Giáo trình Lý thuyết hóa dược lý - Trường CĐ Phương Đông Đà Nẵng

Giáo trình Lý thuyết hóa dược lý cung cấp cho người học những kiến thức như: Dược động học; Thuốc mê và thuốc tiền mê; Thuốc an thần kinh và thuốc bình thần; Thuốc giảm đau – hạ sốt – kháng viêm không steroid;...Mời các bạn cùng tham khảo!

TÀI LIỆU LƯU HÀNH NỘI BỘ

Đà Nẵng, 2017

6

MỤC LỤC

BÀI 1: DƯỢC ĐỘNG HỌC 1

BÀI 2: TÁC DỤNG CỦA THUỐC 10

BÀI 3: CÁC NHÂN TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI TÁC DỤNG CỦA THUỐC 13

BÀI 4: THUỐC MÊ VÀ THUỐC TIỀN MÊ 17

BÀI 5: THUỐC TÊ 25

Bài 6: THUỐC NGỦ VÀ RƯỢU 30

Bài 7: THUỐC AN THẦN KINH VÀ THUỐC BÌNH THẦN 38

BÀI 8: THUỐC TRỊ TIÊU CHẢY, LỴ 47

BÀI 9: THUỐC GIẢM ĐAU THỰC THỂ 55

BÀI 10: HORMON 63

Bài 11: THUỐC LỢI TIỂU 74

BÀI 12: THUỐC CHỮA BỆNH TIM MẠCH 78

BÀI 13: VITAMIN 91

BÀI 14: THUỐC CHỮA THIẾU MÁU 106

BÀI 15: THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID 111

BÀI 16: THUỐC CHỐNG DỊ ỨNG (THUỐC KHÁNG HISTAMIN H 1 ) 124

BÀI 17: THUỐC CHỮA HO, LONG ĐÀM, HEN PHẾ QUẢN 132

BÀI 18: THUỐC CHỮA LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG 142

BÀI 19: KHÁNG SINH 150

Bài 20: SULFAMID KHÁNG KHUẨN 175

1

BÀI 1: DƯỢC ĐỘNG HỌC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa thuốc trong cơ thể người

2 Kể được các đường thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể và ý nghĩa của nó trong sử dụng thuốc

NỘI DUNG

Tùy theo mục đích điều trị thuốc có thể được đưa vào cơ thể theo các đường khác nhau Dù cho dùng đường nào chăng nữa thuốc cũng sẽ vào máu ở những mức độ khác nhau, sau đó sẽ xảy ra đồng thời hoặc tuần tự các quá trình phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Các quá trình này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố: cấu trúc hóa học và lý hóa tính của thuốc, dạng bào chế, đường dùng, trạng thái bệnh lý và yếu tố cá thể người bệnh…Có thể trình bày tóm tắt các quá trình vận chuyển của thuốc trong cơ thể theo sơ đồ dưới đây:

1 SỰ HẤP THU THUỐC

Sự hấp thu thuốc là quá trình thuốc thấm vào vòng tuần hoàn chung

Để phát sinh tác động thuốc thường phải đi qua một hay nhiều màng tế bào Vì vậy sự hấp thu thuốc phụ thuộc bản chất của màng tế bào

Huyết tương Mô

Nơi dự trữ

Nơi tác dụng

Nơi chuyển hóa

Chất chuyển Chất chuyển hóa

2

1.1 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HẤP THU THUỐC

 Tính hòa tan của thuốc

 Nồng độ thuốc tại nơi hấp thu

 pH nơi hấp thu

 Tuần hoàn nơi hấp thu

 Bề mặt nơi hấp thu

1.2 CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC

Tùy theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý và dạng bào chế của thuốc mà người ta lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể cho phù hợp để đạt hiệu quả điều trị cao Có nhiều đường đưa thuốc vào cơ thể nhưng có thể xếp vào 2 loại đường chính là đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa

Đường tiêu hóa tính từ niêm mạc miệng đến hậu môn Trừ loại thuốc đặt duới lưỡi và thuốc dùng qua đường trực tràng, còn lại thuốc dùng đường uống sẽ trải qua từ đầu đến cuối ống tiêu hóa và sẽ được hấp thu với mức độ khác nhau ở các phần khác nhau của ống tiêu hóa

Các đường khác dưa thuốc như đường tiêm, qua da… cũng có những đặc điểm hấp thu rất khác nhau

1.2.1 Đường hấp thu qua da

Thông thường người ta dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tac dụng tại chỗ Khả năng hấp thu thuốc của da nguyên vẹn (không bị tổn thương) kém hơn nhiều so với niêm mạc

a) Cấu tạo da

 Biểu bì (lớp sừng)

 Hạ bì

b) Nguyên tắc vận chuyển thuốc qua da

 Lớp biểu bì bị sừng hóa chính là “hàng rào” hạn chế sự hấp thu thuốc của da Lớp biểu bì này không có hệ thống mao mạch và chứa một hàm lượng nước rất thấp (khoảng 10%)

do đó hầu như thuốc không được hấp thu ở đây mà chỉ có một lượng đáng kể đi qua da để rồi tiếp tục được hấp thu

 Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N của thuốc: những chất ưa lipid đồng thời lại có tính ưa nước ở mức độ nhất định, được hấp thu một phần qua da Ngược lại những chất chỉ ưa lipid mà không ưa nước được hấp thu rất ít qua da

Đường thấm qua da có thể gây được tác dụng từ nông đến sâu và cả tác động toàn thân, cụ thể:

 Tác dụng dùng ngoài da: thuốc mỡ, cao dán

 Tác dụng nông, tại chỗ: thuốc sát khuẩn, chống nấm

 Tác động tới lớp bì: tinh dầu, salicylat, hormon

 Tác động toàn thân: bôi nitroglycerin trên da vùng tim, dán băng dán scopolamin lên da vùng thái dương, băng dán estraderm chứa estradiol

Dùng thuốc hấp thu qua da dưới dạng miếng dán có ưu điểm là nó có thể duy trì được nồng độ thuốc ở huyết tương ổn định trong một thời gian dài Tuy nhiên, dạng thuốc này

có nhược điểm là có thể gây dị ứng hoặc kích ứng tại chỗ Trong trường hợp đó nên thay đổi

vị trí dán khoảng 3 ngày/lần, thậm chí có thể ngắn hơn

c) Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da

1.2.2 Đường tiêu hóa

a) Hấp thu qua niêm mạc miệng

3

Khi uống thuốc chỉ lưu lại niêm mạc miệng một thời gian rất ngắn (2-10 giây) rồi chuyển nhanh xuống dạ dày nên hầu như không có sự hấp thu ở đây Tuy nhiên nếu dùng thuốc dưới dạng viên ngậm hoặc đặt dưới lưỡi thì một số thuốc ưa lipid không bị ion hóa sẽ nhanh chóng được hấp thu theo cơ chế khuyeechs tán đơn thuần Niêm mạc miệng đặc biệt là niêm mạc dưới lưỡi có hệ mao mạch phong phú gồm có niêm mạc lưỡi, niêm mạc sàn miệng, niêm mạc mặt trong hai má Từ đó thuốc đổ vào tĩnh mạch cổ phía trong rồi đổ vào hệ đại tuần hoàn mà không bị gan biến đổi Do đó các thuốc dễ bị gan hủy hoại sẽ có tác dụng tốt hơn nếu đặt dưới lưỡi như hormon sinh dục, corticosteroid, trinitrin, isoprenalin

Các thuốc dùng qua niêm mạc miệng cần phải tan trong nước, không gây kích ứng niêm mạc và không có mùi khó chịu

b) Hấp thu qua niêm mạc dạ dày

Sauk hi uống, thuốc từ khoang miệng đi nhanh qua thực quản (khoảng 10 giây đối với chất rắn, 1-2 giây đối với chất lỏng) rồi chuyển xuống dạ dày

Hấp thu qua niêm mạc dạ dày rất hạn chế do hệ thống mao mạch ít phát triển và môi trường pH rất acid Các acid yếu như salicylat, barbiturat ít phân ly ở dịch vị nên hấp thu được

qua dạ dày Các base yếu như pyramidon, quinin, ephedrin dễ phân ly nên khó hấp thu

c) Hấp thu qua niêm mạc ruột non

Dễ dàng nhất so với các phần khác của hệ tiêu hóa vì:

 Hệ thống mao mạch rất phát triển Nằm ngay dưới lớp màng đáy của tế bào biểu

mô của nhung mao là hệ thống dày đặc các mao mạch với lưu lượng máu cao (khoảng 0,9 lít/phút)

 Diện tích hấp thu rất rộng Ruột non bao gồm tá tràng, hỗng tràng và hồi tràng Trên niêm mạc ruột non bắt đầu từ hống tràng kéo dài xuống cách hồi tràng 60 -70 cm có những van ngang hình liềm Trên niem mạc và trên những van ngang này có rất nhiều nhung mao Tổng diện tích tiếp xúc của các nhung mao vào khảng 40-50m2 Bờ tự do của các tế bào biểu mô của nhung mao lại chia thành các vi nhung mao nên diện tích hấp thu của niêm mạc ruột non được tăng lên rất nhiều

 Giải pH từ acid nhẹ đến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu các nhóm thuốc có tính kiềm hoặc acid khác nhau

Ở tá tràng pH=5-6, môi trường acid nhẹ nên một số thuốc có bản chất là acid yếu tiếp tục được hấp thu như penicillin, griseofulvin…

