THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID Cấu trúc  steroid NSAID = Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs.. Phân biệt với hormon vỏ thượng thận chống viêm, cấu trúc steroid Tác

1

B THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

Cấu trúc  steroid (NSAID = Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)

(Phân biệt với hormon vỏ thượng thận chống viêm, cấu trúc steroid)

Tác dụng: Giảm đau, hạ nhiệt, chống viêm

Thuốc tác dụng ức chế đau thần kinh ngoại vi

Cơ chế tác dụng: Ức chế cyclo-oxygenase (COX), enzym xúc tác sinh tổng hợp

prostaglandin (PG) Hai loại COX:

COX-1 ở thành dạ dày, thành mạch, thận

COX-2 ở tổ chức mô tổn thương

- Các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm truyền thống có tác dụng lên cả COX-1 và COX-2

- Thuốc thế hệ mới ức chế chọn lọc COX-2, hạn chế tác dụng phụ

Tác dụng phụ chung:

- Do ức chế sinh tổng hợp PGs: Làm mất điều hòa tái hấp thu muối khoáng ở ống thận, giữ nước gây phù

- Ức chế COX-1 gây viêm loét dạ dày-tá tràng Điển hình là aspirin

- Giảm ngưng kết tiểu cầu; thiếu máu

- Rối loạn hệ thống enzym chuyển hóa ở gan, gây hoại tử gan

- Gây trầm cảm, lẫn lộn, loạn thị, mệt mỏi, ù tai hoặc điếc

- Một số chất ảnh hưởng tới hoạt động tim-mạch

- Phân bố mỡ bất thường: mặt, bụng phì đại, chân teo (cushing giả)

(Mức độ < thuốc corticoid, vẫn đề phòng khi dùng thường xuyên)

Chống chỉ định:

- Người đang bị viêm loét dạ dày, tá tràng

- Người có thời gian đông máu kéo dài hoặc bệnh dễ chảy máu như giảm tiểu cầu, sốt xuất huyết; đang dùng thuốc chống đông máu v.v…

- Rối loạn thần kinh; thiểu năng gan, thận; bệnh tim-mạch

Thận trọng: Phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú; trẻ em < 14 tuổi

2

Phân loại: Chia thành hai nhóm :

1 Thuốc giảm đau, hạ nhiệt salicylat và tương tự

- Dẫn chất acid salicylic: Methyl salicylat, aspirin

- Dẫn chất p-hydroxyanilin: Paracetamol, phenacetin

Tác dụng trội: Giảm đau, hạ nhiệt; (chống viêm là thứ yếu)

Chỉ định: Sốt, đau đầu, đau mình do nhiều nguyên nhân

Tác dụng phụ:

- Loét dạ dày-tá tràng: Aspirin > paracetamol

- Độc gan: Phenacetin > paracetamol > aspirin

2 Thuốc không salicylat (các NSAID thực thụ)

Tác dụng trội: Giảm đau, chống viêm (hạ nhiệt yếu)

Chỉ định: Đau viêm khớp, đốt sống, thấp gout (xem bảng 1.4)

Bảng 1.4 So sánh chỉ định của corticoid và thuốc NSAID thực thụ

Ghi chú: + : lựa chọn +/- : có thể chỉ định

3

Bảng 1.5 Dược động học, liều dùng của một số thuốc NSAID thực thụ

Tên thuốc Đường dùng t1/2 (h) Thải trừ Liều (24h)

Fenoprofen natri Uống 3 nước tiểu 0,3-0,6 g

Meclofenamat natri Uống 3 thận, mật 200-400 mg

Oxyphenylbutazon Uống 72 nước tiểu 0,3-0,6 g

4

Bảng 1.6 So sánh tác dụng phụ của corticoid và NSAID

Tác dụng phụ

Ghi chú: + : Có tác dụng - : Không tác dụng +/- : Có chất tác dụng

* Một số thuốc:

- Dẫn chất acid salicylic (acid o-hydroxybenzoic):

ASPIRIN

OCOCH3

5

Biệt dược: pH 8; Aspégic

Công thức:

C9H8O4 ptl: 180,2

Tên KH: Acid 2-acetoxybenzoic

Điều chế: Ester hóa acid salicylic với anhydrid acetic

Tính chất: Bột/bột kết tinh màu trắng, không mùi/mùi dấm nhẹ

Thủy phân chậm ở không khí ẩm

Khó tan/nước; dễ tan/ethanol 96%; tan trong ether, cloroform;

tan trong các dung dịch kiềm hydroxyd và carbonat

Hóa tính: Tính acid

Định tính:

- Thủy phân aspirin/NaOH 10%; kết tủa bằng HCl:

Phần tủa cho màu xanh tím với FeCl3 5% (acid salicylic)

Trung hòa dịch lọc, thêm FeCl3 5%: Màu hồng-đỏ (acetat)

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với acid acetylsalicylic chuẩn

Định lượng: Acid-base/ethanol-nước; NaOH 0,1 M; chỉ thị phenolphtalein

Tác dụng: (ức chế COX -1, 2 + giãn mạch ngoại vi tăng thoát nhiệt)

Giảm đau, hạ nhiệt, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu

Chỉ định và liều lượng:

- Đau đầu do cảm sốt; đau mình mẩy

NL, uống 0,3-0,9 g/lần/4-6 h; tối đa 4 g/24 h

CH3 CO O

COOH

O

COOH

O

COONa

H2O + NaOH

HCl

to

,

6

TE < 6 tuổi, uống 50-65 mg/kg/4-6 h

- Huyết khối (tiểu cầu tập kết gây cục máu đông):

NL, uống 100-500 mg/lần/24 h

Hạn chế dùng aspirin cho trẻ em do thần kinh chưa ổn định

(bị ù tai, điếc, ra mồ hôi nhiều, nôn, loạn thần- hội chứng Reye)

- Dung dịch ASA, bôi trị hắc lào, lang ben, nấm da khác

Dạng bào chế: Viên bao tan trong ruột 100; 250 và 500 mg

Tác dụng phụ: Như đã nói ở phần chung

Chống chỉ định: Viêm loét dạ dày-tá tràng; chảy máu khó cầm

Thuốc không dùng khi đang uống aspirin:

Chống đông máu, hướng thần, NSAID và glucocorticoid (GC)

Bảo quản: Để chỗ mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng và ẩm

* Một số dẫn chất của aspirin giảm kích ứng khi uống :

- Calci acetylsalicylat: Giảm kích ứng, cung cấp calci cho cơ thể

- Phức nhôm-acetylsalicylat (aloxiprin):

Ngưng tụ Al2O3 với aspirin

- Lysin acetylsalicylat (Bd Aspégic): Liên kết lysin với aspirin

METHYL SALICYLAT

Biệt dược: Salonpas; Mialgin

Công thức:

C8H8O3 ptl: 152,1

Tên KH: 2-Hydroxybenzoat methyl

Tính chất: Chất lỏng không màu/vàng cam nhạt, mùi đặc trưng;

bị biến màu khi tiếp xúc với ánh sáng Tỷ trọng (25oC) = 1,84

Khó trộn lẫn với nước, trộn lẫn với ethanol (96%), dầu béo

Tác dụng: Giảm đau khớp, cơ, bong gân v.v…

Dễ thấm qua biểu bì vào sâu bên trong phát huy tác dụng

COOCH3 OH

7

Chỉ định: Bào chế các dạng thuốc dùng ngoài: xoa bóp khi đau cơ, khớp, bong gân,

đau lưng, căng cơ, ví dụ:

Methyl salicylat 25%/dầu lạc: bôi 3-4 lần/ngày

Băng dính Salonpas (methyl salicylat 15%): dán chỗ đau

Tác dụng phụ: Bôi liên tục, liều cao sẽ hại thị giác do giải phóng alcol methylic trong

cơ thể, dù chỉ là dùng ngoài

Một số bệnh nhân không chịu được mùi; Mẫn cảm với methyl salicylat

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng

* Dẫn chất p-hydroxyanilin:

PARACETAMOL

Tên khác: Acetaminophen

Công thức:

C8H9NO2 ptl: 151,2

Tên KH: p-Hydroxyacetanilid

Tính chất: Bột kết tinh trắng, vị đắng nhẹ; biến màu chậm/ ánh sáng, không khí

Khó tan/nước; tan trong ethanol, dung dịch kiềm

Hóa tính: Tính khử (-OH phenol)

Định tính:

- D.d./nước cho màu xanh tím với FeCl3 5% (-OH phenol)

- Thủy phân, giải phóng p-hydroxyanilin, cho phản ứng đặc

trưng của amin thơm I (phẩm màu nitơ):

- Phổ IR hoặc SKLM, so với paracetamol chuẩn

- Hấp thụ UV: MAX 250 nm (Et-OH); 257 nm (NaOH 0,1 M)

HCl t , o Paracetamol

8

Định lượng:

1 Quang phổ UV: Đo ở 257 nm (NaOH 0,1 M)

2 Đo nitrit: Sau thuỷ phân cho p-hydroxyanilin (amin thơm I)

Tác dụng: Giảm đau, hạ nhiệt t1/2 = 1-4 h

Giảm đau mạnh và kéo dài hơn aspirin

Kích ứng đường tiêu hóa < aspirin

Hấp thu khi uống; sản phẩm ch/h độc với gan (< phenacetin)

Chỉ định: Sốt, đau đầu, dây thần kinh, đau cơ, thấp khớp

NL, uống 0,3-0,6 g/lần/4-6 h; tối đa 4 g/24 h

TE < 5 tuổi, uống 60-250 mg/lần

Dạng bào chế: Panadol 0,1; 0,2 và 0,5 g paracetamol

Ngộ độc paracetamol: Khi uống  10 g paracetamol/24 h

Triệu chứng xuất hiện chậm: Tái nhợt, buồn nôn, đau bụng, chán ăn

Ngộ độc gan: hôn mê, phù não, có thể tới tử vong

Giải độc: Tiêm hoặc uống antidote: acetylcystein, methionin

(chỉ hiệu qủa trong vòng 15 h sau khi xuất hiện ngộ độc)

Chống chỉ định: Suy gan, thận; mẫn cảm với paracetamol

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng

Đọc thêm: DIFLUNISAL

Biệt dược: Dolobid; Difludol

Công thức:

C13H8F2O3 ptl: 250,2

Tên KH: Acid 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm/ánh sáng, không khí

F F

COOH OH

9

Không tan/nước; tan nhiều/alcol, dm hữu cơ; tan trong NaOH

Tác dụng: Giảm đau, chống viêm, hạ nhiệt

(Thuốc ức chế sinh tổng hợp Prostaglandin)

Hấp thu tốt khi uống; phát huy t/d chậm; t1/2 = 8-12 h

Chỉ định, liều dùng:

- Đau nhẹ và trung bình: NL, uống 1 g/12 h; tiếp theo 500 mg/12 h

- Đau viêm xương: NL, uống 0,5-1 g/24 h; chia 2 lần

Tác dụng phụ: Kích ứng, gây viêm loét dạ dày-tá tràng

Chống CĐ: Viêm loét dạ dày-tá tràng, suy thận;

Không dùng đồng thời với thuốc NSAID khác

- Thuốc NSAID thực thụ:

INDOMETHACIN

Biệt dược: Dolcidium; Indocin

Công thức:

C19H16ClNO4

ptl: 357,8

Tên KH: Acid 1-(4-clorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl acetic

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng; biến màu/ánh sáng

Không tan/nước; dễ tan/ d.d kiềm (tạo muối) và thủy phân

tan trong ethanol, aceton Bền/pH  7 Tính Acid yếu

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn;

- Hấp thụ UV: MAX 318 nm (Me-OH/HCl)

- D.d./ethanol; thêm hydroxylamin + HCl + FeCl3: Hồng tím

Định lượng:

1 Acid-base/aceton-nước; NaOH 0,1 M; phenolphtalein (-COOH)

N

H3CO

CH3

CH2COOH

1 2 3 4

5

6 7

10

2 Quang phổ UV hoặc HPLC

Tác dụng: Chống viên, giảm đau mạnh; (hạ sốt là thứ yếu)

