Hoàn thiện quy trình công nghệ tổng hợp Methadone hydrochloride quy mô pilot

Tệ nạn ma túy đã và đang là hiểm họa của các quốc gia trên toàn thế giới, có nhiều diễn biến phức tạp trong những năm gần đây và là một trong những nguyên nhân chủ yếu làm phát sinh tội phạm, tệ nạn xã hội lây nhiễm HIVAIDS. Những hậu quả do tệ nạn ma túy gây ra ảnh hưởng nghiêm trọng đến kinh tế, gây mất ổn định về chính trị, xã hội và đe dọa sức khỏe cộng đồng. Trên thế giới, phương pháp cai nghiện sử dụng Methadone đã được chứng minh hiệu quả điều trị cho người nghiện chất dạng thuốc phiện. Do đó, ngay từ năm 2004 Tổ chức Y tế thế giới đã đề nghị đưa Methadone vào danh mục thuốc thiết yếu. Đến nay Methadone đã có mặt ở trên 80 quốc gia để điều trị cho hơn 1 triệu bệnh nhân trên thế giới 21 .

BỘ CÔNG THƯƠNG

CHƯƠNG TRÌNH HÓA DƯỢC

BỘ CÔNG AN

TỔNG CỤC HẬU CẦN - KỸ THUẬT

CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHCN TRỌNG ĐIỂM

QUỐC GIA PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC ĐẾN NĂM 2020

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DỰ ÁN SẢN XUẤT THỬ NGHIỆM

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ TỔNG HỢP METHADONE

HYDROCHLORIDE QUY MÔ PILOT

Mã số: CNHD.DASXTN.013

Cơ quan chủ trì Dự án: Viện Kỹ thuật Hóa học, Sinh học và

Tài liệu nghiệp vụ Chủ nhiệm Dự án: Thiếu tướng, TS Nguyễn Văn Chất

HÀ NỘI - 2017

BỘ CÔNG THƯƠNG

CHƯƠNG TRÌNH HÓA DƯỢC

BỘ CÔNG AN

TỔNG CỤC HẬU CẦN - KỸ THUẬT

CHƯƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHCN TRỌNG ĐIỂM

QUỐC GIA PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC ĐẾN NĂM 2020

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DỰ ÁN SẢN XUẤT THỬ NGHIỆM

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ TỔNG HỢP METHADONE

HYDROCHLORIDE QUY MÔ PILOT

Mã số: CNHD.DASXTN.013

CHỦ NHIỆM DỰ ÁN

TỔ CHỨC CHỦ TRÌ DỰ ÁN VIỆN TRƯỞNG VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC, SINH HỌC VÀ TÀI LIỆU NGHIỆP VỤ

HÀ NỘI – 2017

BỘ CÔNG AN

TỔNG CỤC HẬU CẦN - KỸ THUẬT

CỘNG HÒA XA HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc -

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN

DỰ ÁN SẢN XUẤT THỬ NGHIỆM

I THÔNG TIN CHUNG

1 Tên dự án: Hoàn thiện quy trình công nghệ tổng hợp methadone

hydrochloride quy mô pilot

Mã số: CNHD.DASXTN.013

Thuộc: Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm

quốc gia phát triển công nghiệp hoá dược đến năm 2020

2 Chủ nhiệm dự án:

Họ và tên: Thiếu tướng, TS Nguyễn Văn Chất

Ngày, tháng, năm sinh: 29/5/1954 Nam/Nữ: Nam

Học hàm, học vị: Tiến sĩ

Chức vụ: Nguyên Viện trưởng

Điện thoại: Tổ chức: 069230045 Mobile: 0913228601

Fax: 0433213276 E-mail: chate17@gmail.com

Tên tổ chức đã công tác: Viện Kỹ thuật Hóa học, Sinh và Tài liệu nghiệp

vụ

Địa chỉ tổ chức: Số 47 Phạm Văn Đồng, Cầu Giấy, Hà Nội

Địa chỉ nhà riêng: phường Bồ Đề, quận Long Biên, thành phố Hà Nội

3 Tổ chức chủ trì đề tài/dự án:

Tên tổ chức chủ trì đề tài: Viện Kỹ thuật Hóa - Sinh và Tài liệu nghiệp

vụ (nay là Viện Kỹ thuật Hóa học, Sinh học và Tài liệu nghiệp vụ)

Điện thoại: 069230044 Fax: 0337569161

Địa chỉ: Số 47 Phạm Văn Đồng, Cầu Giấy, Hà Nội

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Đại tá, TS Lê Minh Quý

Số tài khoản: 2151 0000 149 874

Ngân hàng: NH Đầu tư và Phát triển Việt Nam - Chi nhánh Cầu Giấy Tên cơ quan chủ quản đề tài: Văn phòng Hóa dược - Bộ Công thương

II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN

1 Thời gian thực hiện đề tài/dự án:

- Theo Hợp đồng đã ký kết: Từ tháng 01 năm 2013 đến tháng 7 năm

- Lý do thay đổi (nếu có):

3 Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài/dự án:

(Liệt kê các quyết định, văn bản của cơ quan quản lý từ công đoạn xác định nhiệm vụ, xét chọn, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực hiện nếu có); văn bản của tổ chức chủ trì đề tài, dự án (đơn, kiến nghị điều chỉnh nếu có)

TT Số, thời gian ban hành văn bản Tên văn bản Ghi chú

1 Quyết định số 3778/QĐ-BCT

ngày 04/7/2012

Về việc phê duyệt tổ chức và cá nhân chủ trì đề tài, dự án sản xuất thử nghiệm trong kế hoạch năm 2013 thuộc “Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”

2 Quyết định số 3779/QĐ-BCT

ngày 04/7/2012

Về việc thành lập Tổ thẩm định đề tài, dự án KHCN năm 2013 thuộc “Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”