Ở hỗng tràng có pH=6-7

Môi trường dịch hồi tràng kiềm nhẹ với pH=7-8

 Thời gian lưu ở ruột non lâu

 Nhu động ruột giúp phân tán thuốc

 Có các dịch tiêu hóa như dịch tụy, dịch ruột, đặc biệt là dịch mật trong đó có acid mật, muối mật có tác dụng nhũ tương hóa các chất tan trong lipid, tăng khả năng hấp thu các vitamin tan trong dầu

 Ở niêm mạc ruột non có nhiều chất mang nên ngoài cơ chế khuếch tán đơn thuần,

ẩm bảo, thực bào, ở đây quá trình hấp thu thuốc còn được thực hiện theo cơ chế khuếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực

d) Hấp thu qua niêm mạc ruột già (đường trực tràng)

Năng lực hấp thu ở ruột già kém hơn ở ruột non rất nhiều Tuy nhiên phần cuối của ruột già có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì có hệ tĩnh mạch phong phú Có một số ưu điểm:

 Tránh được một phần tác động của gan

 Liều dùng nhỏ hơn liều cho uống

 Dùng tiện lợi đối thuốc có mùi khó chịu, bệnh nhân nôn mửa, hôn mê

 Có tác dụng tại chỗ như trĩ, viêm trực tràng Ngày nay thường được dùng trong các trường hợp tổng quát (thuốc ngủ, thuốc hạ nhiệt)

1.2.3 Đường hô hấp

4

Phổi được cấu tạo từ các ống dẫn khí (các phế quản và các tiểu phế quản) và các phế nang Các phế nang và các ống dẫn khí có mạng mao mạch phong phú bao quanh Đặc biệt bề mặt tiếp xúc của phế nang rất lớn (70-100m2) nên thuận lợi cho việc trao đổi khí và hấp thu thuốc

Các chất được hấp thu qua đường này ở dạng hơi hay dễ bay hơi, chất lỏng dạng khí dung Sau khi tiếp xúc với niêm mạc bộ máy hô hấp, thuốc đi vào tuần hoàn không bị gan phân hủy Liều dùng vào khoảng liều tiêm dưới da

1.2.4 Đường tiêm chích

a) Đường tiêm dưới da (Sous cutané = SC)

Thuốc được hấp thu chậm và đau hơn tiêm bắp vì:

 Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ

 Ngọn dây thần kinh cảm giác dưới da nhiều hơn cơ

b) Đường tiêm bắp (Intramusculaire = IM)

Tương tự đường tiêm dưới da nhưng nhanh hơn và ít đau hơn

c) Đường tiêm tĩnh mạch (Intraveineux = IV)

 Thuốc thấm nhập nhanh chóng và toàn vẹn, dùng khi khẩn cấp

 Liều dùng chính xác và kiểm soát được

 Tránh dùng các chất gây kích ứng, không dùng các chất dầu hay các chất không tan, tránh dùng các chất gây tiêu huyết hay có hại cho cơ tim

2 SỰ PHÂN PHỐI THUỐC

2.1 GẮN VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

Khi vào máu thuốc có thể tồn tại dưới dạng tự do, một phần gắn với protein huyết tương Các protein thường gắn thuốc gồm có albumin, globulin, 1-glycoprotein acid, lipoprotein

Từ máu thuốc được vận chuyển đến các cơ quan tổ chức khác nhau của cơ thể

Tính chất của sự gắn thuốc - protein huyết tương:

o Không có tính chuyên biệt

o Phức hợp thuốc - protein không sinh tác động dược lực (dạng tự do mới có hoạt tính), không bị chuyển hoá và đào thải

o Khả năng gắn nhiều hay ít tùy từng loại thuốc

2.2 TÍCH LŨY TẠI CÁC MÔ

 Tùy loại thuốc có thể tích lũy ở các mô khác nhau:

- Nơi đó sinh tác động dược lực như thuốc mê, thuốc ngủ gắn vào tế bào thần kinh

- Nơi đó không sinh tác động dược lực như digitalin gắn vào hồng cầu

 Ý nghĩa của sự tích lũy thuốc tại mô và dịch thể:

- Thuốc tích lũy nhiều chỉ cần sử dụng một liều thuốc trong ngày

- Thuốc tích lũy nhiều và phải sử dụng lâu dài nhớ giảm liều

- Các dịch thể chứa ít protein như bạch huyết, dịch não tủy liều sử dụng thấp

- Nếu hai thuốc có ái lực trên cùng một nơi của protein huyết tương sẽ có hiện tượng cạnh tranh, chất có ái lực mạnh đẩy chất có ái lực yếu ra khỏi những vị trí đó và có thể gây độc tính Ví dụ phenylbutazon đẩy tolbutamid ra khỏi protein huyết tương gây chết do hạ đường huyết

- Ở trẻ sơ sinh khả năng gắn thuốc vào protein rất kém

- Trong điều trị liều tấn công của thuốc gắn mạnh vào protein phải cao đủ để bảo hòa

vị trí gắn và dạng tự do phải đến liều duy trì thì mới đạt hiệu lực mong muốn

- Khi dự trữ protein huyết tương giảm, dạng tự do của thuốc tăng lên và độc tính tăng theo

 Hiện tượng cạnh tranh gắn trên protein huyết tương chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi thuốc bị đẩy khỏi protein huyết tương có những tính chất sau:

- Thể tích phân phối (Vd) thấp

- Có hệ số trị liệu thấp

5

- Thuốc bị đẩy thuộc loại gắn mạnh vào protein huyết tương

 Mức độ phân phối thuốc từ máu vào mô phụ thuộc vào:

- Mức độ thuốc gắn vào protein huyết tương

- Khả năng thuốc khuếch tán vào mô

- Sự tưới máu của mô

2.3 SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO

Khi màng não viêm thì tính thấm qua hàng rào máu não tăng

Ở bào thai và trẻ sơ sinh, hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh nên cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh

Nếu thuốc không thấm qua não thì tiêm tủy sống

2.4 PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI

Mạch máu của phôi thai và mạch máu mẹ được phân cách bởi một số lớp mô, các lớp

mô này tập hợp lại thành hàng rào nhau thai

Có đến 90% lượng thuốc vào tuần hoàn bào thai tiếp xúc với nhu mô gan Nhưng gan bào thai và các cơ quan ngoài gan chưa trưởng thành nên hầu hết thuốc đến bào thai không được chuyển hóa và có khả năng gây độc, đặc biệt vào ba tháng đầu của thai kỳ

3 CHUYỂN HÓA

3.1 CHUYỂN HÓA TRƯỚC KHI HẤP THU

Một số muối kiềm hay kiềm thổ của các acid dễ bay hơi (carbonat) hay các loại acid không tan (benzoat) bị phân hủy bởi HCl trong dịch vị

3.2 CHUYỂN HÓA TRONG MÁU

Trong máu có các esterase làm mất hoạt tính các thuốc có nối ester như procain

3.3 CHUYÊN HÓA

Chuyển hóa hay còn gọi là sinh chuyển hóa đối với thuốc là quá trình biến đổi thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa Sự biến đổi xảy ra ở nhiều nơi như thận, phổi, hệ tiêu hóa, cơ, lách nhưng đặc biệt quan trọng ở gan Người ta chia sự biến đổi ấy thành hai loại:

3.3.1 Các phản ứng không liên hợp

a) Phản ứng oxid hóa

Hầu hết phản ứng ở pha 1 là phản ứng oxid hóa Ví dụ:

 Oxid hóa vòng thơm: phenylbutazon, phenytoin

3.3.2 Các phản ứng liên hợp

2

6

Các chất nội sinh thường kết hợp với thuốc là acid glucuronic, glycin, glutamin, sulfat, glutathion, gốc acetyl và metyl

a) Liên hợp với acid glucuronic

Các thuốc có nhóm NH2, phenol, hydroxyl, carboxyl

Hầu như đây là phản ứng khử độc Sản phẩm là glucuronid dễ tan trong nước, khó thấm qua màng tế bào, không có hoạt tính dược lực và dễ đào thải ra ngoài

b) Liên hợp với glycin

Glycin thường liên hợp với acid thơm hay acid có dây nhánh để thành lập các amid

c) Liên hợp với glutathion

Là phản ứng khử độc nhiều chất độc trong môi trường và các tác nhân gây ung thư hóa học Chất chuyển hóa của acetaminophen là N-acetylbenzoquinoneimin rất độc đối với gan liên hợp với glutathion để cho acid mercapturic (giải độc bằng N-acetylcystein)

d) Liên hợp với sulfat

Gốc phản ứng là phenol hoặc alcol, ví dụ như terbutalin

e) Liên hợp với acid acetic (acetyl hóa): drazid  Isoniazid

3.4 KẾT QUẢ

 Thuốc bị mất tác dụng: morphin, barbiturat, clorpromazin, paracetamol

 Thuốc vẫn giữ tác dụng: phenylbutazon, oxyphenylbutazon

 Thuốc tăng tác dụng: codein khử metyl thành morphin, prednison  prednisolon

 Thông qua chuyển hóa mới có tác dụng như cyclophosphamid aldophophamid, acetanilid  acetaminophen

 Thay đổi tác dụng của thuốc: iproniazid (chống trầm cảm)  isoniazid (chống lao)

 Tăng độc tính của thuốc như isoniazid bị chuyển hóa thành các chất gây độc gan

 Tạo các chất trung gian có phản ứng

Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu bằng sự oxid hóa, rồi liên hợp với acid glucuronic và sulfat (95%), glutathion (5%)

