Giảm LDL-C càng thấp càng tốt: Khía cạnh di truyền học dưới cái nhìn của Bác sỹ lâm sàng tim mạch

giảm LDL-C và giảm biến cố tim mạch tương tự Dược liệu pháp • Có 6 genes chính được phát hiện có ảnh hưởng đến mức cholesterol của cơ thể • Các morphism SNPs của 6 genes này có liên quan

Director of Cath Lab & EP Lab

Hanoi Heart Hospital

J Am Heart Assoc 2014; 3:e 001002

J Am Heart Assoc 2014; 3:e 001002

J Am Heart Assoc 2014; 3:e 001002

J Am Heart Assoc 2014; 3:e 001002

J Am Heart Assoc 2014; 3:e 001002

7

Bài học thứ 1: LDL cholesterol là nhân tố

nguyên nhân cho bệnh lý ĐMV

Bài học thứ 2: Phát hiện gen tăng LDL là

một yếu tố nguy cơ

J Atheroscler Thromb, 2017; 24: 452-461.

Bài học thứ 2: Phát hiện gen tăng LDL là một

yếu tố nguy cơ

Tada H et al Eur Heart J 2017; 21;38(20):1573-1579

Bài học thứ 3: Phát hiện gen tăng LDL giúp

chẩn đoán lâm sàng

Eur Heart J 2013;34(45):3478-3490

giảm LDL-C và giảm biến cố tim mạch tương tự

Dược liệu pháp

• Có 6 genes chính được phát hiện có ảnh hưởng đến

mức cholesterol của cơ thể

• Các morphism (SNPs) của 6 genes này có liên quan đến mức LDL-C thấp tự nhiên của cơ thể, và tác động lên

những cơ chế tương tự như các thuốc hạ lipid máu hiện đại Ví dụ: gene PCSK9 (~PCSK9i), gene HMGCR (~

statin), gene ABCG8 (~Ezetimibe)

Tada H et al Eur Heart J 2017; 21;38(20):1573-1579

Bài học thứ 4: Xác định các Genes có hiệu quả giảm LDL-C và giảm biến cố tim mạch tương tự

• Chúng ta chưa áp dụng lâm sàng điều này??

• Trong FH, khi các chỉ dẫn về chẩn đoán lâm sàng là

chưa rõ ràng ở hầu hết các Guideline dựa vào xét

nghiệm gen có thể trợ giúp chúng ta trong việc phân

tầng nguy cơ

• Các gen này không chỉ trợ giúp cho bệnh lý ĐMV mà

còn giúp phân định các yếu tố nguy cơ truyền thống

khác như THA, ĐTĐ,

Tada H et al Eur Heart J 2017; 21;38(20):1573-1579

J Atheroscler Thromb, 2017; 24: 452-461.

Bài học thứ 6: Vì sao phải kê statin?

Fluvastatin 20–40 mg Pitavastatin 1 mg

Stone NJ, et al J Am Coll Cardiol 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 Available at:

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217 Accessed November 13, 2013.

Lifestyle modification remains a critical component of ASCVD risk reduction, both prior to and in concert with the use of cholesterol lowering drug therapies

Statins/doses that were not tested in randomized controlled trials (RCTs) reviewed are listed in italics

†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL

‡Initiation of or titration to simvastatin 80 mg not recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis

Bài học thứ 7: Điều trị hạ LDL-C

càng sớm càng tốt?

• Tuy nhiên, rất khó để tiến hành 1 RCT thông thường

để theo dõi một số lượng lớn người chưa có TCLS trong suốt nhiều thập kỉ

• Không thể cho những người trẻ chưa có TCLS dùng

thuốc hạ lipid máu trong khoảng thời gian dài đến vậy

• Rất may, các nhà khoa học đã phát hiện ra cách tiến

hành một thử nghiệm lâm sàng tương tự như RCT, đánh giá hiệu quả giảm nguy cơ BMV của việc ngẫu nhiên

phân bố bệnh nhân vô những tình trạng kiểm soát

LDL-C rất thấp trong một khoảng thời gian dài, thông qua

Mendelian randomization

Giả thuyết được đặt ra: bắt đầu điều trị

LDL-C từ sớm liệu có tốt hơn?

