TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN. TRẦN QUANG KHÁNH. BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM

TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN TRẦN-QUANG-KHÁNH BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM... Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong điều trị đái tháo đường týp 2... Vị

Trang 1

TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC

DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN

TRẦN-QUANG-KHÁNH

BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM

Trang 2

Nội dung

1 Lịch sử phát hiện các hormone incretin

2 Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone

incretin

3 Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế

incretin

4 Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong

điều trị đái tháo đường týp 2

Trang 3

Nội dung

incretin

Trang 4

Thực nghiệm đầu tiên về Secretin

Trang 5

Thực nghiệm đầu tiên về Secretin

Trang 6

La Barre và thuật ngữ incrétine (incretin)

Trang 7

Nauck MA, et al J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492–498.

Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM

Trang 8

Đưa nhanh 1g/kg glucose vào bằng cách uống nhanh hay truyền nhanh

trong 60 phút qua tá tràng hay qua tĩnh mạch

Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch

Hiệu ứng incretin

D Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3

Trang 9

1.47

0.16 0

0.5 1.0 1.5

Trang 10

Trục ruột-tụy

Kieffer T Endocrine Reviews 1999;20:876–913 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744

Trang 11

GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin đầu tiên

• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”

• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều

hơn truyền glucose đơn thuần

Y A E G T F I S D Y S I

A M D K I H Q

Q D

F V

N

W L

L

A Q K

G K

K N D W

K

Trang 12

H A E G

K E

F

I

A

W L

V

K G

R G

GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone incretin thứ nhì

• Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP (glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần

tương đồng GIP ở người

• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho

preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau

đó ở người và chuột

• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở người thành công, phát hiện ra GLP-1

Trang 13

Nội dung

incretin

Trang 14

Các tế bào tiết incretin ở ruột

Trang 15

GIP [1-42]

Sinh tổng hợp incretin

Trang 16

Cơ chế tác dụng của GLP-1

Kirby M Clinical Science 2010, 118, 31-41

Trang 17

Vilsbøll T, et al J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2706-13

Tiết incretin phụ thuộc nồng độ glucose

sau ăn

Trang 18

Tiết Glucagon

Sản xuất glucose Thu nạp glucose

Tiết Insulin Tổng hợp Insulin Tăng sinh tế bào β

Tế bào β chết theo lập trình

Làm trống dạ dày

Bảo vệ tim mạch Cung lượng tim Cảm giác thèm ăn

Bảo vệ thần kinh

Tân tạo mỡ Tạo cốt bào

GLP-1 GIP

Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP

Bài tiết Natri

Trang 19

GLP-1 giảm tải và tăng đáp ứng tế bào

GLP-1 được tiết ra khi có

sự hiện diện của thức ăn

GLP-1 được tiết ra khi có

sự hiện diện của thức ăn

Tế bào :

 tiết glucagon

Tạo cảm giác no và giảm cảm giác thèm ăn

Gan:

 Glucagon làm giảm sản xuất glucose tại gan

Trang 20

1 Drucker DJ Cell Metab 2006;3:153–165

2 Aroda VR, Henry RR Accessed 24 June 2010

3 Hinnen D, et al J Am Board Fam Med 2006;19:612-620.

Chuyển hóa của hormone incretin

Trang 21

Vilsbøll T, et al J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2706-13

Toàn phần

Trang 22

DPP-6

DPP-4 sDPP-4

FAP

FAP: Fibroblast Activation Protein

“Gia đình” DPP-4

Trang 23

Nội dung

incretin

Trang 24

Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu ứng incretin

1 Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với enzyme DPP-4:

- Chất đồng vận thụ thể GLP-1

- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4

2 Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone incretin nội sinh:

- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)

Trang 25

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940.

GIP (1-42)

hoạt tính

GLP-1 (9-36) bất hoạt (>80 %)

GLP-1 (7-36) hoạt tính

Ức chế DPP-4

Phóng thích GLP-1 từ hồi tràng (tế bào L)

Phóng thích GIP từ tá hỗng

tràng (tế bào K)

GLP-1 (7-36) hoạt tính

K K K

LLL

Trang 26

Sitagliptin Linagliptin Saxagliptin Vildagliptin

Gan và thận (hoạt tính)

Thận>>Gan (bất hoạt)

Cần chỉnh liều khi có

suy thận

nhẹ,không khuyến cáo khi suy thận trung bình/nặng

Tính chọn lọc trên

DPP-4

>2600 lần so với DPP-8

>10,000 lần so với

DPP-9

>10,000 lần so với DPP-8/9

Trang 27

Tác dụng ngoại ý

Số nghiên cứu

Nguy cơ tương đối DPP-4i so với chứng

Tỷ lệ (%) biến cố DPP-4i Chứng

Amori RE et al JAMA 2007;298:194-206.

Tác dụng ngoại ý của ức chế men DPP-4

Trang 28

Bác sỹ John Eng và Gila monster

Trang 29

Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)

- Protein từ nước bọt của Gila monster

- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài

Trang 30

Nội dung

incretin

Trang 31

Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh phức tạp

, known as the triumvirate.

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795.

 Cần kết hợp thuốc theo nhiều cơ chế khác nhau

 Điều trị nên nhắm vào cơ chế bệnh sinh

Tăng Đường huyết

RL dẫn truyền TK Tái hấp thu Glucose

Trang 32

Thay đổi lối sống, giảm cân, vận động thể lực

Các chiến lược

dùng insulin

tích cực Insulin (nhiều mũi tiêm trong ngày)

Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp hai thuốc

Nếu không đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp ba thuốc

SU

Cao Trung bình/cao Tăng

Hạ ĐH Thấp

TZD

Cao Thấp Tăng Phù, suy tim Cao

DPP4i

Trung bình Thấp Giảm Tiêu hóa Cao

GLP1-RA

Trung bình Thấp Giảm Tiêu hóa Cao

Insulin

Cao nhất Cao Tăng cân

Hạ ĐH Trung bình

SU+

TZD hay DPP4i

hay GLP1-RA

hay Insulin

TZD+

SU hay DPP4i

hay GLP1-RA

hay Insulin

DPP4i+

SU hay TZD hay Insulin

GLP1-RA+

SU hay TZD Hay Insulin

ADA/EASD Position Statement 2012

Trang 33

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + SU

Metformin + Sulfonylurea

Trang 34

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + TZD

Metformin + Glitazone

Trang 35

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + DPP-4i

Trang 36

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + GLP-1RA

Metformin +

Metformin + GLP-1RA

Cân nặng Metformin + GLP- 1RA

Trang 37

Phối hợp thuốc theo cơ chế: M + Insulin nền

Metformin +

Metformin + Insulin nền

Metformin + Insulin nền Metformin +

Insulin nền

Trang 38

Cơ chế thứ chín liên quan đến incretin

Trang 39

Kết luận

1 Hiệu ứng incretin giúp kiểm soát đường huyết phụ thuộc nồng độ glucose

2 Các nhóm thuốc dựa trên hiệu ứng incretin là

nhóm thuốc mới với các ưu điểm như không gây

hạ đường huyết và giảm cân

3 Việc kết hợp các thuốc dựa trên hiệu ứng incretin giúp cải thiện thêm cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2

Trang 40

XIN CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA

QUÝ ĐỒNG NGHIỆP

Định dạng
Số trang	40
Dung lượng	2,75 MB