Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa nội bệnh viện đa khoa tuyên quang

LUẬN VĂN THẠC SỸ NĂM 2011 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH 1 1.1.1. Phân loại và cơ chế tác động của kháng sinh 1 1.1.2. Chỉ định kháng sinh 1 1.1.3. Phối hợp thuốc kháng sinh 3 1.1.4. Các cách dùng kháng sinh bất hợp lý hay gặp 4 1.2. KHÁNG KHÁNG SINH 5 1.2.1. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 5 1.2.2. Sự lan truyền gen kháng thuốc 8 1.2.3. Tình hình kháng kháng sinh tại Việt nam những năm gần đây 9 1.2.3.1 Tình hình kháng thuốc của Streptococcus pneumoniae 10 1.2.3.2 Tình hình kháng thuốc của Staphylococcus aureus 10 1.2.3.3 Tính kháng thuốc của Klebsiella và các vi khuẩn Gram âm khác 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 13 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 13 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 14 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 14 2.2.2. Phương pháp chọn mẫu 14 2.2.3. Phương pháp xác định vi khuẩn gây bệnh: 14 2.2.4. Kỹ thuật nuôi cấy và làm kháng sinh đồ 14 2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá 18 2.2.6. Thu thập số liệu 18 2.2.7 Một số tiêu chuẩn để phân tích kết quả 19 2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1. KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN TẠI KHOA NỘI 21 3.1.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 21 3.1.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 21 3.1.1.2. Tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 22 3.1.2. Kết quả nghiên cứu về sử dụng kháng sinh 22 3.1.2.1 Danh mục kháng sinh được dùng trong mẫu nghiên cứu 22 3.1.2.2. Đánh giá về liều dùng 24 3.1.2.3. Đánh giá về nhịp đưa thuốc 25 3.1.2.4. Tương tác thuốc 26 3.2. ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI 26 3.2.1. Đặc điểm về vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới 26 3.2.1.1. Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm 26 3.2.1.2. Các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới thường gặp 27 3.2.1.3. Các chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới 28 3.2.1.4. Số loài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân. 29 3.2.1.5. Tình hình kháng thuốc của một số vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới. 29 3.2.2. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới 32 3.2.2.1. Danh mục các kháng sinh được sử dụng điều trị bệnh viêm đường hô hấp dưới trong mẫu nghiên cứu. 32 3.2.2.2. Các phác đồ khởi đầu khi chưa có kết quả xét nghiệm vi khuẩn 34 3.2.2.3 Sự thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị 36 3.2.3. Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới 42 3.2.3.1 Hiệu quả điều trị chung 42 3.2.3.2 So sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm VK (+) và nhóm VK (-) 43 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45 4.1. BÀN LUẬN VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI KHOA NỘI 45 4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 45 4.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh 45 4.1.2.1. Danh mục thuốc kháng sinh 45 4.1.2.2. Một số điểm chưa hợp lý trong quá trình kê đơn 46 4.2. BÀN LUẬN VỀ TÍNH HỢP LÝ TRONG LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI 46 4.2.1. Bàn luận về vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới 46 4.2.1.1. Tỷ lệ bệnh nhân cấy vi khuẩn dương tính trong NKHH dưới 46 4.2.1.2. Các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 47 4.2.1.3 Số loài vi khuẩn phát hiện được trên một bệnh nhân 48 4.2.1.4. Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn hay gặp trong mẫu nghiên cứu 49 4.2.2. Vấn đề lựa chọn kháng sinh trong điều trị NKHH dưới 52 4.2.2.1. Về các phác đồ điều trị khi chưa có kết quả xét nghiệm 52 4.2.2.2. Bàn luận về sự chuyển đổi phác đồ điều trị khi đã có kết quả xét nghiệm vi khuẩn hoặc kháng sinh đồ 54 4.2.2.3 Hiệu quả điều trị 56 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 DANH SÁCH BỆNH ÁN TIẾN CỨU ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là một trong những loại thuốc hay dùng và bị lạm dụng nhiều nhất. Hậu quả của việc không thể tránh khỏi của việc lạm dụng này là sự lan tràn các vi khuẩn kháng thuốc, vì vậy càng ngày con người lại càng phải có nhiều loại kháng sinh mới hơn, thế nhưng việc tìm ra các loại thuốc kháng sinh mới lại không dễ dàng và chi phí rất tốn kém. Chính vì thế, dùng kháng sinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhât để kiểm soát đề kháng thuốc và kéo dài tuổi thọ của thuốc. Mặc dù tình trạng lạm dụng kháng sinh đã được cảnh báo, nhưng việc kê đơn quá mức cần thiết vẫn không hề giảm. Với sự phát triển đề kháng của vi khuẩn như hiện nay, việc sử dụng kháng sinh trong lâm sàng phải hợp lý hơn và cần phải giám sát chặt chẽ hơn. Tại bệnh viện đa khoa Tuyên Quang, khoa nội là khoa có tỷ lệ bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn rất cao. Tuy nhiên cho tới nay chưa có một nghiên cứu nào tổng kết tình hình sử dụng kháng sinh cũng như tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn hay gặp tại khoa nội. Theo khảo sát sơ bộ của chúng tôi, các bệnh nhiễm khuẩn gặp tại khoa nội khá phong phú nhưng các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới gặp với tỷ lệ khá cao, trên 70% các bệnh nhiễm khuẩn. Để góp phần hiểu rõ hơn về tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, từ đó góp phần vào việc hình thành những biện pháp quản lý để sử dụng kháng sinh hợp lý - an toàn - Kinh Tế và hiệu quả hơn, chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa nội bệnh viện đa khoa Tuyên Quang từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010” Với những mục tiêu của đề tài như sau: 1. Khảo sát việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tại khoa Nội. 2. Đánh giá tính hợp lý trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới tại khoa Nội.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA NỘI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TUYÊN QUANG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2010