Khi ngộ độc acetaminophen (10g / ngày), sự glucuronyl và sulfat hóa bão hòa thì sự liên hợp với glutathion trở nên quan trọng Nếu gan không đủ glutathion thì chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính của acetaminophen như N-acetylbenzoquinoneimin sẽ phản ứng với protein của tế bào gây độc cho gan và có thể chết

3.5 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA CỦA THUỐC

Có nhiều yếu tố sinh lý bệnh và dược lý có thể làm biến đổi sự chuyển hóa của các thuốc về lượng cũng như chất

3.5.1 Các yếu tố di truyền

Các yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc

3.5.2 Tuổi tác

Ở trẻ sơ sinh nhiều enzym chưa hoàn chỉnh dẫn đến sự chậm thải trừ nhiều thuốc gây

ra hiện tượng tích tụ Ví dụ: nordiazepam

3.5.4 Sự cảm ứng enzym microsom gan

Như phenobarbital và các barbiturat, phenylbutazon, phenytoin, rifampicin gây cảm ứng enzym

Ví dụ thuốc ngủ barbiturat dùng chung thuốc chống đông làm giảm tác dụng thuốc này, dùng chung rifampicin với thuốc tránh thai gây giảm tác dụng thuốc tránh thai

7

3.5.5 Thời điểm dùng thuốc

Giờ sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

4 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC

Quá trình đào thải dẫn đến sự giảm nồng độ thuốc trong cơ thể Thông thường kết quả của chuyển hóa cũng làm giảm nồng độ có hiệu lực của thuốc Do đó trong nhiều trường hợp người ta thường kết hợp khái niệm đào thải với chuyển hóa bằng thuật ngữ chung là thải trừ

Tất cả các đường thải trừ thuốc đều là đường tự nhiên như thải trừ qua da, mồ hôi, thận, tiêu hóa, hô hấp… Nói chung các chất tan trong nước thải trừ qua thận, các thuốc không tan trong nước mà dùng đường uống thải trừ qua phân, các chất khí, chất lỏng bay hơi thải trừ qua phế nang Một thuốc có thể được thải trừ đồng thời qua nhiều đường khác nhau nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình dựa vào cấu trúc hóa học, tính chất lý hóa của thuốc, dạng bào chế và đường dùng

4.1 ĐÀO THẢI THUỐC QUA THẬN

Đây là đường đào thải chủ yếu của các chất có cực, tan trong nước, phân tử lượng nhỏ (PM< 500), các thuốc bị chuyển hóa chậm Thông thường phần không liên kết với protein huyết tương của chất tan trong nước được thải trừ qua thận theo cơ chê lọc qua cầu thận, tái hấp thu ở ống thận và bài tiết qua ống thận

Chủ động thay đổi pH nước tiểu sẽ gây đào thải thuốc theo ý muốn Nếu ngộ độc chất kiềm yếu (quinidin, amphetamin) nên acid hóa nước tiểu bằng NH4Cl Nếu ngộ độc thuốc là acid yếu (phenylbutazon, streptomycin, tetracyclin) nên kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3

4.2 ĐÀO THẢI THUỐC QUA MẬT

Thường là các hợp chất có phân tử lượng cao (PM>500), các thuốc có cực như reserpin, digoxin, các chất liên hợp với acid glucuronic

* Chu kỳ gan ruột:

- Một số thuốc có chu kỳ gan ruột như cloramphenicol, morphin, clorpromazin, indomethacin… có thời gian tác động dài

- Chu kỳ gan ruột giúp bảo quản một số chất nội sinh quan trọng như acid mật, vitamin D, acid folic, estrogen…

- Các kháng sinh làm giảm vi khuẩn ở ruột nên làm giảm các men như  - glucuronidase nên làm giảm chu kỳ gan ruột

4.3 ĐÀO THẢI THUỐC QUA PHỔI

Đường đào thải này chỉ quan trọng đối với các chất hơi hay dễ bay hơi như etanol, eter, cloroform, tinh dầu thực vật (eucalyptol, mentol) Mức độ thải trừ tăng khi thuốc ít tan trong huyết tương hoặc tăng lưu lượng máu tới phổi

4.4 ĐÀO THẢI THUỐC QUA SỮA MẸ

Có khoảng 1% lượng thuốc mẹ dùng trong ngày được đào thải qua sữa mẹ Sự đào thải này phụ thuộc vào các yếu tố của thuốc, người mẹ và đứa bé

4.5 CÁC ĐƯỜNG ĐÀO THẢI KHÁC

 Qua da, lông, tóc như thạch tín

 Qua niêm mạc mắt, mũi như iodur

 Qua mồ hôi như iodur, bromur, quinin

 Qua nước bọt như iodur, penicillin, tetracyclin

4.6 Ý NGHĨA CỦA VIỆC NGHIÊN CỨU CÁC ĐƯỜNG THẢI TRỪ THUỐC

 Làm tăng hiệu quả chữa bệnh

 Tránh tai biến do dùng thuốc

 Góp phần tăng tốc độ thải trừ chất độc trong cấp cứu ngộ độc thuốc

LƯỢNG GIÁ Trả lời ngắn các câu hỏi từ 1 đến 5

1 Kể 2 thuốc ức chế enzym microsom gan (A) và (B)

8

2 Kể 2 thuốc cảm ứng emzym microsom gan (A) và (B)

3 Chủ động thay đổi pH nước tiểu sẽ gây tác động (A)

4 Ethanol được đào thải chủ yếu qua đường (A)

5 Các kháng sinh làm giảm vi khuẩn ở ruột nên giảm các men như  glucuronidase nên gây tác động (A)

Phân biệt đúng, sai các câu hỏi từ 6 đến 10 (Chọn A đúng, B sai)

6 Khi màng não viêm thì tính thấm qua hàng rào máu não tăng

7 Trong máu có các esterase làm tăng hoạt tính các thuốc có nối ester như procain

8 Sự biến đổi sinh học trong mô xảy ra ở nhiều nơi nhưng đặc biệt quan trọng ở lách

9 Dùng chung rifampicin với thuốc tránh thai gây giảm tác dụng rifampicin

10 Khi ngộ độc quinidin nên kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3 để tăng đào thải quinidin

Chọn câu trả lời đúng nhất từ câu 11 đến câu 15

11 Phát biểu nào sau đây là không đúng

A Lớp sừng là hàng rào cản trở thấm qua da của hầu hết các loại thuốc

B Hấp thu thuốc qua da phụ thuốc hệ số phân chia D/N của thuốc

C Hấp thu thuốc qua da không bao giờ gây tác động toàn thân

D Khi bôi ngoài da thuốc sát khuẩn, chống nấm có tác động đến lớp bì

E C và D đúng

12 Đặc điểm của hấp thu qua niêm mạc dạ dày:

A Rất hạn chế do hệ thống mao mạch ít phát triển

B Rất hạn chế do pH rất acid

C Các base yếu như pyramidon, quinin, ephedrin khó phân ly nên dễ hấp thu

D Các acid yếu như salicylat, barbiturat dễ phân ly ở dịch vị nên khó hấp thu

E A và B đúng

13 Hấp thu qua niêm mạc ruột non

A Hệ thống mao mạch rất phát triển

B Diện tích hấp thu rất rộng

C Thời gian lưu ở ruột non lâu

D Nhu động ruột giúp phân tán thuốc

Chọn câu trả lời tương ứng chéo từ câu 16 đến câu 20

Biến đổi sinh học của thuốc Thuốc

16 Oxit hóa vòng thơm A Lidocain

17 Oxit hóa dây nhánh B Phenytoin

18 Phản ứng khử nitro C Hydrazid

9

19 Phản ứng thủy giải D Chloramphenicol

20 Phản ứng acetyl hóa E Meprobamat

10

BÀI 2: TÁC DỤNG CỦA THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Trình bày được các cách tác dụng của thuốc, các cơ chế tác dụng của thuốc

 Vận dụng được các cách tác dụng của thuốc để sử dụng, phối hợp thuốc hợp lý, an toàn

NỘI DUNG

Tác dụng của thuốc là kết quả của quá trình tương tác giữa phân tử thuốc với thành phần của tế bào cơ thể Kết quả của những tương tác đó làm thay đổi những tính chất sinh lý, hóa sinh của các thành phần tế bào, tạo nên những đáp ứng của các tổ chức đối với thuốc Thông

thường thuốc có tác dụng tăng cường hoặc ức chế một chức năng nào đó của cơ thể chứ không tạo

2.TÁC DỤNG TẠI CHỖ VÀ TÁC DỤNG TOÀN THÂN

Tác dụng tại chỗ là tác dụng chỉ khu trú tại một bộ phận hoặc một cơ quan nào đó tiếp xúc với thuốc (là tác dụng xảy ra trước khi hấp thu) Ví dụ tiêm novocain để gây tê

Tác dụng toàn thân là tác dụng được phát huy sau khi thuốc được hấp thu vào máu và lan ra toàn thân như uống dung dịch digitalin 0,1% chữa suy tim

Cần chú ý những trường hợp dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tác dụng tại chỗ nhưng

có thể gây ra ngộ độc (tác dụng toàn thân) do da bị tổn thương rộng nên thuốc được hấp thu

3.TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ TÁC DỤNG KHÔNG HỒI PHỤC

Tác dụng hồi phục là những tác dụng của thuốc sau khi chuyển hóa, thải trừ sẽ trả lại trạng thái sinh lý bình thường cho cơ thể như tiêm thuốc tê novocain 3% / 2ml chỉ có tác dụng ức chế tạm thời các dây thần kinh

Tác dụng không hồi phục là những tác dụng để lại những trạng thái hoặc những di chứng bất thường cho cơ thể sau khi thuốc đã được chuyển hóa, thải trừ như khi dùng tetracyclin gây hỏng men răng ở trẻ