• Mảng xơ vữa đa phần tiến triển từ những năm 20-30 tuổi Vì

BXVDM là một bệnh mạn tính tiến triển từ rất sớm, phải mất vài

thập niên mới bắt đầu xuất hiện TCLS, chính vì vậy chế độ ăn uống, luyện tập điều độ cần được áp dụng từ sớm trong những năm 20t

và kéo dài suốt cuộc đời Đối với những người không thể kiểm soát LDL-C tốt với chỉ đơn thuần ăn uống và tập luyện điều độ,

• GIẢ THUYẾT NC: bắt đầu sử dụng thuốc hạ Lipid máu từ

những năm 20t và giữ LDL-C thấp trong suốt cuộc đời có khả năng giảm mạnh nguy cơ tiến triển BMV

Ference et al, JACC Vol 60, No 25, 2012

• Đầu tiên, cơ sở của loại nghiên cứu này là do:

• Có 6 genes được phát hiện có ảnh hưởng đến mức cholesterol của

Điều trị hạ LDL-C càng sớm càng tốt?

Ference et al, JACC Vol 60, No 25, 2012

So sánh sự tương đồng giữa NC quan sát sự phân

bố kiểu gene ngẫu nhiên và NC can thiệp RCT

Ference et al, JACC Vol 60, No 25, 2012

• Đây là sơ đồ mô tả sự tương tự nhau về mặt thiết kế củamột nghiên cứu Mendelian và 1 RCT thông thường:

• Mendelian trial sẽ tuyển chọn những BN phù hợp tiêu

chí, và đã được xác định là có hoặc không có các allele giảm LDL-C sau đó so sánh mức giảm LDL-C cũng nhưgiảm nguy cơ BMV giữa 2 nhóm

• Do trong quá trình thụ tinh, các allele dc phân phối ngẫunhiên, nên cũng đảm bảo được tính ngẫu nhiên của NC

• Việc xác định có tồn tại allele giảm LDL-C trong cơ thể sẽtương tự với việc được nhận thuốc hạ LDL-C máu ngay

từ khi mới sinh Và ngược lại

Điều trị hạ LDL-C càng sớm càng tốt?

• Ví dụ: những người được di truyền allele 46L của gene PCSK9 đã được chứng minh là trong suốt cuộc đời của

họ, mức LDL-C của họ rất thấp, và nguy cơ BMV cũng được giảm rất thấp Điều này được cho rằng là do :

hạ LDL-C phối hợp từ rất sớm

Điều trị hạ LDL-C càng sớm càng tốt?

• Đây là kết quả tổng hợp meta analysis từ rất nhiều nghiên cứu trên mối tương quan giữa morphisms và mức giảm LDL-C cũng như

giảm nguy cơ BMV.

• Các nhà NC cũng chuẩn hóa mối tương quan giữ việc có morphism với nguy cơ BMV trên mỗi đơn vị LDL-C giảm được Từ đó so sánh một cách trực tiếp hiệu quả của việc giảm LDL-C lâu dài trên mục

tiêu bảo vệ tim mạch:

• Hạ LDL-C càng sớm sẽ giúp BN duy trì được mức LDL-C thấp

càng lâu hơn

• Chỉ với 1 mmol/l (38.7 mg/dl) LDL-C thấp hơn nhưng được duy

Khởi trị hạ LDL-C càng sớm càng tốt

• Hạ LDL-C càng sớm sẽ giúp BN duy trì được mức LDL-C thấp càng lâu hơn

• Chỉ với 1 mmol/l (38.7 mg/dl) LDL-C thấp hơn nhưng được duy trì trong thời gian dài hơn, sẽ giảm được 55% nguy cơ BMV (OR: 0.45, p =8.4x10 -19 ).

• Ngược lại, nếu khởi trị trễ, cần phải giảm LDL-C nhiều hơn gấp 3 lần (3mmol/L) để có thể đạt được mức giảm nguy cơ tương ứng

(OR: 0.44=0.76x0.76x0.76)

Ference et al, JACC Vol 60, No 25, 2012

Liệu bắt đầu điều trị hạ LDL-C sớm hơn,

với liệu pháp phối hợp, có đem lại hiệu quả thậm chí tốt hơn trên kết cục tim mạch?

• Điều trị bằng thuốc: đã được chứng minh phối hợp thuốc (statin+ non-statin) đem lại giảm LDL-C mạnh mẽ hơn,

và giảm biến cố tim mạch tốt hơn

• Vậy, đối với các allele giảm LDL-C, việc một người có 2 alleles giảm LDL-C sẽ tốt hơn người chỉ có 1 allele?

• Tiếp theo là phân tích so sánh giữa người chỉ có 1 allele của gene HMGCR (~statin), hoặc chỉ có allele của gene NPC1L1 (~ezetimibe), hoặc có cả 2 alleles (~ liệu pháp phối hợp)

Bài học thứ 8: Cơ chế đa gen?