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA NỘI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TUYÊN QUANG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo hướng dẫn:PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền – người thầy dù bộn bề công việc vẫn luôn sẵn sàng giúp đỡ và nhiệt tình chỉ bảo để tôi có thể hoàn thành cuốn luận văn này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS.CKII Phạm Quang Thanh cùng toàn thể cán bộ nhân viên khoa nội - Bệnh viện đa khoa Tuyên Quang đã nhiệt tình giúp đỡ

và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành cuốn luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn bác sỹ Nguyễn Ánh Tuyết cùng toàn thể cán bộ nhân viên của phòng xét nghiệm vi sinh - khoa Sinh hóa - Bệnh viện đa khoa Tuyên Quang đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện cuốn luận văn này.

Xin cảm ơn toàn thể các thầy cô trong bộ môn Dược lâm sàng đã cho tôi các bài học kiến thức và kinh nghiệm quý báu.

Cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo trường đại học Dược Hà nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập vừa qua.

Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên và là nguồn động viên khích lệ tôi trong lúc khó khăn Cuốn luận văn này sẽ không được hoàn thành nếu không có sự giúp đỡ của mọi người.

Hà nội, tháng 12 năm 2010

Lê Thị Hương

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH 1

1.1.1 Phân loại và cơ chế tác động của kháng sinh 1

1.1.2 Chỉ định kháng sinh 1

1.1.3 Phối hợp thuốc kháng sinh 3

1.1.4 Các cách dùng kháng sinh bất hợp lý hay gặp 4

1.2 KHÁNG KHÁNG SINH 5

1.2.1 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 5

1.2.2 Sự lan truyền gen kháng thuốc 8

1.2.3 Tình hình kháng kháng sinh tại Việt nam những năm gần đây 9

1.2.3.1 Tình hình kháng thuốc của Streptococcus pneumoniae 10

1.2.3.2 Tình hình kháng thuốc của Staphylococcus aureus 10

1.2.3.3 Tính kháng thuốc của Klebsiella và các vi khuẩn Gram âm khác 11

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 13

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 13

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 14

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 14

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 14

2.2.3 Phương pháp xác định vi khuẩn gây bệnh: 14

2.2.4 Kỹ thuật nuôi cấy và làm kháng sinh đồ 14

2.2.5 Tiêu chuẩn đánh giá 18

2.2.6 Thu thập số liệu 18

2.2.7 Một số tiêu chuẩn để phân tích kết quả 19

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21

3.1 KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN TẠI KHOA NỘI 21

3.1.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 21

3.1.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 21

3.1.1.2 Tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu 22

3.1.2 Kết quả nghiên cứu về sử dụng kháng sinh 22

3.1.2.1 Danh mục kháng sinh được dùng trong mẫu nghiên cứu 22

3.1.2.2 Đánh giá về liều dùng 24

3.1.2.3 Đánh giá về nhịp đưa thuốc 25

3.1.2.4 Tương tác thuốc 26

3.2 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI 26

3.2.1 Đặc điểm về vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới 26

3.2.1.1 Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm 26

3.2.1.2 Các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới thường gặp 27