11

Tác dụng hiệp đồng tăng cường: tăng cường tác dụng lẫn nhau

S > A + B

Ví dụ phối hợp sulfamethoxazol và trimethoprim

Tác dụng hiệp đồng cộng: không ảnh hưởng tác dụng lẫn nhau nhưng có cùng hướng tác

dụng

S = A + B

Ví dụ phối hợp rimifon và streptomycin trong điều trị lao

Tác dụng hiệp đồng và tác dụng đối lập có thể xảy ra trực tiếp hoặc gián tiếp:

 Quinin và cloroquin có tác động hiệp đồng trực tiếp vì cùng gắn vào ADN của ký sinh trùng sốt rét

 Atropin và adrenalin có tác dụng hiệp đồng gián tiếp vì cùng gây giãn đồng tử nhưng atropin làm liệt cơ vòng, còn adrenalin làm co cơ thẳng

6.TÁC DỤNG ĐẢO NGƯỢC

Tác dụng đảo ngược là những tác dụng đối lập của một số thuốc khi sử dụng với liều lượng khác nhau Ví dụ terpin hydrat có tác dụng long đàm, lợi tiểu khi uống với liều nhỏ hơn 0,6g Nếu uống với liều lớn hơn 0,6g sẽ gây hiện tượng khó long đàm, bí tiểu tiện

7 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

7.1 Receptor và tác dụng của thuốc

7.1.1 Receptor

Trong điều trị kết quả tác dụng của thuốc thể hiện trên một cơ thể nguyên vẹn Tuy nhiên,

vị trí tác dụng của thuốc thường chỉ là một số thành phần của tế bào Những thành phần của tế bào

có khả năng liên kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh (các hormon, các chất trung gian hóa học dẫn truyền xung tác thần kinh) để tạo nên đáp ứng sinh học được gọi là receptor Các chất nội sinh hoặc thuốc liên kết với với receptor gọi chung là chất liên kết hoặc chất gắn (ligand)

Bản chất receptor là protein, có phân tử lượng lớn Receptor tồn tại trên bề mặt tế bào hoặc bên trong tế bào (receptor nội bào)

7.1.2 Liên kết thuốc với receptor

Liên kết giữa thuốc với receptor có tính đặc hiệu cao và thuận nghịch được thực hiện qua các loại liên kết khác nhau với lực liên kết khác nhau

- Liên kết đồng hóa trị

- Liên kết hydro

- Liên kết ion

- Liên kết Vanderwaals

7.2 Tác dụng của thuốc trên enzym

Nhiều thuốc có tác dụng là do ức chế hoặc gây hoạt hóa enzym (xem phần chuyển hóa trong bài 1) Trước tiên thuốc liên kết với enzym tạo nên phức hợp tương tự như liên kết thuốc với receptor, sau đó tùy theo tính chất của mình thuốc có thể ức chế hoặc tăng hoạt tính của enzym bằng cách tăng sinh tổng hơp enzym

7.2.1 Ức chế enzym

Các nhóm thuốc này có tác dụng là do ức chế enzym

Ví dụ các thuốc cường giao cảm gián tiếp do ức chế cholinesterase, các thuốc chống trầm cảm IMAO, các thuốc chống viêm không steroid ức chế cyclooxygenase…

7.2.2 Hoạt hóa enzym

Một số thuốc hoạt hóa enzym do tăng sinh tổng hợp enzym như phenobarbital, phenytoin, thuốc tránh thai dùng đường uống…

12

LƯỢNG GIÁ Chọn câu trả lời tương ứng chéo từ câu 1 đến câu 5

1 Quinin gây ù tai, hoa mắt A Tác dụng chọn lọc

2 Tiêm Novocain để gây tê B Tác dụng hiệp đồng

3 Morphin có tác dụng trên trung tâm đau C Tác dụng tại chỗ

4 Quinin có tác dụng đối với kí sinh trùng sốt rét D Tác dụng phụ

5 Phối hợp Rimifon và Streptomycin trong điều trị lao E Tác dụng đặc hiệu

13

BÀI 3: CÁC NHÂN TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI TÁC DỤNG CỦA THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Kể được các nhân tố ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc

 Phân biệt sự dung nạp và sự không dung nạp thuốc

NỘI DUNG

1 CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

1.1 CÁC YẾU TỐ THUỘC VỀ THUỐC

1.1.1.Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học của thuốc

Một sự thay đổi nhỏ về cấu trúc hoá học cũng có thể gây ra những thay đổi lớn về tác dụng

Ví dụ isoniazid (thuốc chống lao) và iproniazid (thuốc chống trầm cảm)

N

HH

1.1.2.Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược động học của thuốc

Khi cấu trúc thuốc thay đổi, làm tính chất lư hoá của thuốc thay đổi, ảnh hýởng đến sự hoŕ tan của thuốc trong nýớc hoặc trong lipid, ảnh hýởng đến sự gắn thuốc vŕo protein, độ ion hoá của thuốc vŕ tính vững bền của thuốc Ví dụ : estradiol thięn nhięn không uống đýợc vì bị chuyển hoá mạnh ở gan, dẫn xuất ethinyl estradiol rất ít bị chuyển hoá nên uống được

1.1.3.Dạng thuốc

a) Trạng thái của dược chất

Độ tán nhỏ: Thuốc càng mịn, diện tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh

Dạng vô định hình và dạng tinh thể: Thuốc rắn ở dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu

b) Tá dược

c) Kỹ thuật bào chế và dạng thuốc

Liều lượng thuốc đưa vào cơ thể ảnh hưởng đến cường độ tác dụng, kiểu tác dụng của thuốc

1.1.4 Liều lượng và tác dụng của thuốc

Liều lượng là lượng thuốc được đưa vào cơ thể để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị Tùy theo cường độ tác dụng của thuốc người ta có thể dùng liều ở hàng đơn vị mcg, mg…Đối với một số thuốc liều được tính theo liều sinh học

Liều ngưỡng là liều thấp nhất gây ra đáp ứng Liều được dùng trong điều trị (liều điều trị) thường là liều có tác dụng trên 50% cá thể Liều tối đa là liều cao nhất được sử dụng nếu vượt quá ngưỡng liều đó co thể gây nguy hại cho người bệnh

Nói chung với mỗi bệnh nhân, tác dụng của thuốc sẽ tăng khi tăng liều lượng, nhưng về mặt ý nghĩa điều trị không phải bao giờ tăng liều cũng có lợi vì đi kèm với việc tăng liều là những tác dụng phụ, thậm chí gây độc cho cơ thể Cho nên tùy trường hợp cụ thể dùng liều cho thích hợp

để thu được hiệu quả điều trị cao nhưng lại an toàn cho người bệnh

1.1.5 Tương tác thuốc

14

Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của thuốc khi dùng đồng thời hai hay nhiều thuốc hoặc có một thuốc khác đã được dùng trước đó Tác dụng của thuốc cũng có thể bị thay đổi do thức ăn, đồ uống, ô nhiễm môi trường…Kết quả của tương tác có thể dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc, thậm chí gây độc hoặc mất hiệu lực điều trị

Tương tác thuốc có thể xảy ra theo cơ chế dược động học hoặc cơ chế dược lực học Dù theo tương tác theo cơ chế nào thì kết quả cuối cùng cũng làm thay đổi tác dụng của thuốc ở những mức độ khác nhau

1.2 CÁC YẾU TỐ THUỘC VỀ NGƯỜI BỆNH

1.2.1.Đặc điểm về tuổi

a) Trẻ em

Dùng thuốc cho trẻ em có những nét khác so với người lớn vì trẻ em đang trong quá trình phát triển, mức độ trưởng thành của các tổ chức chưa hoàn thiện, do đó có những đặc điểm

sinh lý khác với người lớn:

 Hệ thống chuyển hóa thuốc chưa hoàn chỉnh

 Sự gắn vào protein huyết tương kém

 Hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh

 Hệ thống đào thải thuốc qua thận cũng chưa hoàn chỉnh

b) Người cao tuổi

 Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã lão hoá

 Các tế bào ít giữ nước nên không chịu được thuốc gây mất nước

 Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, tiểu đường…) nên phải dùng nhiều thuốc một lúc, cần chú ý tương tác thuốc khi kê đơn

Vì vậy khi điều trị cho người cao tuổi thường phải dùng nhiều loại thuốc, dễ dẫn đến những tác dụng không mong muốn Cũng vì những lý do trên người cao tuổi sử dụng một tỷ lệ thuốc khá lớn trên tổng số thuốc tiêu thụ trong xã hội

1.2.2.Đặc điểm về giới

Với giới nữ, cần chú ý 3 thời kỳ:

 Thời kỳ có kinh nguyệt

 Thời kỳ có thai

 Thời kỳ cho con bú

1.3 Thức ăn

- Nói chung thuốc hấp thu ở đường tiêu hóa tốt nhất vào lúc đói

- Một số trường hợp thức ăn làm tăng hấp thu thuốc

- Chế độ ăn thiếu lipid, protein sẽ làm chậm chuyển hóa một số thuốc ở gan

1.4 Thời điểm dùng thuốc

Hiệu quả của một số thuốc sẽ khác nhau khi dùng ở các thời điểm khác nhau

tự do), tăng thời gian bán thải dẫn đến tăng sinh khả dụng của thuốc, dễ gây ngộ độc Ví dụ liều gây mê của thiopental ở những người suy thận chỉ bằng ½ liều dùng cho người bình thường

2 NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC

2.1 PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADVERSE DRUG REACTIONS- ADR )

Một phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định được trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người

