loại thuốc và câu trả lời sẽ là “có” hoặc “không” Những người tham gia sẽ ghi lại liều dùng buổi tối trước đó trong mục eDiary buổi sáng và liều buổi sáng sẽ được ghi lại trong mục eDiary buổi tối

Tình trạng sử dụng thuốc cắt cơn sẽ được khai thác ở mục câu hỏi riêng trong nhật kí điện tử

12.7.1.3.5 Quy trình đánh giá mức độ nặng triệu chứng hen và cài đặt hệ thống cảnh báo trên nhật kí điện tử

Nhật kí điện tử được lập trình sẽ cảnh báo người tham gia và trung tâm nghiên cứu nếu bất kì ngưỡng cảnh báo nào sau đây xảy ra liên tiếp trong 2 ngày:

• PEFR: giảm PEFR buổi sáng so với giá trị trung bình ≥20% và/hoặc

• Sử dụng cắt cơn bằng albuterol: tăng liều thuốc ≥4 hít so với giá trị trung bình và/hoặc

• Tỉnh giấc vào ban đêm: tăng ít nhất 2 lần tỉnh giấc vào ban đêm do triệu chứng hen và đòi hỏi phải sử dụng thuốc cắt cơn xảy ra trong giai đoạn 7 ngày qua so với giá trị trung bình được ghi nhận vào giai đoạn run-in, và/hoặc ≥6 lần trong 7 đêm trước đó tỉnh giấc vào ban đêm do triệu chứng hen đòi hỏi phải dùng thuốc cắt cơn, và/hoặc

• Triệu chứng hen: tăng tổng điểm triệu chứng hen (tổng điểm của ngày và đêm cộng lại) ít nhất

2 đơn vị so với giá trị trung bình được ghi nhận trong giai đoạn run-in hoặc giá trị cao nhất từng được ghi nhận (số điểm hàng ngày là 6)

Giá trị cảnh báo của nhật kí điện tử không tương đương dự báo đợt cấp hen Mặc dù hệ thống cảnh báo sẽ kết nối người tham gia với trung tâm nghiên cứu, nghiên cứu viênhoặc người được chỉ định sẽ luôn đánh giá các triệu chứng của người tham gia và xác định xem có nên điều trị cho người tham gia như đợt cấp hen hay không

12.7.1.3.6 Các yêu cầu tuân thủ Nhật kí điện tử

Sự tuân thủ việc sử dụng nhật kí điện tử phải luôn được đảm bảo thực hiện hàng ngày suốt trong quá trình nghiên cứu Người tham gia phải tuân thủ sử dụng ít nhất 70% trong 14-ngày-dùng-nhật-kí-điện-tử ở giai đoạn sàng lọc để có thể thỏa điều kiện phân nhóm ngẫu nhiên (hoàn thành nhật kí điện tử hàng ngày trong 10 buổi sáng bất kì và 10 buổi tối bất kì, và trả lời “Có” sử dụng 2 nhát xịt BFF MDI trong giai đoạn run-in trong 10 buổi sáng bất kì và 10 buổi tối bất kì trong vòng 14 ngày trước lần thăm khám thứ 5) Trong giai đoạn điều trị, sự tuân thủ nhật kí điện tử hàng ngày cực kì quan trọng trong việc ghi nhận triệu chứng hen nặng lên và tình trạng sử dụng can thiệp nghiên cứu Nghiên cứu viên hoặc người đại diện có thẩm quyền sẽ kiểm tra sự hợp tác của người tham gia trong việc sử dụng nhật kí điện

tử hàng ngày vào mỗi lần khám trong suốt trong giai đoạn nghiên cứu Cảnh báo sẽ được đặt ra khi người tham gia không liên tục hoàn thành ghi nhận trên nhật kí điện tử và/hoặc không xác nhận trên nhật kí điện tử về việc đã dùng thuốc nghiên cứu

12.7.1.3.7 Bảng câu hỏi hô hấp St George (SGRQ)

SGRQ là một công cụ PRO gồm 50 mục được xây dựng nhằm mục đích đánh giá tình trạng sức khỏe của bệnh nhân mắc các bệnh hô hấp [Jones 1991] Bảng câu hỏi được chia thành hai phần: phần 1