3.2.1.3 Các chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới 28

3.2.1.4 Số loài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân 29

3.2.1.5 Tình hình kháng thuốc của một số vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới 29

3.2.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới 32

3.2.2.1 Danh mục các kháng sinh được sử dụng điều trị bệnh viêm đường hô hấp dưới trong mẫu nghiên cứu 32

3.2.2.2 Các phác đồ khởi đầu khi chưa có kết quả xét nghiệm vi khuẩn 34

3.2.2.3 Sự thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị 36

3.2.3 Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới 42

3.2.3.1 Hiệu quả điều trị chung 42

3.2.3.2 So sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm VK (+) và nhóm VK (-) 43

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45

4.1 BÀN LUẬN VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI KHOA NỘI .45

4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 45

4.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh 45

4.1.2.1 Danh mục thuốc kháng sinh 45

4.1.2.2 Một số điểm chưa hợp lý trong quá trình kê đơn 46

4.2 BÀN LUẬN VỀ TÍNH HỢP LÝ TRONG LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI 46

4.2.1 Bàn luận về vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới 46

4.2.1.1 Tỷ lệ bệnh nhân cấy vi khuẩn dương tính trong NKHH dưới 46

4.2.1.2 Các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 47

4.2.1.3 Số loài vi khuẩn phát hiện được trên một bệnh nhân 48

4.2.1.4 Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn hay gặp trong mẫu nghiên cứu .49

4.2.2 Vấn đề lựa chọn kháng sinh trong điều trị NKHH dưới 52

4.2.2.1 Về các phác đồ điều trị khi chưa có kết quả xét nghiệm 52

4.2.2.2 Bàn luận về sự chuyển đổi phác đồ điều trị khi đã có kết quả xét nghiệm vi khuẩn hoặc kháng sinh đồ 54

4.2.2.3 Hiệu quả điều trị 56

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

DANH SÁCH BỆNH ÁN TIẾN CỨU

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

C1G; C2G; C3G; C4G: Các cephalosporin thế hệ I; II; III; IV

MIC: (Minimal Inhibitory Concent ration): Nồng độ ức chế tối thiểu

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Phân độ tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 21

Bảng 3.2: Tỷ lệ các loại bệnh gặp trong mẫu nghiên cứu 22

Bảng 3.3: Danh mục kháng sinh được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 22

Bảng 3.4: Đánh giá liều dùng của các kháng sinh 25

Bảng 3.5 : Tỷ lệ các thuốc có nhịp chưa phù hợp có trong mẫu nghiên cứu .25

Bảng 3.6: Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm 27

Bảng 3.7: Tỷ lệ các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới 27

Bảng 3.8: Các chủng vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới 28

Bảng 3.9: Số loài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân 29

Bảng 3.10: Tỷ lệ kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae 29

Bảng 3.11: Tỷ lệ kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae 30

Bảng 3.12: Tỷ lệ kháng kháng sinh của Moracella catarrhalis 32

Bảng 3.13: Danh mục các kháng sinh đã được sử dụng trong điều trị khởi đầu 33

Bảng 3.14: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng một kháng sinh và kháng sinh phối hợp .34