2.2 PHẢN ỨNG DỊ ỨNG

Dị ứng thuốc cũng là một ADR

Do thuốc là một protein lạ, là đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính kháng nguyên Tuy nhiên, những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính sản phẩm chuyển hoá của nó cũng có thể gây dị ứng Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng và thường có dị ứng chéo

2.3 TAI BIẾN THUỐC DO RỐI LOẠN DI TRUYỀN

Thường do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc Ví dụ thiếu men G6PD hoặc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, sulfamid …

2.4 QUEN THUỐC

Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều Liều điều trị trở thành không có tác dụng, đòi hỏi ngày càng phải tăng liều cao hơn

2.4.1.Quen thuốc nhanh

Thực nghiệm dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau từng 15 phút, sau 4- 6 lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn Một số thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin…

 Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng

 Có khuynh hướng tăng liều

 Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất

 Khi cai thuốc sẽ bị thuốc “vật” hay lên cơn “đói thuốc”

Các phương pháp cai nghiện cần được phối hợp với nhiều phương pháp khác như cách ly, lao động, tâm lý liệu pháp….Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu qua chắc chắn nếu không có ý chí của người nghiện Vì vậy, nghiện ma túy là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ

16

LƯỢNG GIÁ Phân biệt đúng, sai các câu hỏi từ 1 đến 3 (Chọn A đúng, B sai)

1 Quen thuốc là sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường

2 Các phản ứng dị ứng thuốc không bao giờ có dị ứng chéo

3 Atropin và adrenalin có tác dụng hiệp đồng trực tiếp

Chọn câu trả lời đúng nhất cho các câu hỏi từ 4 đến 5

4 Nguyên nhân của phản ứng dị ứng thuốc:

A Do thuốc là một protein lạ, mang tính kháng nguyên

B Những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính sản phẩm chuyển hóa của nó cũng có thể gây dị ứng thuốc

B Thiếu men glutathion reductase

C Thiếu enzym bẩm sinh

D Do phản ứng dị ứng

E A, B, C đúng

hô hấp và tuần hoàn

Thuốc mê ức chế thần kinh trung ương theo thứ tự: vỏ não  dưới vỏ não  tủy sống làm mất ý thức, ức chế thần kinh vận động, nếu ngừng đưa thuốc thì tác dụng ức chế sẽ hết, các chức năng được hồi phục, bệnh nhân sẽ tỉnh dần, nếu tiếp tục đưa thêm thuốc mê vào cơ thể sẽ gây liệt hành tủy dẫn đến tử vong

B ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA THUỐC MÊ

Khi thuốc mê được hấp thụ vào máu sẽ lần lượt biểu hiện tác dụng bằng các dấu hiệu như

an thần, suy giảm ý thức, giãn cơ vận động, mất dần phản xạ, vô cảm tạm thời

Thời gian gây mê thay đổi phụ thuộc vào hai yếu tố: mức độ nhạy cảm của neuron thần kinh với thuốc mê và liều lượng

Nếu dùng thuốc quá liều thì trung tâm hô hấp và tuần hoàn bị ức chế có thể dẫn đến tử vong

C TIÊU CHUẨN THUỐC MÊ LÝ TƯỞNG

- Khởi mê nhanh, hồi phục nhanh

- Dễ chỉnh liều

- Có tác dụng giãn cơ vận động

- Không ảnh hưởng đến tuần hoàn và hô hấp

- Không độc, không gây tác dụng phụ

- Không gây cháy nổ, giá thành hạ

Trên thực tế không có loại thuốc mê nào đáp ứng được tất cả các yêu cầu trên

* Do vậy để hạn chế nhược điểm của các thuốc mê người ta thường sử dụng phối hợp các thuốc mê hay thuốc tiền mê trong phẫu thuật

D CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Thuốc gây mê có thể có tác dụng ức chế dẫn truyền ở thần kinh trung theo các cơ chế sau:

 Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào thần kinh, gây cản trở trao đổi ion Na+

qua màng do đó ngăn cản khử cực màng, dẫn đến ức chế dẫn truyền thần kinh

 Kích thích trực tiếp receptor GABA hoặc tạo thuận lợi cho GABA gắn vào receptor của nó, làm tăng dòng Cl- vào tế bào gây ức chế dẫn truyền thần kinh Ngoài ra, thuốc gây mê còn có thể ức chế acid glutamic là chất dẫn truyền kích thích hoặc làm giảm sự nhạy cảm của receptor với acetylcholine dẫn đến ức chế dẫn truyền thần kinh

18

E PHÂN LOẠI THUỐC MÊ

Căn cứ đường đưa thuốc vào cơ thể mà thuốc mê được chia thành hai loại:

1.C.1 Thuốc mê dùng đường hô hấp

* Đặc điểm

- Thường ở thể lỏng dễ bay hơi hoặc thể khí

- Đưa vào cơ thể qua đường hô hấp

- Hấp thu nhanh, dễ sử dụng, dễ chỉnh liều

- Đào thải qua phổi, nên khi tai biến xảy ra dễ loại trừ

* Một số thuốc mê đường hô hấp

Ether etylic, halothan, enfluran, nitrogen protoxide

1.C.2 Thuốc mê dùng đường chích

* Đặc điểm

- Thể rắn tan trong nước

- Đưa vào cơ thể bằng đường tiêm chích thường là tĩnh mạch

- Tác dụng gây mê nhanh, thời gian gây mê ngắn

- Ít có tác dụng giảm đau và giãn cơ

- gây ngừng hô hấp và khó chỉnh liều lượng thuốc

* Một số thuốc mê đường chích

Thiopental, ketamin, fentanyl, etomidat, propofol

F TAI BIẾN KHI DÙNG THUỐC MÊ

Khi sử dụng thuốc mê có thể gặp các tai biến tức thời hay chậm trễ trên hô hấp, tim mạch, tiêu hóa, gan, thận

- Trên hô hấp: co thắt thanh quản, tăng tiết dịch đường hô hấp, ngất do ngừng hô hấp phản

xạ (ether)

- Trên tim mạch: ngất do ngừng tim phản xạ, rung tâm thất còn gọi là ngất adrenalin – cloroform (halothan), hạ huyết áp, sốc

- Trên tiêu hóa: ói mửa làm nghẽn đường hô hấp

- Tổn thương gan (halothan), tổn thương thận (methoxyfluran)

G THUỐC TIỀN MÊ

G.1 Mục đích

Thuốc tiền mê thuốc được dùng trước khi gây mê nhằm mục đích:

- Làm dịu và giảm sự lo lắng của bệnh nhân

- Phòng ngừa các tai biến của thuốc mê

- Tăng tác dụng của thuốc mê, giảm liều các thuốc gây mê, giảm tác dụng phụ

G.2 Các thuốc tiền mê thường dùng

- Thuốc an thần: diazepam, midazolam, droperidol

- Thuốc liệt đối giao cảm: atropin, scopolamine

- Thuốc giảm đau: morphin, fentanyl

- Thuốc giãn cơ: succinylcholin

5 CÁC THUỐC MÊ THÔNG DỤNG

A THUỐC MÊ ĐƯỜNG HÔ HẤP

HĐ1: ETHER ETHYLIC

Diethyl ether, Ether mê

Tính chất

19

Chất lỏng, trong suốt, linh động, không màu, mùi đặc trưng, vị ngọt nóng, bay hơi nhanh,

dễ bắt lửa Hỗn hợp hơi với không khí dễ nổ khi ma sát Bị oxy hóa dưới tác dụng của ánh sáng, không khí ẩm tạo peroxyd C2H5OOC2H5 Ether tan trong 12 phần nước, tan trong ethanol, benzen, cloroform, các dầu béo và tinh dầu Ether là dung môi hòa tan được nhiều chất như tinh dầu, chất béo, hắc ín

Tỷ trọng d 25°C = 0,713 – 0,716 Nhiệt độ sôi = 34°C – 35°C

Tác dụng

Tác dụng gây mê tương đối chậm, tác dụng hồi phục kéo dài Dùng ether gây mê có ưu điểm là giới hạn an toàn rộng, ít ảnh hưởng đến tim nhưng có nhược điểm dễ cháy nổ, nồng độ gây cháy nổ tương đương với nồng độ gây mê nên việc sử dụng ether bị hạn chế

Tác dụng phụ

- Tăng tiết dịch hô hấp, khó thở

- Buồn nôn, ói mửa, giảm nhu động ruột thời kỳ hậu phẫu

Tác dụng

Tác dụng gây mê mạnh hơn ether (khoảng 4 lần), tác dụng giảm đau và an thần kém So với thuốc mê khác halothan có ưu điểm không gây cháy nổ, không gây kích ứng, tác dụng êm dịu và tỉnh nhanh (< 1 giờ)

Tác dụng phụ

- Loạn nhịp tim thoáng qua, hạ huyết áp

- Viêm gan hoại tử thường gặp ở người lớn tuổi hay sử dụng lặp lại

20

- Tiền sử sốt hay vàng da không rõ nguyên nhân

- Suy tim, gan, thận

Liều cao enfluran gây:

- Suy tuần hoàn và hô hấp

- Động kinh ( đặc biệt khi giảm CO2 huyết )

- Giãn cơ trơn tử cung

Chỉ định

Thay thế halothan khi không muốn dùng lập lại thuốc này, hiện nay enfluran được sử dụng rất phổ biến

Cách dùng – Liều dùng

- Khởi mê: dùng chung với O2 hay hỗn hợp O2 và N2O, bắt đầu với nồng độ 0,5 % Sau