3 Quyết định số 4158/QĐ-BCT

ngày 19/7/2012

Về việc điều chỉnh danh mục đề tài, dự án để tuyển chọn, xét chọn và thực hiện kế hoạch năm 2013 thuộc “Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”

4 Quyết định số 281 a /QĐ-BCT

ngày 16/01/2013

Về việc giao kế hoạch khoa học và công nghệ năm 2013 thuộc “Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”

Về việc phê duyệt kế hoạch lựa chọn nhà thầu cung cấp thiết bị năm 2014 thực hiện dự

án mã số CNHD.DASXTN.013 của Viện Kỹ thuật Hóa - Sinh và Tài liệu nghiệp vụ

Về việc bổ sung nội dung nghiên cứu và gia hạn thời gian thực hiện dự án Quyết định

số 6713 a /BTC-BĐHHD của Viện Kỹ thuật Hóa - Sinh và Tài liệu nghiệp vụ

9 Quyết định số 2955/BCT-HC Về việc gia hạn dự án mã số CNHD.DASXTN.013 của Viện Kỹ thuật Hóa - Sinh và

Tài liệu nghiệp vụ để hoàn thành nhiệm vụ thanh quyết toán

4 Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án:

TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết

Viện Kỹ thuật Hóa - Sinh và Tài liệu

nghiệp vụ (nay là Viện Kỹ thuật Hóa

học, Sinh học và tài liệu nghiệp vụ)

5 Cá nhân tham gia thực hiện đề tài, dự án:

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

1 TS Nguyễn Văn Chất TS Nguyễn Văn Chất Chủ trì, điều hành chung Đề tài thực hiện đúng mục tiêu,

nội dung và tiến độ

2 TS Nghiêm Xuân Dũng TS Nghiêm Xuân Dũng

Tổ chức và thực hiện nội dung tối ưu hóa các quy trình tổng hợp, tinh chế nitril và metha- done

Đề tài thực hiện đúng mục tiêu, nội dung và tiến độ

3 TS Phạm Hồng Lân TS Phạm Hồng Lân Thư ký Dự án Đề tài thực hiện đúng mục tiêu,

nội dung và tiến độ

4 ThS Nguyễn Xuân Tứ ThS Nguyễn Xuân Tứ - Lựa chọn, xây dựng và chế

tạo hệ thống thiết bị tổng hợp

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo được hệ thống thiết bị tổng hợp

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

methadone hydrochloride

- Tối ưu hóa quy trình tổng hợp methadone trên dây chuyền công nghệ quy mô pi- lot 10 kg/mẻ

- Tối ưu hóa quy trình tinh chế methadone trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 5kg sản phẩm/mẻ

- Tinh chế methadone lô số 0

và các lô tiếp theo

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo được hệ thống thiết bị tinh chế methadone hydrochloride

- Hoàn thiện quy trình tinh chế methadone hydrochloride quy

mô 5 kg/mẻ

- Hoàn thành việc tinh chế

6 ThS Lại Hợp Hiếu ThS Lại Hợp Hiếu

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tinh chế nitril

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo được hệ thống thiết bị tinh chế nitril

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

- Tối ưu hóa quy trình tinh chế nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 10 kg/mẻ

- Tinh chế nitril lô số 0 và các

lô tiếp theo

- Hoàn thiện quy trình tinh chế tinh chế nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 10 kg/mẻ

- Hoàn thành việc tinh chế

7 CN Lê Khánh Toàn CN Lê Khánh Toàn

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tổng hợp nitril

- Tối ưu hóa quy trình tổng hợp nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 25kg sản phẩm/mẻ

- Tổng hợp nitril lô số 0 và các

lô tiếp theo

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tổng hợp nitril

- Tối ưu hóa quy trình tổng hợp nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 25kg sản phẩm/mẻ

8 ThS Đỗ Minh Đại ThS Đỗ Minh Đại

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tổng hợp methadone hydrochloride

- Tối ưu hóa quy trình tổng hợp methadone trên dây

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo được hệ thống thiết bị tổng hợp methadone hydrochloride

- Tối ưu hóa được quy trình tổng hợp methadone trên dây

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

chuyền công nghệ quy mô lot 10 kg/mẻ

pi Tổng hợp methadone lô số 0

và các lô tiếp theo

chuyền công nghệ quy mô pilot

10 kg/mẻ

9 ThS Nguyễn Hoàng Mai ThS Nguyễn Hoàng Mai

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tinh chế methadone hydrochloride

- Tối ưu hóa quy trình tinh chế methadone trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 5kg sản phẩm/mẻ

- Tinh chế methadone lô số 0

và các lô tiếp theo

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo được hệ thống thiết bị tinh chế methadone hydrochloride

- Tối ưu hóa được quy trình tinh chế methadone trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 5kg sản phẩm/mẻ

10 ThS Nguyễn Duy Công ThS Nguyễn Duy Công

- Lựa chọn, xây dựng và chế tạo hệ thống thiết bị tinh chế nitril

- Tối ưu hóa quy trình tinh chế nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 10 kg/mẻ

- Tối ưu hóa được quy trình tinh chế nitril trên dây chuyền công nghệ quy mô pilot 10 kg/mẻ