Bảng 3.15: Các phác đồ sử dụng một loại kháng sinh 35

Bảng 3.16: Phác đồ khởi đầu phối hợp hai kháng sinh 35

Bảng 3.17: Phác đồ khởi đầu phối hợp 3 kháng sinh 36

Bảng 3.18: Sự thay đổi phác đồ ở nhóm bệnh nhân NKHH do S.pneumoniae 37

Bảng 3.19: Các phác đồ điều trị NKHH do K.pneumoniae 39

Bảng 3.20: Các phác đồ điều trị NKHH do M.catarrhalis 40

Bảng 3.21: Sự thay đổi PĐ ở bệnh nhân VK (-) dùng kháng sinh đơn độc .41

Bảng 3.22: Đổi phác đồ ở bệnh nhân VK (-) dùng kháng sinh phối hợp .42

Bảng 3.23: Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn hô hấp 42

Bảng 3.24: So sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm VK (+) và VK (-) 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kháng sinh là một trong những loại thuốc hay dùng và bị lạm dụng nhiềunhất Hậu quả của việc không thể tránh khỏi của việc lạm dụng này là sự lantràn các vi khuẩn kháng thuốc, vì vậy càng ngày con người lại càng phải cónhiều loại kháng sinh mới hơn, thế nhưng việc tìm ra các loại thuốc khángsinh mới lại không dễ dàng và chi phí rất tốn kém Chính vì thế, dùng khángsinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhât đểkiểm soát đề kháng thuốc và kéo dài tuổi thọ của thuốc Mặc dù tình trạnglạm dụng kháng sinh đã được cảnh báo, nhưng việc kê đơn quá mức cần thiếtvẫn không hề giảm Với sự phát triển đề kháng của vi khuẩn như hiện nay,việc sử dụng kháng sinh trong lâm sàng phải hợp lý hơn và cần phải giám sátchặt chẽ hơn

Tại bệnh viện đa khoa Tuyên Quang, khoa nội là khoa có tỷ lệ bệnh nhânmắc các bệnh nhiễm khuẩn rất cao Tuy nhiên cho tới nay chưa có một nghiêncứu nào tổng kết tình hình sử dụng kháng sinh cũng như tỷ lệ các loại bệnhnhiễm khuẩn hay gặp tại khoa nội Theo khảo sát sơ bộ của chúng tôi, cácbệnh nhiễm khuẩn gặp tại khoa nội khá phong phú nhưng các bệnh nhiễmkhuẩn hô hấp dưới gặp với tỷ lệ khá cao, trên 70% các bệnh nhiễm khuẩn

Để góp phần hiểu rõ hơn về tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, từ

đó góp phần vào việc hình thành những biện pháp quản lý để sử dụng khángsinh hợp lý - an toàn - kinh tế và hiệu quả hơn, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị tại khoa nội

bệnh viện đa khoa Tuyên Quang từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010”

Với những mục tiêu của đề tài như sau:

1 Khảo sát việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tại khoa Nội

2 Đánh giá tính hợp lý trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong điềutrị nhiễm khuẩn hô hấp dưới tại khoa Nội

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH

1.1.1 Phân loại và cơ chế tác động của kháng sinh

Kháng sinh được phân loại dựa trên cấu trúc hóa học và cơ chế tác độngcủa chúng Hiện nay kháng sinh được chia thành các nhóm sau:

- Kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào như các beta lactam,cycloserin, vancomycin và bacitracin

- Kháng sinh tác động trực tiếp lên màng tế bào vi trùng làm tăng tínhthấm, gây thoát các chất nội bào như polymycin

- Kháng sinh gây rối loạn chức năng các tiểu đơn vị 30S và 50S củaribosome vi khuẩn, loại này thường có tính kìm khuẩn (cloramphenicol, cáccyclin, erythromycin, clindamycin…)

- Kháng sinh gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom gây rối loạn tổng hợpprotein, thường có tính diệt khuẩn (ví dụ aminosid)