Lancet, 2013; 381: 1293-1301

Phân tích gộp các thử nghiệm dùng Statin

38.153 BN

>40% BN dùng statin liều cao đã

không đạt được mục tiêu LDL-C

Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.

10 mg

(n=65)

Ator

10 mg (n=60)

Ezetimibe + atorvastatin

20 mg (n=62)

Atorvastatin

20 mg (n=60)

Ezetimibe

+

atorvastatin

80 mg (n=63)

Atorvastatin

80 mg

(n=62)

Ezetimibe + atorvastatin

40 mg (n=65)

Atorvastatin

40 mg (n=66)

Ở tất cả các mức liều Atorvastatin, phối hợp Ezetimibe với

Atorvastatin kiểm soát LDL-C tốt hơn đơn trị Atorvastatin

* p<0.01

NC Ballantyne: “10+10=80”

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

với liệu pháp phối hợp , có đem lại hiệu quả thậm chí tốt hơn trên kết cục tim mạch?

Giảm LDL-C và nguy cơ BMV nhiều hơn khi tác

động trên cả HMGCR và NPC1L1

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

Bài học từ nghiên cứu

• Kết quả: nhóm có cả allele NPC1L1 và HMGCR giảm LDL-C nhiều hơn 5.8 mg/dL và giảm nguy cơ BMV nhiều hơn 10.8% (OR: 0.892, 95% CI: 0.854 to 0.932)

•  kết luận:

• Dữ liệu trên cơ chế tự nhiên của gene cũng ủng hộ việc phối hợp Statin liều trung bình với Ezetimibe để giảm LDL-C nhiều hơn, và giảm nguy cơ BMV nhiều hơn, với ít tác dụng ngoại ý hơn Statin

liều cao

Genetic LDL-C score: là một công cụ để tính toán

hiệu quả của các morphism trên LDL-C

• We first constructed NPC1L1 and HMGCR genetic LDL-C scores to create an instrument that could overcome the weak effect of most NPC1L1 and HMGCR polymorphisms on plasma LDL-C levels, and that would also allow us to randomly allocate study subjects into

approximately equalsize groups to facilitate the 2 2 factorial

analysis.

• We constructed the genetic LDL-C scores by identifying all

polymorphisms in or within 100 kb on either side of the NPC1L1 and HMGCR genes,respectively, that were associated with LDL-C at a threshold of p < 5.0 10-6, as measured in up to 183,465 persons of European descent in the Global Lipids Genetic Consortium (GLGC)

Tương quan giữa mức giảm LDL-C bằng Thuốc và

bằng Gene đối với nguy cơ Bệnh Mạch Vành

Phối hợp hiệu quả hơn Đơn trị

J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61

• Ý nghĩa sơ đồ trên: đây là sơ đồ thể hiện mối tương quan của Giảm nguy cơ BMV với mức giảm LDL-C,

– đường thẳng ở trên là vẽ từ kết quả của giảm LDL-C

morphism của gene đơn lẻ, ví dụ: gene PCSK9, gen

morphism được phân tích thêm ở NC phía trên: HMGCR đơn lẻ, NPC1L1 đơn lẻ, hoặc phối hợp cả 2.)

– Đường thẳng ở dưới vẽ từ kết quả của giảm LDL-C thông

GIS-P, SEARCH, ALLHAT –LLT), và phối hợp

Tương quan giữa mức giảm LDL-C bằng Thuốc và bằng

Gene đối với nguy cơ Bệnh Mạch Vành

Phối hợp hiệu quả hơn Đơn trị

Kết luận từ sơ đồ:

Giảm LDL-C càng nhiều thì mức giảm nguy cơ biến cố

TM càng nhiều, và không phụ thuộc phương pháp điều trị (phối hợp gene hoặc phối hợp thuốc đều tốt hơn đơn

gene/đơn trị) (dùng thuốc cũng giảm, thừa hưởng gene cũng giảm)

Kết Luận

- Rối loạn lipid máu và bệnh động mạch vành là nhữngbệnh lý có tính di truyền cao Phân tích gen sẽ có thểgiúp đưa thông tin cho điều trị

- Khởi trị hạ LDL-C càng sớm càng tốt Lợi ích LS phụ

thuộc vào mức giảm LDL-C càng thấp càng tốt và thờigian duy trì LDL-C thấp càng lâu càng tốt, không phụthuộc liệu pháp điều trị

- Số liệu gene gần như tương đồng với hiệu quả điều trị

hạ thấp LDL-C thông qua ức chế NPC1L1 (Ezetimibe)

và HMGCR (Statin)