- Tinh chế được nitril lô số 0 và các lô tiếp theo

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

- Tinh chế nitril lô số 0 và các

lô tiếp theo

11 CN Phạm Huy Chương Tổng hợp methadone lô số 0 và

các lô tiếp theo

Tổng hợp đủ số lượng done trong các lô

các lô tiếp theo

Tổng hợp đủ số lượng done trong các lô

metha-13 ThS Nguyễn Đi ̀nh Chung Tinh chế methadone lô số 0 và các lô tiếp theo Tinh chế đủ số lượng metha-done trong các lô

các lô tiếp theo

Tinh chế đủ số lượng done trong các lô

Kiểm nghiệm methadone theo tiêu chuẩn Dược điển Anh BP

2010

Báo cáo kết quả kiểm nghiệm methadone theo tiêu chuẩn Dược điển Anh BP 2010

TT Tên cá nhân đăng ký

theo Thuyết minh

Tên cá nhân đã tham gia

thực hiện Nội dung tham gia chính Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

18 ThS Vũ Hữu Hưng Tổng hợp nitril lô số 0 và các

lô tiếp theo

Tổng hợp đủ số lượng nitril trong các lô

19 ThS Nguyễn Quốc Thắng Tổng hợp nitril lô số 0 và các

lô tiếp theo

Tổng hợp đủ số lượng nitril trong các lô

20 ThS Lê Thị Hồng Dung Tinh chế nitril lô số 0 và các lô

Lý do thay đổi: CN Pha ̣m Huy Chương, TS Triệu Tiến Hà, ThS Nguyễn Đình Chung, TS Đặng Bách Tài, TS Nghiêm Hải Vũ,

TS Nguyễn Thị Kim Giang, ThS Trần Thị Thúy Thành ,ThS Lê Thị Hồng Dung, ThS Vũ Hữu Hưng, ThS Nguyễn Quốc Thắng

và ThS Nguyễn Thị Hoa do hoàn thành luận án về nước và một số cán bộ được phân công bổ sung để đảm trách các công việc của đề tài

6 Tình hình hợp tác quốc tế:

TT

Theo kế hoạch

(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức

hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia )

Thực tế đạt được

(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp

tác, số đoàn, số lượng người tham gia )

Ghi chú*

1

7 Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị:

1

Hội thảo về phương pháp thiết kế dây chuyền tổng hợp, tinh

chế và methadone và nitril, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại

Yên, Hoài Đức, Hà Nội ngày 08/3/2013

Hội thảo về phương pháp thiết kế dây chuyền tổng hợp , tinh chế và methadone và nitril, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài Đức, Hà Nội ngày 05/5/2013

2

Hội thảo về phương pháp tổng hợp và tinh chế nitrile trên

quy mô 25 kg/mẻ, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài

Đức, Hà Nội ngày 09/7/2013

Hội thảo về phương pháp tổng hợp và tinh chế nitrile trên quy mô 25 kg/mẻ, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài Đức, Hà Nội ngày 09/7/2013

3

Hội thảo về phương pháp tổng hợp và tinh chế methadone

hydrochloride trên quy mô 5 kg/mẻ, tại Viện H57 - Khu

CNAN, Lại Yên, Hoài Đức, Hà Nội ngày 06/11/2013

Hội thảo về phương pháp tổng hợp và tinh chế methadone hydrochloride trên quy mô 5 kg/mẻ, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài Đức, Hà Nội ngày 06/11/2013

4

Hội thảo về phương pháp nghiên cứu hạ giá thành sản phẩm

Methadone, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài Đức,

Hà Nội ngày 29/11/2016

Hội thảo về phương pháp nghiên cứu hạ giá thành sản phẩm Methadone, tại Viện H57 - Khu CNAN, Lại Yên, Hoài Đức,

Hà Nội ngày 29/11/2016

Lý do thay đổi (nếu có):

8 Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu:

(Nêu tại mục 15 của thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát trong nước và nước ngoài)

TT Các nội dung, công việc chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Thời gian

(Bắt đầu, kết thúc tháng … năm) Người, cơ quan thực hiện

Theo kế hoạch Thực tế đạt được

1 Nội dung 1: Xây dựng thuyết minh dự án

2 Nội dung 2: Xây dựng hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế

methadone qui mô 5 kg/mẻ

Công việc 1: Thiết kế sơ đồ hệ thiết bị tổng hợp methadone

hydrochloride quy mô 5 kg/mẻ

12/2013 12/2013 ThS Nguyễn Xuân Tứ

Công việc 2: Tư vấn, lựa chọn cụm thiết bị tổng hợp và

tinh chế 2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril

Công việc 3: Tư vấn, lựa chọn cụm thiết bị tổng hợp và

tinh chế methadone hydrochloride

3 Nội dung 3: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp và tinh chế

methadone hydrochloride qui mô 5 kg/ mẻ trên hệ

thiết bị xây dựng

3.1 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp

2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril qui mô 25 kg/ mẻ

Công việc 1: Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,2-diphenyl-4- 12/2013 12/2013 ThS Lại Hợp Hiếu

TT Các nội dung, công việc chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Thời gian

(Bắt đầu, kết thúc tháng … năm) Người, cơ quan thực hiện

Theo kế hoạch Thực tế đạt được dimetylamino valeronitril trong môi trường khí trơ để

tránh sự oxi hóa sản phẩm

Công việc 2: Khảo sát phản ứng tổng hợp

2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril có sự biến thiên của nhiệt độ

theo thời gian để tăng tỷ lệ đồng phân

2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril và hiệu suất phản ứng

Công việc 3: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng trên qui mô 25

kg/ mẻ sản phẩm thô để đạt hiệu suất tạo đồng phân

2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril cao nhất

Công việc 4: Phân tích tỷ lệ hai đồng phân

2,2-diphenyl-4-dimetylamino-valeronitril và

2,2-diphenyl-3-metyl-4-dimetylaminobutyronitril trong sản phẩm thô để tìm điều

kiện tối ưu

12/2013 12/2013 ThS Nguyễn Hoàng Mai

3.2 Tối ưu hóa quy trình tinh chế

2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril qui mô 10 kg/ mẻ

Công việc 1: Tối ưu hóa điều kiện tinh chế đồng phân

2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril trên qui mô 10 kg/ mẻ 12/2013 12/2013 ThS Nguyễn Đình Chung