- Kháng sinh tác dụng lên sự tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn nhưrifampicin (ức chế RNA polymerase), quinolon (ức chế topoisomerase)

- Kháng sinh có tính kháng chuyển hóa như trimethoprim và sulfonamid

ức chế các enzym chuyển hóa folat

Phân loại như trên là một trong những cách phổ biến và được sử dụngnhiều nhất hiện nay [34],[46]

1.1.2 Chỉ định kháng sinh

Chỉ định kháng sinh thường phải căn cứ vào tình huống lâm sàng cụ thể,cũng như phải có hiểu biết sâu sắc về dược lý học cũng như về vi sinh học

Trong điều trị, có các kiểu sử dụng kháng sinh như sau:

- Điều trị theo kinh nghiệm

- Điều trị đặc hiệu

- Điều trị phòng ngừa

Với điều trị theo kinh nghiệm, việc dùng kháng sinh có thể là đơn độchay kết hợp, và phổ phải đủ rộng để bao phủ hết các vi khuẩn thường gặp.Tuy nhiên, một khi tác nhân gây bệnh đã được xác định, việc điều trị nênđược tiếp tục với một kháng sinh phổ hẹp Việc không nắm được các tác nhânhay gây bệnh và dùng các kháng sinh phổ rộng (mặc dù đã định danh đượctác nhân gây bệnh) là hai sai lầm thường gặp nhất trong sử dụng kháng sinhhiện nay [46]

Vấn đề đầu tiên cần quan tâm khi dùng kháng sinh là khi nào thuốc nênđược chỉ định Nếu như định danh được vi khuẩn gây bệnh và làm đượckháng sinh đồ thì lý tưởng nhất

Tuy nhiên đây không phải là lựa chọn hàng đầu vì không cho kết quả ngay,mặt khác không phải lúc nào cũng cấy vi khuẩn thành công, do đó thăm khámlâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng sẽ giúp lựa chọn kháng sinh

Vấn đề cần quan tâm thứ hai là các yếu tố thuộc về dược động học: việcxác định độ nhạy cảm in vitro mặc dù rất quan trọng nhưng chỉ là định hướng

mà thôi, trên thực tế, để thuốc có tác dụng, ngoài việc vi khuẩn không nhữngphải nhạy cảm với kháng sinh mà nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩncòn phải đủ để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn (thường ít nhất phải bằng MIChoặc MBC) [46], [58]

Một vấn đề nữa là vị trí nhiễm khuẩn Chúng có ảnh hưởng rất lớn đếnviệc lựa chọn kháng sinh và đường dùng của thuốc Nồng độ thuốc tại vị trí

nhiễm khuẩn ít nhất phải bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), mặc dù đã

có những công trình nghiên cứu chứng minh rằng nồng độ thuốc dưới MICcũng có thể tăng cường quá trình đại thực bào và bệnh vẫn được chữa khỏi[51], [65]

Nồng độ của thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn cũng là vấn đề cần quan tâm,

nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố Nếu sự nhiễm khuẩn ở dịch não tuỷ, thì thuốcphải thấm được qua hàng rào máu não Các kháng sinh phân cực tại PH sinh

lý thường thấm vào dịch não tuỷ rất kém Một số thuốc như penicilin G đượcvận chuyển theo cơ chế tích cực Nồng độ hằng định (Css) của các penicilin

và cephalosporin trong dịch não tủy thường từ 0,5 – 5% Tuy nhiên nếu bịnhiễm khuẩn, sự toàn vẹn của hàng rào máu não bị phá vỡ và nồng độ của cáckháng sinh trong dịch não tủy có thể cao hơn mức bình thường [67]

Cuối cùng, sự xuyên thấm của thuốc vào vị trí nhiễm khuẩn đa phần là

sự khuyếch tán thụ động Tỷ lệ thuốc thấm vào mô nhiễm khuẩn vì thế là mộtphần của thuốc ở dạng tự do Các kháng sinh liên kết nhiều với protein huyếttương sẽ khó thấm vào mô nhiễm khuẩn hơn những thuốc ít liên kết