đó tăng dần lên mỗi lần 0,5% mỗi 2 hay 3 nhịp thở cho đến khi đạt nồng độ tối đa 4%

2.1.4.2 Tác dụng

Đựng trong bình thép sơn xanh, bảo quản ở nhiệt độ mát

2.2 THUỐC MÊ DÙNG ĐƯỜNG CHÍCH

2.2.1.3 Tác dụng phụ

- Suy hô hấp, co thắt thanh phế quản

- Suy tim, loạn nhịp tim, hạ huyết áp

- Buồn ngủ kéo dài

2.2.1.4 Chỉ định

- Dùng một mình trong phẫu thuật ngắn hạn

- Khởi mê hầu khởi phát tác động nhanh, sau đó mới dùng đến thuốc mê khác để kéo dài tác dụng

- Tăng nhịp tim, tăng huyết áp ( xảy ra ở giai đoạn đầu khởi mê)

- Tăng lưu lượng não và tăng áp suất nội sọ (dùng chung diazepam, midazolam sẽ giảm tác dụng này)

- Ói mửa, đổ mồ hôi, ban đỏ da, run rẩy

- Suy hô hấp tạm thời nhất là sau khi chích tĩnh mạch nhanh và liều cao

- Suy tim nặng, cao huyết áp

- Tiền sử tai biến mạch máu não

2.2.2.6 Cách dùng – Liều dùng

- Dạng dùng: đóng chai 500 mg/100ml

- Cách dùng – liều dùng

+ Khởi mê: tiêm tĩnh mạch 1 – 4,5mg/ kg/ 60’ hoặc tiêm bắp 6,5 – 13 mg/kg

+ Duy trì mê: ½ liều khởi mê và nhắc lại khi cần

Nếu dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch thì hòa tan 500mg ketamin trong 500ml dung dịch tiêm truyền NaCl hay glucose đẳng trương:

+ Khởi mê: truyền 2 – 5mg/kg hoặc 120 – 150 giọt/phút

+ Duy trì mê: tùy thuộc vào từng bệnh nhân

Gây mê tương tự thiopental nhưng hồi tỉnh nhanh hơn, có cảm giác tốt hơn sau phẫu thuật

so với các thuốc mê đường tĩnh mạch khác

2.2.3.2 Tác dụng phụ

1 Thuốc mê có tác dụng nào sau đây:

Phân biệt đúng, sai cho các câu hỏi từ 9 đến 15 (Chọn A đúng, B sai)

9 Ether là chất lỏng không gây cháy nổ

10 Halothane là chất lỏng dễ gây cháy nổ

11 Thiopental không làm tăng áp suất nội sọ

12 Thiopental gây buồn ngủ kéo dài

13 Dạng dùng thieopental là lọ bột pha tiêm chứa thiopental + NaHCO3

14 Thuốc tiền mê được dùng trong khi gây mê

15 Buồn nôn, ói mửa hậu phẫu là tác dụng phụ của N2O

25

BÀI 5: THUỐC TÊ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được cơ chế tác dụng, tiêu chuẩn, phân loại và độc tính của thuốc tê

2 Kể được tính chất, tác dụng, tác dụng phụ, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng và bảo quản các thuốc tê thông dụng

Ở liều thấp thuốc gây tê chỉ có tác dụng giảm đau, không làm mất các cảm giác khác

Ở liều điều trị và liều cao: ngoài tác dụng giảm đau, thuốc gây tê còn làm mất cảm giác khác (cảm giác nóng, lạnh, đụng chạm…), ức chế dẫn truyền vận động và có các tác dụng khác (tác dụng trên tim mạch…)

Tuy nhiên thuốc gây tê vẫn ưu tiên trên dây thần kinh cảm giác hơn vì kích thước sợi cảm giác nhỏ, ít myelin hơn (các dây thần kinh có độ nhạy cảm với các thuốc gây tê khác nhau: sợi nhỏ nhạy cảm hơn sợi lớn, sợi ít myelin nhạy cảm hơn sợi nhiều myelin)

Cơ chế: Thuốc tê ức chế kênh Na+ trên màng tế bào nên ngăn chặn sự khử cực, vì vậy luồng thần kinh không thể dẫn truyền

1.2 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ ĐỘC TÍNH

1.2.1 Loại tác dụng do thuốc ngấm vào vòng tuần hoàn với nồng độ cao, gây những biểu hiện thần kinh (buồn nôn, nôn, mất định hướng, động tác giật rung, liệt hô hấp), hoặc tim mạch (rối loạn dẫn truyền, bloc nhĩ thất )

1.2.2 Loại tác dụng đặc hiệu, liên quan đến kỹ thuật gây tê: hạ huyết áp, ngừng hô hấp

do gây tê tuỷ sống, tổn thương thần kinh do kim tiêm đâm phải hoặc do thuốc chèn ép

1.2.3 Loại phản ứng quá mẫn hay dị ứng phụ thuộc vào từng cá thể Thường gặp với các dẫn xuất có thay thế ở vị trí para của nhân thơm (ester của acid para aminobenzoic), loại đường nối ester (procain) Rất ít gặp với loại có đường nối amid (lidocain)

1.3 TIÊU CHUẨN CỦA MỘT THUỐC TÊ LÝ TƯỞNG

- Ở liều điều trị độc tính hoàn toàn thấp

- Khởi đầu tác dụng phải nhanh, thời gian tác động đủ dài

- Tan trong nước và ổn định trong dung dịch

- Không bị phân hủy bởi nhiệt trong lúc tiệt trùng

- Phải có hiệu lực khi tiêm chích hoặc khi đặt trên niêm mạc

- Tác động gây tê phải hồi phục hoàn toàn

1.4 PHÂN LOẠI THUỐC TÊ

Có nhiều cách phân loại, nhưng thường dựa vào cấu trúc chia thuốc gây tê thành 3 nhóm:

- Cấu trúc ester: procain, cocain, benzocaine, tetracain

- Cấu trúc amid: lidocain, bupivicain, etidocain…

- Cấu trúc khác: fomocain, ethylclorid…

1.4 CÁC CÁCH GÂY TÊ

- Gây tê bề mặt: đặt thuốc tê trên niêm mạc, vết phỏng, vết thương để giảm đau, ngứa

26

- Gây tê tiêm thấm: tiêm thuốc trực tiếp vào nơi cần gây tê

- Gây tê dẫn truyền: là tiêm thuốc gần thân nơrôn, tạo thành một vùng tê xung quanh khu

vực đau

- Gây tê tủy sống: thuốc tê được tiêm vào ở điểm ngoài màng cứng hay vào khoang dưới

màng nhện để phong bế các rễ thần kinh của tủy sống

Thời gian tác động của thuốc tê phụ thuộc vào thời gian duy trì sự tiếp xúc của thuốc với thần kinh ở khu vực gây tê Để kéo dài thời gian gây tê phải phối hợp với các thuốc co mạch (adrenalin, nor-adrenalin 1/200000 hoặc 5µg/ml máu ) Không nên chích thuốc tê có chứa chất co mạch vào trong da, mô, đầu chi, đầu dương vật vì sự co mạch có thể gây hoại tử vùng đó

2 CÁC THUỐC GÂY TÊ THÔNG DỤNG

- Gây tê tiêm thấm : dùng dung dịch 0,25 – 5%

- Gây tê dẫn truyền : dùng dung dịch 0,5 – 2%

- Gây tê tủy sống : dùng dung dịch 5 – 10%

- Không dùng gây tê bề mặt

Liều dùng tùy từng trường hợp

2.1.7.Bảo quản

Dung dịch procain ≥ 4% bảo quản độc B, tránh ánh sáng, tránh ẩm

Dung dịch procain < 4% bảo quản giảm độc B

Hấp thu: lidocain hấp thu kém khi uống, hấp thu tốt khi bôi trên da, niêm mạc nên có tác

dụng gây tê bề mặt Mức độ hấp thu phụ thuộc vào liều lượng của thuốc và mức độ phân bố quanh mạch máu nơi tiêm

Thuốc qua được hàng rào nhau thai và màng não Hấp thu tương đối nhanh qua đường tiêm chích Khi được phối hợp với adrenalin, hiệu lực tê kéo dài gấp 2-3 lần

2.2.3.Tác dụng

Lidocain có tác dụng nhanh, mạnh và kéo dài hơn procain Là thuốc tê bề mặt và dẫn truyền tốt, rất thông dụng hiện nay Thuốc còn có tác dụng chống loạn nhịp khi tiêm tĩnh mạch

2.2.4.Tác dụng phụ

- Liều cao gây chóng mặt, buồn ngủ, dị cảm, hôn mê, co giật

- Quá liều chết do rung tâm thất hoặc ngừng tim

- Cao huyết áp, block nhĩ – thất

- Nhiễm khuẩn nặng, trẻ dưới 30 tháng tuổi

2.2.7.Cách dùng – Liều dùng

- Gây tê tiêm thấm: dung dịch 0,5 – 1%

- Gây tê vùng và ngoài màng cứng: dung dịch 1,5%

- Gây tê bề mặt: dạng xịt ( spray ) 1 – 5%

- Chống loạn nhịp: tiêm tĩnh mạch 1 – 1,5mg/kg, 5 phút sau dùng thêm liều thứ 2 bằng 1/2 liều trên

Lọ 20ml có khóa, bảo quản ở nhiệt độ mát, tránh ánh sáng

Số lượng lớn bảo quản trong kho cháy nổ, có biển “cấm lửa”

2.4 Bupivacain (Marcain)

Là nhóm thuốc tê có đường nối amid như lidocain Dùng từ 1963

- Đặc điểm gây tê: thời gian khởi tê chậm, tác dụng gây tê lâu, cường độ mạnh gấp