Hấp thu ở đường tiêu hóa và trực tràng, kém với trẻ sơ sinh

Chỉ định:

- Đau mình mẩy, xương khớp, thần kinh :

NL, uống 25-50 mg/lần; 2-3 lần/24 h

- Bệnh gout: Uống 100 mg/lần; tiếp sau 50 mg/lần  3 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên nang 25; 50 và 75 mg; thuốc đạn 50 mg

Tác dụng phụ: Chung của thuốc NSAID

Chống chỉ định: Chung của thuốc NSAID

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng

IBUPROFEN

Biệt dược: Femafen; Mofen

Công thức:

C13H18O2 ptl: 206,3

Tên KH: Acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng/ tinh thể không màu

Không tan/nước; dễ tan/ether, methanol, dung dịch kiềm

Hóa tính: Acid yếu (-COOH)

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn;

Định lượng:

1 Acid-base/MeOH-nước; NaOH 0,1 M; phenolphtalein

2 Quang phổ UV hoặc HPLC

Tác dụng: Thuốc NSAID Thuốc dẫn chất acid propionic

Giảm đau hiệu lực trung bình

CH2

COOH

CH CH3 CH

H3C

H3C

11

Hấp thu ở đường tiêu hóa và trực tràng; t1/2 = 2 h

Chỉ định và liều lượng:

- Viêm khớp, thoái hóa đốt sống, đau bụng kinh, đau hậu phẫu, đau nửa đầu, sốt nhẹ

NL, uống 1,2-1,8 g/24 h; chia 2-3 lần Tối đa 2,4 g/24 h

Nên uống cùng sữa hoặc thức ăn

Dạng thuốc giải phóng chậm, uống 1viên/lần/ngày

TE, uống 20-30 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần

- Giảm đau tại chỗ: Bôi thuốc mỡ, kem 5% hoặc thuốc phun 10%

Tác dụng phụ: Thuốc NSAID nói chung

Bảo quản: Đựng trong bao bì kín (bền/ánh sáng, không khí)

DICLOFENAC NATRI

Biệt dược: Difenac; Voltaren

Công thức:

C14H10Cl2NNaO2

ptl: 318,1

Tên KH: 2-(2,6-Dicloroanilino)

phenylacetat natri

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm Biến màu/ánh sáng

Tan trong nước, methanol, ethanol; ít tan trong aceton

Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, trực tràng; t1/2 = 1-2 h

Hóa tính: Tính khử (amin II); dung dịch nước pH kiềm

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

- D.d./Me-OH, thêm HNO3 đặc: Màu đỏ nâu

- Cho phản ứng ion Na+

Định lượng: Acid-base

Cl

CH2

NH COONa

Cl

12

Tác dụng: Thuốc NSAID dẫn chất acid phenylacetic

Chỉ định và liều lượng:

Đau do viêm khớp, thắt lưng, đau thần kinh, đau bụng kinh

NL, uống 75-150 mg/24 h; chia 3 l; đặt trực tràng 100 mg/lần

Tiêm IM sâu, chậm: 75 mg/lần; 1-2 lần/24 h; đợt 2 ngày

TE, uống hoặc đặt trực tràng 1-3 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần

Bôi tại chỗ giảm đau: Thuốc mỡ 10%

Dạng bào chế: Viên 25; 50 và 75 mg; ống tiêm 75 mg; Kem 10%

Tác dụng phụ: Chung của thuốc NSAID

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng

NIMESULID

Biệt dược: Mesulid; Novolid

Công thức:

C13H12N2O5S

ptl: 308,3

Tên KH: 2-Phenoxy-4-nitromethansulfonanilid

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt Khó tan trong nước;

tan/aceton, cloroform; tan nhẹ trong ethanol tuyệt đối

Tác dụng: NSAID thế hệ II (mới)

Ức chế chọn lọc COX-2: Giảm đau, chống viêm

Gần như không gây loét dạ dày-tá tràng; an toàn hơn với thận

Ức chế giải phóng histamin, chống dị ứng

Chỉ định và liều lượng:

Viêm khớp, viêm xương, đau gân, đau bụng kinh,, huyết khối tĩnh mạch

NL, uống100 mg/lần/48 h TE, uống 5 mg/kg/24 h

Đặt trực tràng thuốc đạn100 mg: 1 viên /24 h

Giảm đau tại chỗ: Bôi kem 3%

Dạng bào chế: Viên 100 mg Thuốc đạn 100 mg Kem, gel 3%

O

NH SO2CH3

NO2

13

Tác dụng phụ: Thấp so với các thuốc NSAID thế hệ trước

Trẻ sơ sinh bị suy gan, thận nặng nếu mẹ dùng nimesulid

Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai; trẻ sơ sinh

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng, nhiệt độ phòng

Đọc thêm: CELECOXIB

Biệt dược: Selecap-200

Công thức: C17H14F3N3O2S ptl: 381,4

Tên KH: p-[5-p-Tolyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng

Tác dụng: Phong bế chọn lọc COX-2 giảm đau, chống viêm

Chỉ định: Đau do viêm khớp, viêm xương; đau bụng kinh…

- Đau do viêm xương, khớp…: Người lớn uống 200 mg/24 h

- Đau bụng kinh: Liều đầu uống 400 mg; duy trì uống 200 mg/lần

Tác dụng phụ: Thuốc NSAID thế hệ II, ít gây viêm loét dạ dày-tá tràng

Chống chỉ định: Suy gan, thận; dị ứng sulfamid; bệnh tim và loét dạ dày-ruột

Bảo quản: Tránh nóng, ẩm

Tự tìm hiểu:

Acid mefenamic, Piroxicam, Naproxen, Caprofen,

Ketoprofen, Etodolac, Fenoprofen calci

Phụ lục: Bảng 1.7 Đau và lựa chọn thuốc giảm đau hợp lý

đau TW

Thuốc giãn

cơ trơn

NSAID Thuốc khác

Đau co thắt mật Pethidin(2) + + (1)

(2)

+ (1)

14

O

(2)

+ (1)

động kinh

Ghi chú: + (1) : Lựa chọn 1 + (2) : Lựa chọn 2 + : Lựa chọn

+/- : Đau vừa dùng NSAID; đau nặng dùng pethidin

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

1 Tác dụng của morphin, alcaloid từ thuốc phiện:

A Giảm đau bằng nâng cao ngưỡng đau ở thần kinh trung ương

B…………

C…………

2 Xếp các thuốc dưới đây đúng nhóm tác dụng:

Hydrocordon, hydromorphon, oxymorphon, nalorphin, naloxon, nalbuphin dextromethorphan, naltrexon, butorphanol, nalmefen

- Giảm đau: Morphin, … A…

- Giảm ho: Codein, … B…

- Đối kháng tác dụng opioid: Naloxon, … C…

A =

B =

15

C =

3 Hoàn thiện công thức levorphanol bằng nhóm thế R và X:

R =

X =

4 Bột pethidin hydroclorid màu trắng;… ….A…….trong không khí, ánh sáng Dễ tan trong nước, …….B…….; không tan trong ether

5 Xếp các thuốc giảm đau sau đây đúng loại cấu trúc:

Fentanyl, hydromorphon, buprenorphin, oxymorphon, levorphanol,

butorphanol, alfentanyl, nalbuphin

- Morphinan: Morphin, ……Y…

- Không morphinan: Pethidin, … Z…

Y =

Z =

6 Hoàn thiện công thức fentanyl base bằng các nhóm thế R:

R1 =

R2 =

7 Bột naloxon hydroclorid màu trắng;…….A…… trong không khí, ánh sáng Tan trong nước,… …B…….; tan nhẹ trong ethanol

8 Hoàn thiện công thức morphin hydroclorid bằng nhóm thế R:

HO

X

N Me

R

Ph N

16

R1 =

R2 =

9 Các phản ứng hóa học định tính morphin hydroclorid:

A Với kali iodat, giải phóng I2 cho màu xanh với hồ tinh bột

B…………

C…………

10 Hoàn thiện công thức pethidin hydroclorid với các nhóm thế R:

R1 =

R2 =

R 1

R 2

HO

HCl O

N

1 2 4

5

H 3 2 O

R 1

R 2

N

HCl COOEt