1.1.3 Phối hợp thuốc kháng sinh

Phối hợp thuốc kháng sinh thường được chỉ định trong những trườnghợp sau:

- Điều trị theo kinh nghiệm khi tác nhân nhiễm khuẩn chưa xác định

- Khi chữa trị nhiều vi khuẩn gây bệnh cùng một lúc

- Tăng cường hiệu lực kháng khuẩn

Để phối hợp thuốc đúng đắn cần phải hiểu rõ hiệu quả của sự tương tácthuốc giữa các kháng sinh Sự tương tác giữa các kháng sinh có thể ảnhhưởng đến tác nhân gây bệnh, người bệnh hoặc có khi cả hai Các kháng sinh

có cơ chế tác động khác nhau có thể tăng cường hay hạn chế tác động củanhau Có khi sự kết hợp thuốc lại làm tăng độc tính [46], [68].

Các trường hợp phối hợp được khuyến khích trên lâm sàng:

- Phối hợp vì lý do mầm bệnh: nhiễm lao, bệnh do Brucella, nhiễm tụ cầukhuẩn, nhiễm trực khuẩn Gram âm

- Phối hợp kháng sinh vì lý do vị trí nhiễm khuẩn: viêm nội tâm mạc,nhiễm khuẩn thần kinh màng não, nhiễm khuẩn trong ổ bụng, ổ nhiễm khuẩntiết niệu – sinh dục, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết

- Phối hợp kháng sinh vì lý do cơ địa của bệnh nhân

- Phối hợp kháng sinh vì lý do bản chất thuốc được dùng

Tuy có nhiều điểm lợi ích nhưng nếu lạm dụng kết hợp kháng sinh sẽgây tăng độc tính của thuốc, gây bội nhiễm, tăng chi phí điều trị hoặc gặpphải phối hợp đối kháng nếu phối hợp kháng sinh không đúng

1.1.4 Các cách dùng kháng sinh bất hợp lý hay gặp

Trong lâm sàng hay gặp một số trường hợp dùng kháng sinh chưa hợp lý,thường rơi vào các trường hợp dưới đây [46]:

- Dùng kháng sinh để điều trị những bệnh không phải do vi khuẩn gây ra,

ví dụ: có đến 80 % nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là do virus gây ra, vì vậycác bệnh này không đáp ứng với các kháng sinh thông thường

- Sốt không rõ nguyên nhân: các trường hợp sốt kéo dài trên hai tuần màkhông định danh được tác nhân gây bệnh được xem như là sốt không rõnguyên nhân Chỉ một phần tư trong các trường hợp này là do vi khuẩn hoặc

vi nấm

- Dùng liều không hợp lý: số lần dùng thuốc trong ngày không hợp lýhoặc liều quá cao, quá thấp hay gặp trong điều trị Chúng thường là các

nguyên nhân gây ra độc tính và thất bại trong điều trị Thêm vào đó liều thấpcòn làm tăng nguy cơ xuất hiện chủng đề kháng.

- Quá tin tưởng và chỉ dựa vào hóa trị liệu kháng sinh: nếu các áp xe haytràn mủ màng phổi hay rút mủ thì thường là trị liệu rất khó thành công

- Thiếu các thông tin về vi sinh học: để dùng kháng sinh một cách hợp lý,các bác sỹ lâm sàng nên được cung cấp đầy đủ các thông tin về vi sinh vậtgây bệnh như kết quả định danh vi khuẩn và kháng sinh đồ

1.2 KHÁNG KHÁNG SINH

1.2.1 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Sự thành công của liệu pháp kháng sinh chủ yếu phụ thuộc vào nồng độkháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn Nồng độ này phải đủ lớn để ức chế sự pháttriển của vi khuẩn gây bệnh Nếu hệ thống miễn dịch của cơ thể không bị tổnhại và hoạt động tốt, nồng độ ức chế tối thiểu cũng đủ để bệnh nhân hồi phục.Trái lại, nếu hệ thống miễn dịch của cơ thể bị tổn hại, các kháng sinh cần cótác dụng diệt khuẩn mới đủ để chữa lành bệnh Nồng độ kháng sinh tại vị trínhiễm khuẩn không những ức chế vi khuẩn phát triển mà còn phải dướingưỡng gây độc cho cơ thể Nếu cả hai tiền đề này đạt được, vi khuẩn đượcxem như là nhạy cảm với kháng sinh Nếu nồng độ kìm khuẩn hoặc diệtkhuẩn vượt quá mức độ an toàn cho phép trong cơ thể, vi khuẩn bị coi như đềkháng với kháng sinh [46]