16 lần procain, nồng độ cao phong tỏa cơn động kinh vận động

- Dùng để gây tê từng vùng, gây tê thân thần kinh, đám rối thần kinh và gây tê tuỷ sống Dung dịch gây tê tủy sống có tỷ trọng 1,020 ở 37 0 (ống 4ml = 20mg bupivacain clohydrat): tiêm tuỷ sống 3ml ở tư thế ngồi, tác dụng tê và mềm cơ (cơ bụng, cơ chi dưới kéo dài 2-2,5 giờ)

- Dễ tan trong mỡ, gắn vào protein huyết tương 95%, hoàn toàn chuyển hóa ở gan

do Cyt.P 450 và thải trừ qua thận

- Độc tính: độc tính trên tim mạnh hơn lidocain: gây loạn nhịp thất nặng và ức chế

cơ tim, do bupivacain gắn mạnh vào kênh Na + của cơ tim và ức chế cả trên trung tâm vận mạch

- Gây tê từng vùng, tuỳ thuộc mục đích, tuỳ thuộc tuổi của người bệnh, dùng dung dịch 0,25 - 0,50% (có thể kèm theo adrenalin để gây co mạch), tiêm từ vài ml tới 20 ml Tổng liều cho 1 lần gây tê không vượt quá 150mg

LƯỢNG GIÁ Chọn câu trả lời đúng nhất cho các câu hỏi từ 1 đến 5

1 Tác dụng của thuốc tê là:

29

A Giảm đau toàn thân D Làm mất phản xạ, giãn cơ

B Giảm đau tại nơi thuốc tiếp xúc E Một tác dụng khác

C Giảm đau không hồi phục

2 Thuốc nào sau đây không có tác dụng gây tê:

Phân biệt đúng, sai cho các câu hỏi từ 6 đến 12 (Chọn A đúng, B sai)

6 Procain 2% ngăn chặn quá trình lão hóa

7 Procainamid có tác dụng trị rung tim

8 Procain có tác dụng chống loạn nhịp

9 Liều cao lidocain gây hôn mê, co giật

10 Lidocain gây tê bề mặt và dẫn truyền tốt

11 Ethyclorid gây tê dẫn truyền tốt

12 Ethyclorid là chất lỏng, không cháy nổ

30

1

3

Bài 6: THUỐC NGỦ VÀ RƯỢU

MỤC TIÊU HỌC TẬP: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:

1 Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng của barbiturat

2 Trình bày được các tác dụng dược lý của barbiturat

3 Nêu được triệu chứng ngộ độc cấp và cá ch xử lý ngộ độc của thuốc ngủ barbiturat (phenobarbital)

4 Trình bày được tác dụng, ngộ độc cấp và mạn, điều trị ngộ độc rượu ethylic

Để chống mất ngủ, làm giảm trạng thái căng thẳng thần kinh trước đây thường dùng barbiturat

và một số thuốc ngủ khác như dẫn xuất piperidindion, carbamat, rượu, paraldehyd, dẫn xuất benzodiazepin Ngày nay, hay dùng thuốc an t hần- gây ngủ loại benzodiazepin vì ít gây quen thuốc và ít tác dụng không mong muốn

31

Vì là acid mạnh, dễ bị phân ly nên acid barbituric chưa khuếch tán được qua màng sinh học và chưa có tác dụng Khi thay H ở C 5 bằng các gốc R1 và R2, được các barbiturat (là acid yếu, ít phân ly) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương

2.2 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

Khi thay đổi cấu trúc, sẽ ảnh hưởng đến độ ion hóa và khả năng tan trong lipid của thuốc, do đó mức độ khuếch tán của thuốc vào não và ái lực của thuốc đối với lipid của cơ thể cũng bị thay đổi, nên cường độ tác dụng cũng thay đổi

Tác dụng sẽ rất yếu khi chỉ thay thế một H ở C 5

Nếu thay hai H ở C5 bằng các chuỗi R1 và R2 sẽ tăng tác dụng gây ngủ

Tác dụng ức chế thần kinh trung ương sẽ mạnh hơn khi R1 và R2 là chuỗi nhánh hoặc gốc carbua hydro vòng hoặc chưa no

Khi một H ở C5 được thay bằng một gốc phenyl, sẽ được phenobarbital có tác dụng chống co giật

Thay O ở C2 bằng S, được thiobarbiturat (thiopental) gây mê nhanh và ngắn

Khi thay H ở N1 hoặc N3 bằng gốc methyl ta có barbiturat ức chế thần kinh trung ương mạnh

Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa synap và có thể làm giảm áp lực dịch não tuỷ khi dùng ở liều cao

Barbiturat (ví dụ phenobarbital) còn chống được co giật, chống động kinh, do làm giảm tính bị kích thích của vỏ não Barbiturat đối lập với cơn co giật do strychnin, picrotoxin, cardiazol, độc

tố uốn ván

Cơ chế tác dụng:

Giữa hành não và củ não sinh tư có hệ lưới của não giữa gồm phần trước (phần đi lên) hoạt hóa

và phần sau (phần đi xuống) có tính ức chế Barbiturat tác động bằng cách ức chế chức phận của

hệ lưới mà vai trò là dẫn dắt, chọn lọc những thông tin từ ngoại biên vào vỏ não Thuốc có thể ngăn cản xung tác thần kinh qua các trục hệ lưới - vỏ não, ngoại biên- đồi não- vỏ não, hệ lưới-

cá ngựa, vỏ não- đồi não

Barbiturat tác dụng gián tiếp thông qua GABA, làm tăng thời lượng mở kênh Cl - Với liều cao, barbiturat tác dụng trực tiếp trên kênh Cl -, giúp mở kênh, Cl - tiến ào ạt vào trong tế bào thần

Ho, hắt hơi, nấc và co thắt thanh quản là những dấu hiệu có thể gặp, khi dùng barbiturat gây mê Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy ở não trong lúc gây mê (do ức chế hoạt động của neuron)

2.3.3 Trên hệ thống tuần hoàn

Với liều gây ngủ barbiturat ít ảnh hưởng đến tuần hoàn Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim và hạ huyết áp Barbiturat ức chế tim ở liều độc

2.4 Độc tính

Trong bài này chúng tôi chỉ đề cập đến độc tính của phenobarbital, một b arbiturat còn được dùng nhiều trên lâm sàng

2.4.1 Tác dụng không mong muốn

Khi dùng phenobarbital, tỉ lệ người gặp các phản ứng có hại chiếm khoảng 1%

- Toàn thân: buồn ngủ

- Máu: có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi

- Thần kinh: rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, bị kích thích, lo sợ, lú lẫn (hay gặp ở người bệnh cao tuổi)

- Da: nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi) Hiếm gặp hội chứng đau khớp, rối loạn chuyển hóa porphyrin do phenobarbital

33

- Rối loạn tuần hoàn: giảm huyết áp, trụy tim mạch Cuối cùng, người bệnh bị hôn mê và chết

do liệt hô hấp, phù não, suy thận cấp

Lấy dịch rửa dạ dày ở lần đầu để xét nghiệm độc c hất

Uống than hoạt để tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê hoặc thuốc tẩy sorbitol 1 - 2 g/kg

- Tăng đào thải:

Gây bài niệu cưỡng bức: truyền dung dịch mặn đẳng trương hoặc dung dịch glucose 5% (4 - 6 lít/ ngày)

Dùng thuốc lợi niệu thẩm thấu (truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/ lít) để tăng thải barbiturat

Base hoá huyết tương: truyền tĩnh mạch dung dịch base natribicarbonat 0,14% (0,5 - 1 lít) Lọc ngoài thận: là biện pháp thải trừ chất độc rất có hiệu quả nhưng không phải ở t uyến nào cũng có thể làm được, giá thành cao

Khi bệnh nhân ngộ độc nặng, nồng độ barbiturat trong máu cao nên chạy thận nhân tạo (phải đảm bảo huyết áp bằng truyền dịch, dopamin hay noradrenalin)

Ở những bệnh nhân có tụt huyết áp, suy vành hoặc suy t im, lọc màng bụng sẽ có hiệu quả hơn thận nhân tạo

- Đảm bảo tuần hoàn

Hồi phục nước điện giải, thăng bằng acid base

Nếu trụy mạch: chống sốc, truyền noradrenalin, plasma, máu

- Chống bội nhiễm, chú ý tới công tác hộ lý và chăm sóc đặc biệt trong t rường hợp bệnh nhân bị hôn mê

34

sulfamid chống đái tháo đường, thuốc chống thụ thai, estrogen, griseofulvin, cort ison, corticoid tổng hợp, diphenylhydantoin, dẫn xuất cumarin, aminazin, diazepam, doxycyclin, lidocain, vitamin D, digitalin

- Có một số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của barbiturat như rượu ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đá i tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cloramphenicol ) làm tăng giấc ngủ barbiturat

3 DẪN XUẤT BENZODIAZEPIN

Được tổng hợp từ 1956, ngày nay được dùng nhiều hơn barbiturat vì ít độc, ít tương tác với thuốc khác Benzodiazepin có tác dụng an thần, giải lo, làm dễ ngủ, giãn cơ và chống co giật Thường dùng để chữa mất ngủ hoặc khó đi vào giấc ngủ do ưu tư lo lắng (xem bài"Thuốc bình thần")

động và có thể bị hôn mê, ức chế hô hấp, nguy hiểm đến tính mạng khi nồng độ rượu trong máu quá cao

