TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1. LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng

Hà Nội - 2013

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành tại Phòng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ môn Hoá hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bôi đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi thực hiện thành công luận văn này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ môn Hoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia

sẻ và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu với hiệu quả và chất lượng tốt

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm, động viên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học

Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Hà Sỹ Trung

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU - 5 -

Chương 1 – TỔNG QUAN - 7 -

1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene - 7 -

1.2 Điều chế 2H-chromene - 9 -

1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp - 10 -

1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether - 13 -

1.2.3 Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene - 13 -

1.2.4 Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines - 14 -

1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate - 14 -

1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-dienoate - 15 -

1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng - 15 -

1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác - 16 -

1.3 Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene - 17 -

1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene - 17 -

1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene - 19 -

Chương 2 – THỰC NGHIỆM - 20 -

2.1 Nguyên liệu và phương pháp - 20 -

2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e - 21 -

3.3 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i - 22 -

3.4 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 25 -

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - 28 -

3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất - 28 -

3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene - 28 -

2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất - 28 -

3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene - 31 -

3.1.4 Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 32 -

3.1.5 Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ - 33 -

2.1.6 Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 34 -

3.2 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 37 -

3.2.1 Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-carbaldehyde - 37 -

3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) - 39 -

3.2.3 Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 41 -

KẾT LUẬN - 44 -

TÀI LIỆU THAM KHẢO - 45 -

PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ - 47 -

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ESI: electron-spray ionization

EWG: electron withdrawing group

DMF: dimethylformamide

DMSO: dimethyl sulfoxide

IR: phổ hồng ngoại

MS: phổ khối lượng

NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân

TLC: sắc ký lớp mỏng

TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine

- 3 -

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Hình 1 – 2H-chromene

Hình 2 – Pichromene

Hình 3 – Precocene I & II

Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae

Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng

Hình 6 – Daurichchromenic acid

Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael

Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde

Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol

Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe

Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Sơ đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Sơ đồ 5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson

Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al

Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen

Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene

Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate

Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate

Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene

Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry

Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene

Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene

Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và cinamaldehyde

Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid

Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất

2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

- 5 -

MỞ ĐẦU

2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn

hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1)

Hình 1 2H-chromene

Cấu trúc của 2H-chromene được tìm thấy rất nhiều trong các cây tự nhiên [1-4].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromene còn được biết tới như là chất

chống ung thư, chống u bướu cũng như là tác nhân kháng khuẩn, ví dụ như là acid daurichromenic là một chất điển hình trong chữa bệnh HIV [4] Gần đây, pichromene (hình2) cũng được phát hiện là một tác nhân mới trong pháp đồ điều trị bệnh ung thư máu [5] Người ta đã chứng minh được pichromene có thể ngăn ngừa

sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng

Hình 2 Pichromene

Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam Nghiên cứu của tôi nhằm mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho

pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, -CHO, etc.)

Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết, danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ) Nghiên cứu này được tiến hành ở phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên

Hà Nội

- 7 -

Chương 1 – TỔNG QUAN

1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene

Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu

được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên Tuy nhiên do độc tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế

Hình 3 Precocene I và II

Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã

được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét

cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh

là có khả năng kháng lại viruscytomegalo rất tốt [1] Năm 2008, một vài 2H-chromene

từ Piper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh

Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2] Theo báo cáo

mới nhất, acid daurichchromenic phân lập được từ Rhododendron dauricum đã cho

hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]

Hình 4 Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae

2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học,

đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc Một báo cáo của Nikolaou

et al vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000

hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp Một tính chất quan trọng

của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham

gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học Dưới đây là vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó

Hình 5 Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]

Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong

- 9 -

phòng thí nghiệm Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6], những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7] Năm 2003, Ishikawa và cộng

sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B

và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo-Michael nội phân tử [8] Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên

cứu trong việc chống virus HIV [3] Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid

liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9]

Hình 6 Daurichromenic acid

Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood,

pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường Tiến hành thí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây độc So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư

1.2 Điều chế 2H-chromene

Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều

Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa trên

sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra

2H-chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3 Bên cạnh đó, vài phương pháp khác như metathesis và đóng vòng aryl-propargyl dưới tác động của nhiệt

độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học cao này

1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp

Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác

triethylamine Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10]

Sơ đồ 1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Năm 1982, Kawase et al tiến hành tổng hợp trực tiếp

2,2-dimethyl-2H-chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate Phản ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC Trong khi đó nếu thay các nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo

ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn Trong khi đó thì các nhóm thế nitro, hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]

Sơ đồ 2 Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase

- 11 -

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với các nhóm chức hút electron được tiến hành Năm 1996, Kaye et al thực hiện phản ứng của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau Tác giả cho rằng

cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho

hiệu suất tốt hơn Gần đây hơn, Ravichandranet al thực hiện lại phản ứng trong nước,

tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11]

Sơ đồ 3 Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene

B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là

pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với

nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]

Sơ đồ 4 Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al có đưa ra một hướng tổng hợp

trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11] Vài xúc tác acid và base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với

hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi Phản ứng này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bất đối

Sơ đồ 5 Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson

Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al và Wang et al.[11] Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tác dựa trên khung prolinol, Cordova

et al cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình Một dãy α,β-aldehyde chưa no và các salicylaldehyde khác nhau đều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứa acid Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh

hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚) Tuy nhiên, Wang et al nhận thấy xúc tác này cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6)

Sơ đồ 6 Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al