Nồng độ thuốc có thể đạt được trong huyết tương của một kháng sinh sẽgiúp xác định mốc giới hạn đâu là kháng sinh nhạy cảm, đâu là đề khángtrong các xét nghiệm tại phòng thí nghiệm vi sinh Tuy nhiên nồng độ thuốctại vị trí nhiễm khuẩn có thể thấp hơn trong huyết tương rất nhiều Các yếu tốtại chỗ như PH thấp, nồng độ protein cao, tình trạng yếm khí có thể làm giảm

tác dụng của thuốc Như vậy một số thuốc có thể có tác dụng yếu hoặc không

có tác dụng, mặc dù kháng sinh đồ báo là có nhạy cảm Và ngược lại, nồng độcủa thuốc trong nước tiểu sẽ cao hơn rất nhiều so với huyết tương, vì thế, vikhuẩn được xem là đề kháng với kháng sinh nhưng có thể điều trị thành côngvới những kháng sinh này trong trường hợp nhiễm khuẩn đường tiểu

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn cả trong cộng đồng lẫn trong bệnhviện rất nhanh chóng và nghiêm trọng đe dọa đến chấm dứt sự tồn tại của kỷnguyên kháng sinh

Tình trạng kháng kháng sinh nhanh chóng của vi khuẩn yêu cầu chúng taphải có phương thức dùng kháng sinh một cách hợp lý hơn, cơ quan kiểm soát

và phòng chống bệnh tật Hoa kỳ đã phác thảo một số bước cần thiết nhằmngăn chặn và giảm bớt tình trạng này Một số nét chính trong phác thảo này làviệc dùng vaccin một cách hợp lý, việc đặt và rút các ống dẫn lưu đúng đắn,nâng cao vai trò của các chuyên gia bệnh truyền nhiễm, dùng kháng sinh theokháng sinh đồ, kỹ thuật tiệt trùng hiệu quả, xây dựng và giám sát việc thựchiện quy trình rửa tay phẫu thuật viên, dùng kháng sinh dự phòng trong phẫuthuật thích hợp, thực hiện chương trình giám sát kháng kháng sinh tốt

Để kháng sinh có hiệu lực kháng khuẩn, chúng phải đến được đích tácđộng ở dạng còn hoạt tính, thực hiện các chức năng kháng sinh Vì vậy vikhuẩn kháng kháng sinh theo các cách sau:

- Thuốc không đến được đích tác động của chúng [43], [53]

- Thuốc bị bất hoạt [42]

- Đích tác động của thuốc bị thay đổi [71]

Đề kháng có thể do đột biến và chọn lọc hay do thu nhận được, sự lantruyền đề kháng do đột biến xảy ra theo chiều hướng từ cha mẹ truyền cho

con cái theo kiểu truyền dọc Vi khuẩn thu nhận đề kháng thường từ một loài

vi khuẩn khác theo kiểu truyền ngang thông qua tải nạp, biến nạp hay tiếphợp Đề kháng theo kiểu truyền ngang thường lan rất nhanh và rộng rãi Ví dụnhư plasmid mã hóa beta – lactamase của tụ cầu dễ dàng tìm thấy ở