TT Các nội dung, công việc chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Thời gian

(Bắt đầu, kết thúc tháng … năm) Người, cơ quan thực hiện

Theo kế hoạch Thực tế đạt được

Công việc 2: Phân tích độ tinh khiết của sản phẩm

2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril trong sản đã tinh chế 12/2013 12/2013 ThS Lê Thị Hồng Dung

Công việc 3: Nghiên cứu quy trình thu hồi dung môi và thu

hồi sản phẩm 2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril từ

nước ót

12/2013 12/2013 ThS Nguyễn Quốc Thắng

3.3 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp methadone

hydrochloride qui mô 10 kg/ mẻ

Công việc 1: Tối ưu hóa điều kiện qui trình tổng hợp

methadone hydrochloride trên qui mô 10 kg/ mẻ 12/2013 12/2013 ThS Vũ Hữu Hưng

Công việc 2: Phân tích hàm lượng methadone

hydrochloride trong sản phẩm thô để tìm điều kiện tối ưu 12/2013 12/2013 ThS Nguyễn Duy Công

3.4 Tối ưu hóa quy trình tinh chế methadone

hydrochloride qui mô 5kg/mẻ đạt các tiêu chuẩn chính

của Dược điển Anh BP2010

Công việc 1: Khảo sát điều kiện chuyển dạng muối - bazơ

- muối methadone nhằm nâng cao hiệu suất và độ tinh

khiết của sản phẩm

TT Các nội dung, công việc chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Thời gian

(Bắt đầu, kết thúc tháng … năm) Người, cơ quan thực hiện

Theo kế hoạch Thực tế đạt được

Công việc 2: Tối ưu hóa điều kiện qui trình tinh chế

methadone hydrochloride trên qui mô 5 kg/mẻ 12/2013 12/2013 TS Phạm Hồng Lân

Công việc 3: Phân tích độ tinh khiết của methadone trong sản

Công việc 4: Nghiên cứu quy trình thu hồi dung môi và thu

hồi sản phẩm methadone hydrochloride từ nước ót 12/2014 12/2014 ThS Nguyễn Xuân Tứ

3.5 Kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo tiêu

4 Nội dung 4: Hoàn thiện quy trình để sản xuất 15 kg

methadone hydrochloride đạt tiêu chuẩn chính của

Dược điển Anh BP2010

Công việc 1: Tổng hợp 75 kg

Công việc 2: Tinh chế 75 kg 2,2-diphenyl-4-dimetylamino

Công việc 3: Phân tích sản phẩm 2,2-diphenyl-4-dimetyl

TT Các nội dung, công việc chủ yếu

(Các mốc đánh giá chủ yếu)

Thời gian

(Bắt đầu, kết thúc tháng … năm) Người, cơ quan thực hiện

Theo kế hoạch Thực tế đạt được

Công việc 4: Tổng hợp 30 kg methadone hydrochloride thô 12/2014 12/2014 CN Nguyễn Khánh Toàn

Công việc 5: Tinh chế 30 kg methadone hydrochloride thô 12/2014 12/2014 ThS Nguyễn Đình Chung

Công việc 6: Phân tích sản phẩm methadone

Công việc 7: Kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo tiêu

chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 12/2014 12/2014 ThS Trần Thị Thúy Thành

III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN

1 Sản phẩm KH&CN đã tạo ra:

a) Sản phẩm Dạng I:

TT Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt được

1 Hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone

hydrochloride gồm 4 cụm thiết bị như sau: Hệ thiết bị 01

Hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone hydrochloride

Hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone

TT Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt được

Đạt các tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010, độ ổn định ≥ 2 năm

5 kg/mẻ, hiệu suất tổng hợp methadone thô ≥

95 %, hiệu suất tinh chế methadone ≥ 56%

TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học cần đạt Ghi

theo tiêu chuẩn chính của

Dược điển Anh BP2010

Báo cáo kết quả kiểm nghiệm đạt các tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010, theo kết quả Kiểm nghiệm của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương- Bộ Y tế

Báo cáo kết quả kiểm nghiệm đạt các tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010, theo kết quả Kiểm nghiệm của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương- Bộ Y tế

d) Kết quả đào tạo:

TT Cấp đào tạo, Chuyên

ngành đào tạo

(Thời gian kết thúc)

Theo kế hoạch Thực tế đạt

được

- Lý do thay đổi (nếu có):

đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp, quyền đối với giống cây trồng:

TT Tên sản phẩm

đăng ký

(Thời gian kết thúc)

Theo

kế hoạch

Thực tế đạt được

1

2

Lý do: Không đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp

e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế

Kết quả

sơ bộ

1

2

2 Đánh giá về hiệu quả do đề tài, dự án mang lại:

a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ:

(Nêu rõ danh mục công nghệ và mức độ nắm vững, làm chủ, so sánh với trình độ công nghệ so với khu vực và thế giới…)

-Xây dựng qui trình sản xuất methadone ở qui mô pilot sẽ là bước tiến đáng kể cho ngành hoá học tổng hợp hữu cơ và dược phẩm nước nhà

- Bồi dưỡng một số cán bộ khoa học trong lĩnh vực tổng hợp hoá dược, nghiên cứu dược lý Thông qua việc thực hiện đề tài các cán bộ có thể tích luỹ thêm kinh nghiệm trong lĩnh vực chuyên môn cũng như trong vấn đề tổ chức triển khai nghiên cứu sản xuất các hoạt chất hoá dược

b) Hiệu quả về kinh tế xã hội:

(Nêu rõ hiệu quả làm lợi tính bằng tiền dự kiến do đề tài, dự án tạo ra so với các sản phẩm cùng loại trên thị trường…)

Tạo ra một sản phẩm thuốc được sản xuất trong nước không những có ý nghĩa về mặt kinh tế mà còn có ý nghĩa lớn hơn khi giúp cho những bệnh nhân nghiện (số đông là không có tiền dùng thuốc cai nghiện) trong điều trị cai nghiện

3 Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài, dự án:

hoàn thiện các Công

việc thuộc các Nội

dung 1, 2 và một số

Công việc trong Nội

dung 3

08/01/2014 a/ Về số lượng: thực hiện đầy đủ số lượng các chuyên đề (14 chuyên đề) theo như đăng ký

trong thuyết minh dự án: cụ thể như sau

Nội dung 2: Xây dựng hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone qui mô 5 kg/ mẻ

Công việc 1: Thiết kế sơ đồ hệ thiết bị tổng hợp methadone hydrochloride qui mô 5 kg/mẻ Công việc 2: Tư vấn, lựa chọn cụm thiết bị tổng hợp và tinh chế 2,2- diphenyl-4-

dimetylaminovaleronitril

Công việc 3: Tư vấn, lựa chọn cụm thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone hydrochloride

Nội dung 3: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp và tinh chế methadone hydrochloride qui mô

5 kg/ mẻ trên hệ thiết bị xây dựng 3.1 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril qui mô 25 kg/

mẻ

TT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Công việc 1: Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril trong môi trường khí trơ để tránh sự oxi hóa sản phẩm

Công việc 2: Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril có sự

biến thiên của nhiệt độ và thời gian để tăng tỷ lệ đồng phân dimetylamino valeronitril và hiệu suất phản ứng

2,2-diphenyl-4-Công việc 3: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng trên qui mô 25 kg/mẻ sản phẩm thô để đạt tỷ lệ

đồng phân 2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril cao nhất

Công việc 4: Phân tích tỷ lệ hai đồng phân diphenyl-4-dimetylamino-valeronitril và

2,2-diphenyl-3-metyl-4-dimetylaminobutyronitril trong sản phẩm thô để tìm điều kiện tối

ưu

3.2 Tối ưu hóa quy trình tinh chế 2,2-diphenyl-4-dimetylaminovaleronitril qui mô 10 kg/

mẻ Công việc 1: Tối ưu hóa điều kiện tinh chế đồng phân 2,2-diphenyl-4-dimetylamino vale-

ronitril trên qui mô 10 kg/ mẻ

Công việc 2: Phân tích độ tinh khiết của sản phẩm 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril

trong sản phẩm đã tinh chế

Công việc 3: Nghiên cứu quy trình thu hồi dung môi và thu hồi sản phẩm 2,2-

diphenyl-4-dimetylamino valeronitril từ nước ót

TT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)

3.3 Tối ưu hóa quy trình tổng hợp methadone hydrochloride qui mô 10 kg/ mẻ

Công việc 1: Tối ưu hóa điều kiện qui trình tổng hợp methadone trên qui mô 10 kg/ mẻ Công việc 2: Phân tích hàm lượng methadone trong sản phẩm thô để tìm điều kiện tối ưu 3.4 Tối ưu hóa quy trình tinh chế methadone hydrochloride qui mô 5kg/ mẻ đạt các tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010

Công việc 1: Khảo sát điều kiện chuyển dạng muối - bazơ - muối methadone nhằm nâng cao

hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm

Công việc 2: Tối ưu hóa điều kiện qui trình tinh chế methadone trên qui mô 5 kg/ mẻ

b/ Về chất lượng: Kết quả các chuyên đề đều đạt yêu cầu đề ra, số liệu tin cậy có độ chính

xác cao: Kết quả của các chuyên đề được kiểm tra bằng các phương pháp nghiên cứu hiện đại như phổ MS, GC…

c/ Về tiến độ thực hiện: Các công việc đều đảm bảo đúng tiến độ đặt ra Các nội dung

nghiên cứu khoa học được thực hiện đầy đủ theo đúng tiến độ trong hợp đồng nghiên cứu cũng như trong thuyết minh đề cương

d/ Về các nội dung khác: Các nội dung đã và đang thực hiện đều tuân thủ đúng theo kế

hoạch đã được phê duyệt Chủ nhiệm dự án đã ký hợp đồng nghiên cứu 14 chuyên đề, đã nghiệm thu, thanh lý hợp đồng, đã nhận đủ các sản phẩm trung gian cùng 14 báo cáo chuyên

đề

TT Nội dung Thời gian

Công việc thuộc

Nội dung 3 và hoàn

thành các công việc

thuộc Nội dung 4

03/11/2014 a/ Về số lượng: Thực hiện đầy đủ số lượng các chuyên đề (06 chuyên đề và 04 công việc)

theo như đăng ký trong thuyết minh dự án Trong đó công việc 7 thuộc nội dung 4 đang được thực hiện (do thời điểm đăng ký hoàn thiện là tháng 3/2015) Các công việc đã thực hiện cụ thể như sau:

Nội dung 3 Tối ưu hóa quy trình tinh chế methadone hydrochloride qui mô 5kg/ mẻ đạt

các tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 Công việc 3: Phân tích độ tinh khiết methadone hydrochloride trong sản phẩm đã tinh chế Công việc 4: Nghiên cứu quy trình thu hồi dung môi và thu hồi methadone hydrochloride từ

nước ót

Công việc 5: Kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo các tiêu chuẩn chính của Dược

điển Anh BP2010

Nội dung 4: Hoàn thiện quy trình để sản xuất 15 kg methadone hydrochloride đạt các tiêu

chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 Công việc 1: Tổng hợp 75 kg 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril thô