Cơ chế tác dụng: Trước đây người ta cho rằng tác dụng ức chế thần kinh trung ương là do rượu làm tan rã lớp lipid của màng, nên ảnh hưởng đến hoạt động của các kênh ion và các prote in tác động trên các kênh

Những nghiên cứu gần đây cho thấy rượu làm tăng khả năng gắn của GABA trên receptor GABAA Rượu còn tác động trên receptor NMDA glutamat (N - methyl- D- aspartat), ức chế khả năng mở kênh Ca++ của glutamat

- Tại chỗ: khi bôi ngoài da rượu có tác dụng sát khuẩn, tốt nhất là rượu 70 0 Rượu 900 làm đông protein ở da, làm hẹp các lỗ tiết mồ hôi, do đó rượu không thấm sâu vào trong da được

- Tim mạch: rượu nhẹ ít ảnh hưởng đến tim mạch Dùng rượu mạnh trong thời gian dài có thể gây giãn cơ tim, phì đại tâm thất và xơ hóa

- Tiêu hóa: rượu nhẹ (dưới 100) làm tăng tiết dịch vị, dịch vị có nhiều acid và ít pepsin, tăng nhu động ruột, tăng khả năng hấp thu thức ăn ở niêm mạc ruột Vì vậy, dùng rượu nhẹ có điều độ sẽ làm tăng thể trọng

Ngược lại, rượu 200 ức chế sự bài tiết dịch vị Rượu mạnh (40 0) gây viêm niêm mạc dạ dày (do ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở dạ dày), nôn, co thắt vùng hạ vị, làm giảm sự hấp thu của một số thuốc qua ruột

- Cơ trơn: do ức chế trung tâm vận mạch nên rượu gây g iãn mạch Tác dụng giãn mạch của rượu còn do khả năng làm giãn cơ trơn của acetaldehyd (chất chuyển hóa của rượu) Do đó,

35

người ngộ

độc rượu dễ bị hạ thân nhiệt và khi gặp lạnh dễ bị chết

cóng Rượu còn làm giãn cơ tử cung

Trên 90% rượu được oxy hóa ở gan, phần còn lại được thải trừ nguyên vẹn qua phổi và thận Có

2 con đường để chuyển hóa rượu thành acetaldehyd

- Chuyển hóa qua alcool dehydrogenase (ADH): (là con đường chính) ADH là một enzym chứa kẽm, có nhiều ở gan Người ta còn tìm thấy ADH ở não và dạ dày ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với sự tham gia của NAD + (nicotinamid adenin dinucleotid)

- Chuyển hóa qua hệ microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) khi nồng độ rượu trong máu trên 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu được chuyển hóa qua hệ MEOS Ở những người nghiện rượu, hoạt tính của các enzym tăng lên, làm tăng chuyển hóa của chính rượu và một số thuốc được chuyển hóa qua hệ này như phenobarbital, meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin

4.1.3 Ứng dụng của rượu

- Ngoài da: dùng để sát khuẩn

- Giảm đau: có thể tiêm rượu vào dây thần kinh bị viêm để giảm đau

- Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc, mê sảng

thường gặp ở người nghiện rượu nặng

- Uống rượu mạnh và kéo dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa 5% người nghiện rượu bị tăng huyết áp

- Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạch cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính của NK (natural killer cell) do đó người nghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao

- Rửa dạ dày nếu bệnh nhân mới bị ngộ độc

- Đảm bảo thông khí để tránh suy hô hấp

- Giải quyết tình trạng hạ đường máu, tăn g ceton máu bằng truyền glucose

- Bệnh nhân nôn nhiều, có thể dùng thêm kali (nếu chức phận thận bình thường)

- Vitamin B1 và một số vitamin khác như acid folic, vitamin B 6 có thể làm giảm bớt các

thương tổn thần kinh do rượu gây ra

Dùng disulfiram để chữa nghiện rượu

Disulfiram (tetraethylthiuram) ức chế aldehyd dehydrogenase, làm tăng nồng độ acetaldehyd (gấp 5 đến 10 lần) nên gây độc

Sau khi uống, khoảng 80% disulfiram được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng nồng độ thuốc trong máu thấp vì disulfiram bị chuyển hóa thành diethyldithiocarbamate (chất chuyển hóa còn tác dụng)

Liều thường dùng: 250 mg/ ngày (tối đa 500 mg/ ngày) trong 1 - 2 tuần, sau đó chuyển sang liều duy trì 125 mg/ ngày (tuỳ thuộc vào mức độ nhạy cảm của b ệnh nhân)

Sau khi dùng disulfiram 1 giờ, người nghiện uống rượu sẽ bị đỏ bừng mặt, nhức đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, tụt huyết áp và bối rối Các dấu hiệu này có thể kéo dài từ 30 phút đến vài giờ, sau đó bệnh nhân ngủ thiếp đi

Một số thuốc như metronidazol, cephalosporin, sulfamid chống đái tháo đường, khi phối hợp với rượu ethylic cũng gây những phản ứng như ở disulfiram

Các nghiên cứu gần đây cho thấy có thể phối hợp Naltrexon (chất đối kháng trên receptor opioid) với disulfiram để chữa nghiện rượu Sự phối hợp này sẽ làm giảm được độc tính của thuốc đối với gan Naltrexon được dùng 50 mg/ lần/ ngày

đông máu loại cumarin, meprobamat, diphenylhydantoin, carbamazepin

- Do tác dụng giãn mạch ngoại vi của rượu, nếu uống đồng thời với các thuốc chống tăng huyết

37

áp, có thể có nguy cơ gây tụt huyết áp đột ngột quá mức cần thiết

- Các thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid có thể gây tăng acid lactic máu nếu uống nhiều rượu trong thời gian điều trị

1.6 Methanol (rượu methylic)

Loại rượu này dùng trong công nghiệp, không dùng trong y tế vì độc Trong cơ thể, dưới sự xúc tác của alcool dehydrogenase, methanol được oxy hóa thành formaldehyd rất độc (gây đau đầu, buồn nôn, nôn, da lạnh, hemoglobin niệu và có thể dẫn đến mù nế u không được điều trị kịp thời)

Alcool -

methanol dehydrogenase formaldehyd format

1.7 Ethylen glycol (CH 2OHCH2OH)

Được sử dụng nhiều trong công nghiệp, trong máy điều khí của xe ô tô Không dùng trong y tế Khi ngộ độc, ethylenglycol có thể gây acid chuyển hóa và suy thận (do lắng đọng các tinh thể oxalat ở ống thận)

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

1.7.1 Phân tích cấu trúc hóa học và các đặc tính lý hóa của các barbiturat

1.7.2 Phân tích mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý của barbiturat 1.7.3 Trình bày các tác dụng dược lý của thuốc ngủ barbiturat

1.7.4 Trình bày các tác dụng không mong muốn của phenobarbital

1.7.5 Trình bày triệu chứng ngộ độc cấp và cách xử trí ngộ độc phenobarbital

1.7.6 Trình bày các tác dụng dược lý của rượu ethylic

1.7.7 Trình bày triệu chứng ngộ độc và cách xử trí ngộ độc rượu ethylic

1.7.8 Trình bày các tương tác của rượu ethylic với các thuốc khác

38

Bài 7: THUỐC AN THẦN KINH VÀ THUỐC BÌNH THẦN

MỤC TIÊU HỌC TẬP: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:

5 Trình bày được 3 đặc điểm cơ bản của thuốc an thần kinh và 6 đặc điểm của thuốc bình thần

6 Trình bày được cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn, áp dụng lâm sàng của thuốc an thần kinh: clopromazin, haloperidol

7 Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng và áp dụng lâm sàng của benzodiazepin

5 THUỐC AN THẦN KINH (thuốc an thần chủ yếu)

Các thuốc loại này có 3 đặc điểm cơ bản :

- Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, cải thiện được các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt

- Có thêm tác dụng ức chế thần kinh thực vật, gây hạ huyết áp, giảm thân nhiệt

- Có thể gây ra hội chứng ngoài bó tháp (hội chứng Parkinson)

Khác với thuốc ngủ, các thuốc loại này dù dùng với liều cao cũng không gây ngủ, chỉ có tác dụng gây mơ màng, làm dễ ngủ

5.1 Dẫn xuất phenothiazin và thioxanthen: clopromazin

Clorpromazin (Largactil, plegomazin, Aminazin): thuốc độc bảng

B Bột trắng xám, rất tan trong nước, rượu, cloroform

Được tìm ra từ năm 1952 trong khi nghiên cứu các thuốc kháng histamin tổng hợp dẫn xuất của vòng phenothiazin Là thuốc mở đầu cho lĩnh vực dược lý tâm thần

5.1.1 Tác dụng dược lý

- Clopromazin gây trạng thái đặc biệt thờ ơ về tâm thần vận động: thuốc không có tác dụng gây ngủ, trừ với liều gần độc, nhưng nó làm giảm các hoạt động vận động và các sự bận tâm, ưu tư

mà vẫn giữ được tương đối các hoạt động về trí tuệ và sự cảnh giác Liều rất ca o cũng không gây hôn mê

Người dùng thuốc tỏ ra không quan tâm đến môi trường xung quanh, không biểu lộ xúc cảm, trong khi phản xạ tuỷ và phản xạ không điều kiện với kích thích đau vẫn giữ được

- Thuốc làm giảm được ảo giác, thao cuồng, vật vã

Do đó, thuốc có tác dụng với bệnh tâm thần phân liệt

- Cloprozamin gây hội chứng ngoài bó tháp, giống bệnh Parkinson biểu hiện bằng động tác cứng

đơ, tăng trương lực