Công việc 2: Tinh chế 75 kg 2,2-diphenyl-4-dimetylamino valeronitril thô

Công việc 3: Phân tích sản phẩm 2,2- diphenyl-4-dimetylamino valeronitril

Công việc 4: Tổng hợp 30 kg methadone hydrochloride thô

TT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)

Công việc 5: Tinh chế 30 kg methadone hydrochloride thô

Công việc 6: Phân tích sản phẩm methadone hydrochloride

Công việc 7: Kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo tiêu chuẩn chính của Dược điển

Anh BP2010 (Đang triển khai)

b/ Về chất lượng: Kết quả các chuyên đề đều đạt yêu cầu đề ra, số liệu tin cậy có độ chính

xác cao, kết quả của các chuyên đề được kiểm tra bằng các phương pháp nghiên cứu hiện đại như phổ MS, NMR, GC và chuẩn độ điện thế, các kết quả kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đều đạt tiêu chuẩn

c/ Về tiến độ thực hiện: Các công việc đều thực hiện đúng so với Thuyết minh và Hợp đồng

đã ký, ngoại trừ nội dung mua sắm thiết bị Các nội dung nghiên cứu khoa học được thực hiện đầy đủ theo đúng tiến độ trong hợp đồng nghiên cứu cũng như trong thuyết minh đề cương

d/ Về các nội dung khác: Các nội dung đã và đang thực hiện đều tuân thủ đúng theo kế

hoạch đã được phê duyệt Chủ nhiệm dự án đã ký hợp đồng nghiên cứu 06 chuyên đề, đã nghiệm thu, thanh lý hợp đồng, đã nhận đủ các sản phẩm trung gian cùng 05 báo cáo chuyên

đề và 04 hợp đồng thuê khoán chuyên môn

TT Nội dung Thời gian

công việc còn lại

của Nội dung 4 và

hoàn thành công

việc của Nội dung 5

07/1/2016 a/ Về số lượng: Hoàn thiện xong công việc 7 thuộc nội dung 4: Kiểm nghiệm methadone

hydrochloride theo tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 và nội dung 5: Đào tạo

công nghệ Đã triển khai việc mua sắm trang thiết bị của Dự án

b/ Về chất lượng: Kết quả công việc 7 nội dung 5 đều đạt yêu cầu đề ra, số liệu tin cậy có

độ chính xác cao Kết quả kiểm nghiệm methadone hydrochloride theo tiêu chuẩn chính của Dược điển Anh BP2010 được kiểm nghiệm tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đều đạt tiêu chuẩn

Nội dung 5: Đã triển khai việc đào tạo đội ngũ cán bộ của đơn vị để nắm nắm bắt được quy trình và vận hành hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế methadone hydrochloride quy mô 5 kg/mẻ

Đã hoàn thiện nội dung mua sắm thiết bị cho Dự án

c/ Về tiến độ thực hiện: Các công việc đều thực hiện đúng so với Thuyết minh và Hợp đồng

đã ký Các nội dung nghiên cứu khoa học được thực hiện đầy đủ theo đúng tiến độ trong hợp đồng nghiên cứu cũng như trong thuyết minh đề cương

d/ Về các nội dung khác: Nhóm nghiên cứu đang nghiên cứu hạ giá thành sản phẩm

Methadone hydrochoride bằng cách thay đổi dung môi tổng hợp Nitril I (nội dung này không

có trong Thuyết minh và Hợp đồng đã ký) Dung môi được lựa chọn khảo sát là axetonitril với các khảo sát: ảnh hưởng của tác nhân tạo cacbanion, tỷ lệ mol DPA/DCP, ảnh hưởng của

nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất phản ứng và khảo sát trong môi trường khí trơ

TT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)

II Nghiệm thu cơ sở

Báo cáo hoàn thiện

các nội dung của

DASXTN

11/5/2017 a/ Về số lượng: - Dự án đã thực hiện đầy đủ và số lượng, khối lượng, chủng loại các sản

phẩm khoa học công nghệ chính so với số lượng, khối lượng, chủng loại các sản phẩm đăng

ký tại Mục 22 của Thuyết minh và Hợp đồng

- Nghiên cứu thêm phản ứng tổng hợp Nitril I trong dung môi axetonitril, bằng phương pháp này đã bỏ qua được giai đoạn tinh chế Nitril I từ đó hạ được giá thành sản phẩm Methadone hydrochloride

b/ Về chất lượng: - Kết quả các chuyên đề đều đạt yêu cầu đề ra, số liệu tin cậy có độ chính

xác cao, phương pháp nghiên cứu logic khoa học Sản phẩm trung gian và sản phẩm Methadone hydrochloride đã được chứng minh cấu trúc bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR, 13 C-NMR kết hợp với phổ khối lượng

- Bản báo cáo tổng hợp, bản tóm tắt các kết quả chính của dự án, 15 chuyên đề và 04 quy trình công nghệ được in ấn cẩn thận, đầy đủ hàm lượng khoa học

- Sản phẩm Methadone hydrochloride tạo thành đã được kiểm nghiệm và nghiên cứu độ ổn định tại Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung Ương nên có độ tin cậy cao

- Đã tổng hợp được 15 kg Methadone hydrochloride trên dây chuyền

TT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)

công nghệ quy mô pilot, các sản phẩm này đều đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh BP2010

- Đã tính toán giá thành 1kg Methadone hydrochloride thành phẩm

c/ Về tiến độ thực hiện: Các công việc hầu hết đều thực hiện đúng tiến độ so với Thuyết

minh và Hợp đồng đã ký

d/ Về các nội dung khác: Các nội dung đã và đang thực hiện đều tuân thủ đúng theo kế

hoạch đã được phê duyệt

Chủ nhiệm đề tài

Thiếu tướng, TS Nguyễn Văn Chất

Thủ trưởng tổ chức chủ trì VIỆN TRƯỞNG

Đại tá, TS Lê Minh Quý

DANH SÁCH NGƯỜI THỰC HIỆN

TT Tên cá nhân đăng ký theo

2 Nghiêm Xuân Dũng Nghiêm Xuân Dũng Tiến sĩ Nguyên Phó Tổng cục

trưởng Tổng cục IV, Bộ Công an

TT Tên cá nhân đăng ký theo

TT Tên cá nhân đăng ký theo

Lý do thay đổi: CN Pha ̣m Huy Chương, TS Triệu Tiến Hà, ThS Nguyễn Đình Chung, TS Đặng Bách Tài, TS Nghiêm Hải Vũ,

TS Nguyễn Thị Kim Giang, ThS Trần Thị Thúy Thành, ThS Lê Thị Hồng Dung, ThS Vũ Hữu Hưng, ThS Nguyễn Quốc Thắng

và ThS Nguyễn Thị Hoa do hoàn thành luận án về nước và một số cán bộ được phân công bổ sung để đảm trách các công việc của đề tài

Ban chủ nhiệm đề tài xin cảm ơn và đánh giá cao sự phối hợp hiệu quả của các phòng chức năng, các chuyên gia của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện thuận lợi và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho đề tài

TM Ban Chủ nhiệm DASXTN

TS Nguyễn Văn Chất

: Dự án sản xuất thử nghiệm : 1-Dimetylamino-2-clopropan hidroclorua : Dietyl ete

: Phổ mở rộng sự méo xung bằng sự chuyển phân cực : Dimetylfocmamit

: Dimetylsunfoxit : Diphenylaxetonitril : Axit gama hydrobutyric : Phổ hồng ngoại

: Khoa học và công nghệ : Liều gây chết 50 % : Lão hóa cấp tốc : Lysergic dietylamit (Chất gây ảo giác) : 3,4-Metylenedioxymetamphetamin

: Phổ khối lượng : Chất hướng thần mới : Tetrabutylamoni clorua : Sự nghiệp khoa học : Triflorometylpenylpiperazin : Tetrahydrofuran

: Sắc ký bản mỏng

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ii

MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1 TÓM TẮT THÔNG TIN VỀ DASXTN 3

1.1 THÔNG TIN CHUNG 31.1.1 Xuất xứ của DASXTN 31.1.2 Phương án triển khai 31.1.3 Mục tiêu của Dự án 51.1.4 Nội dung của Dự án 51.1.5 Sản phẩm của Dự án 71.2 TÌNH HÌNH CHUNG VỀ MA TÚY TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG KHU VỰC 81.3 TÌNH HÌNH CHUNG VỀ MA TÚY Ở VIỆT NAM 101.3.1 Về buôn lậu ma túy 101.3.2 Giảm cầu ma túy và HIV/AIDS 111.3.3 Công tác phòng ngừa và điều trị nghiện ma túy 121.4 TÓM TẮT TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU THUỐC METHADONE HYDROCHLORIDE 13

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 18

2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 182.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 182.1.2 Thiết bị 202.2 TÍNH TOÁN THIẾT KẾ XÂY DỰNG HỆ THIẾT BỊ 222.2.1 Thiết kế hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế Methadone 232.2.2 Chế tạo, lắp đặt hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế Methadone 362.3 VẬN HÀNH CHẠY THỬ VÀ HIỆU CHỈNH ĐỒNG BỘ THÔNG SỐ KỸ THUẬT DÂY CHUYỀN 372.3.1 Vận hành và hiệu chỉnh hệ thiết bị tổng hợp và tinh chế Methadone 372.3.2 Vận hành và hiệu chỉnh hệ thiết bị sấy 402.4 TỔNG HỢP METHADONE HYDROCHLORIDE 422.4.1 Tổng hợp Nitril I 422.4.2 Sản xuất Nitril I trên quy mô pilot 45

2.4.3 Hoàn thiện qui trình tổng hợp Methadone hydrochloride 492.5 NGHIÊN CỨU HẠ GIÁ THÀNH METHADONE 592.5.1 Tổng hợp nitril trong dung môi Axetonitril 592.5.2 Thu hồi dung môi và Nitril I trong nước ót 622.5.3 Qui trình sản xuất Nitril I quy mô pilot trong dung môi Axetonitril 632.6 PHÂN TÍCH SẢN PHẨM 662.6.1 Phân tích Nitril trong hỗn hợp sản phẩm 662.6.2 Phân tích hàm lượng Methadone hydrochloride trong sản phẩm thô 682.6.3 Phân tích độ tinh khiết Methadone hydrochloride 682.7 KIỂM NGHIỆM SẢN PHẨM THEO DƯỢC ĐIỂN 692.7.1 Nguyên liệu để kiểm nghiệm 692.7.2 Kiểm nghiệm 69

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ TRIỂN KHAI THỰC HIỆN DASXTN 73

3.1 XÂY DỰNG HỆ THIẾT BỊ TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ METHADONE HYDROCHLORIDE QUY MÔ 5 KG/MẺ 733.1.1 Cụm thiết bị tổng hợp và tinh chế Nitril I 733.1.2 Cụm thiết bị kết tinh lại 733.1.3 Cụm thiết bị tổng hợp Methadone hydrochloride 753.1.4 Cụm thiết bị tinh chế Methadone hydrochloride 763.2 HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT NITRIL I 813.2.1 Kết quả tổng hợp Nitril I trong môi trường khí N2 813.2.2 Kết quả tổng hợp Nitril I có sự biến thiên nhiệt độ và thời gian 833.3 NGHIÊN CỨU HẠ GIÁ THÀNH METHADONE 843.4 PHÂN TÍCH SẢN PHẨM NITRIL 873.5 KẾT QUẢ THU HỒI NITRIL I VÀ DUNG MÔI TRONG NƯỚC ÓT 943.6 KẾT QUẢ SẢN XUẤT NITRIL I QUY MÔ PILOT TRÊN DÂY CHUYỀN CÔNG NGHỆ 973.6.1 Kết quả sản xuất Nitril I trong dung môi Toluen qui mô 25 kg thô/mẻ 973.6.2 Kết quả sản xuất Nitril I trong dung môi Axetonitril qui mô 5 kg Methadone/mẻ 983.7 HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT METHADONE HYDROCHLORIDE 1003.7.1 Kết quả khảo sát tỷ lệ I2/Mg 100

3.7.2 Kết quả chuyển dạng muối - bazơ - muối của Methadone 1013.7.3 Kết quả tinh chế Methadone hydrochloride quy mô pilot 1023.7.4 Phân tích hàm lượng Methadone trong sản phẩm thô 1063.7.5 Phân tích độ tinh khiết Methadone hydrochloride 1073.7.6 Kết quả thu hồi dung môi và Methadone từ nước ót 1073.8 SẢN XUẤT THỬ NGHIỆM 15 KG METHADONE HYDROCHLORIDE 1093.8.1 Kết quả sản xuất thử nghiệm 30 kg Methadone hydrochloride thô1093.8.2 Kết quả tinh chế 30 kg Methadone hydrochloride thô 1093.9.QUI TRÌNH SẢN XUẤT METHADONE HYDROCHLORIDE QUI

MÔ 5KG/ MẺ, ĐẠT BP 2010……… 108 3.9.1 Qui trình sản xuất 2,2-diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile 108 3.9.2 Qui trình công nghệ sản xuất Methadone hydrochloride 111 3.10 KIỂM NGHIỆM METHADONE HYDROCHLORIDE 1103.11 QUẢN LÝ VÀ BẢO QUẢN SẢN PHẨM 1203.12 PHƯƠNG ÁN XỬ LÝ MÔI TRƯỜNG VÀ AN TOÀN LAO ĐỘNG 1203.12.1 Phương án xử lý môi trường 1203.12.2 An toàn lao động 1213.13 HƯỚNG DẪN VẬN HÀNH VÀ VỆ SINH, BẢO DƯỠNG VÀ BẢO QUẢN THIẾT BỊ 1213.14 HUẤN LUYỆN CÁN BỘ KỸ THUẬT ĐỂ VẬN HÀNH DÂY CHUYỀN SẢN XUẤT 1213.15 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ 1223.16 CHI PHÍ SẢN XUẤT METHADONE HYDROCHLORIDE 1243.17 CÁC SẢN PHẨM CHÍNH CỦA DASXTN 126

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHI ̣ 128

1 Kết luận 128

2 Kiến nghị 128

TÀI LIỆU THAM KHẢO 130

Tiếng Việt 130Tiếng Anh 132

PHỤ LỤC 133

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1 Các hóa chất được sử dụng trong Dự án 19Bảng 2.2 Các thiết bị được sử dụng trong Dự án 20Bảng 2.3 Thông số vật lý các dung môi được sử dụng 33Bảng 2.4 Các bước kiểm tra thông số kỹ thuật 37Bảng 2.5 Kiểm tra thông số kỹ thuật thiết bị 38Bảng 2.6 Kết quả khảo sát phản ứng tổng hợp Nitril I trong khí trơ (N2) 43Bảng 2.7 Kết quả khảo sát có sự biến thiên nhiệt độ theo thời gian 44Bảng 2.8 Kết quả khảo sát thu hồi dung môi tinh chế 45Bảng 2.9 Kết quả tổng hợp Nitril I trong dung môi Toluen quy mô pilot 49Bảng 2.10 Kết quả khảo sát tỷ lệ I2/Mg trong phản ứng 50Bảng 2.11 Khảo sát lượng than hoạt tính dùng sơ chế Methadone 51Bảng 2.12 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tạo carbanion 60Bảng 2.13 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol DPA/DCP 61Bảng 2.14 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian 61Bảng 2.15 Kết quả khảo sát phản ứng trong môi trường khí trơ 62Bảng 2.16 Kết quả khảo sát thu hồi dung môi Axetonitril 63Bảng 2.17 Kết quả tổng hợp nitril I trong dung môi Axetonitril quy mô pilot66Bảng 2.18 Thời gian và nhiệt độ chạy sắc ký trong kiểm nghiệm Methadone hydrochloride 70Bảng 3.1 Thông số kỹ thuật cơ bản của hệ thống tổng hợp và tinh chế Nitril dung tích 200 lít 75Bảng 3.2 Vật liệu sử dụng trong hệ thống cất quay 50 lít R250EX 76Bảng 3.3 Thông số kỹ thuật hệ thống cất quay 50 lít R250EX 77Bảng 3.4 Kết quả phân tích nồng độ Nitril I để xây dựng đường chuẩn 91Bảng 3.5 Kết quả phân tích tỉ lệ hai đồng phân Nitril I/Nitril II 93Bảng 3.6 Kết quả phân tích hàm lượng Nitril I 94

Bảng 3.7 Kết quả kiểm nghiệm theo Dược điển Anh BP 2010 119Bảng 3.8 Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn SNKH 122Bảng 3.9 Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi 123Bảng 3.10 Chi phí hóa chất và vật tư tiêu hao sản xuất 1 kg Methadone

hydrochloride khi dùng dung môi toluen 124Bảng 3.11 Chi phí hóa chất và vật tư tiêu hao sản xuất 1 kg Methadone

hydrochloride khi dùng dung môi axetonitril 125