Enterococci [60] Đối với vi khuẩn, đề kháng theo kiểu truyền ngang rất có lợi

vì tránh được nguy cơ gặp phải những đột biến có hại, mức độ kháng khángsinh thường cao hơn kiểu đột biến dọc, hơn nữa kiểu này cũng có khả năng lantruyền dọc, mức độ lan truyền kháng kháng sinh rất nhanh, gen đề kháng có thể

bị loại bỏ ngay một khi không còn áp lực chọn lọc kháng sinh nữa

Đề kháng do đột biến: do đột biến và áp lực chọn lọc của kháng sinh,dòng vi khuẩn mang gen đột biến kháng kháng sinh sẽ tồn tại, phát triển lanrộng và chiếm ưu thế [46] Kiểu đề kháng này gặp ở: streptomycin do kiểuđột biến ribosom, quinolon do đột biến gen mã hóa gyrase, topoisomerase IV

và các thuốc kháng lao Sự đột biến này có thể xảy ra với gen mã hóa:

- Protein cấu trúc receptor gắn thuốc

- Protein tham gia vận chuyển thuốc

- Protein đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa hoặc bất hoạt thuốc

- Gen điều hòa hoặc gen khởi động việc tạo ra các receptor gắn thuốc,protein vận chuyển, enzyme bất hoạt kháng sinh

Trên đây là các kiểu đột biến có khả năng dẫn đến kháng thuốc [35],[38], [41] Các kiểu đột biến này không phải do phơi nhiễm với thuốc, chúng

là các biến có ngẫu nhiên, thuốc chỉ có tác dụng chọn lọc với các dòng độtbiến kháng thuốc mà thôi Đột biến có thể qua nhiều hay chỉ một bước Vớiđột biến nhiều bước, thế hệ sau kém nhạy cảm hơn với thuốc một chút, càng

về sau mức độ kháng thuốc càng tăng lên

1.2.2 Sự lan truyền gen kháng thuốc

Gen kháng thuốc có thể nằm ở nhiễm sắc thể hay plasmid Nếu nằm trênnhiễm sắc thể, sự đề kháng được truyền từ thế hệ trước sang thế hệ sau trongquá trình phân bào Nếu nằm trên plasmid, sự đề kháng lan truyền theo cácquá trình: biến nạp, tiếp hợp, tải nạp Plasmid là một DNA vòng, nằm ngoàinhân và có khả năng tự nhân đôi Vai trò của plasmid, bacterophage, insertionsequence, transposon, integron và gen cassette trong lan truyền thuốc rất quantrọng [46]

Insertion sequence là một DNA ngắn mã hóa các enzyme nhưtransposase và resolvase, cần thiết cho quá trình lan truyền gen đề kháng CácDNA này có khả năng tự nhân đôi, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể [55].Transposon là một loại Insertion sequence hay gặp trong kháng khángsinh Do có thể di chuyển, gắn vào plasmid hay gặp nhiễm sắc thể nên sự dichuyển của transposon sẽ mang theo cả các gen đề kháng dẫn tới sự lantruyền kháng thuốc

Integron không thể tự di chuyển, không tự nhân đôi được nhưng chúngchứa các enzyme integrase rất cần thiết cho di chuyên các gen đề kháng [44].Gene cassette mã hóa các yếu tố quyết định sự kháng thuốc, nhưng chúngthường không có gen khơi mào cho việc nhân lên Vì vậy, chúng cần có cácintegron để thực hiện điều này [52]

Dựa trên nền tảng các gen quy định và hỗ trợ sự lan truyền kháng thuốc,hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra theo một trong số các cách sau:

Tải nạp: tải nạp là hiện tượng thu nhận gen từ bacteriophage, nếu cácDNA do các phage chuyển đến có gen kháng thuốc thì vi khuẩn nhận sẽ trởnên kháng với kháng sinh Cách này là con đường chủ yếu lan truyền gen đề

kháng giữa các dòng Staphylococcus aureus [46].

Biến nạp: là quá trình thu nhận các DNA tự do từ môi trường bên ngoàivào trong tế bào vi khuẩn mà không thông qua các phage Biến nạp xảy ra chủ

yếu trong đề kháng penicillin của các Pneumococci và Neisseria [71].

Sự tiếp hợp: tiếp hợp là hiện tượng cho và nhận gen trực tiếp giữa hai tếbào vi khuẩn thông qua hoạt động giới tính Đây là hiện tượng lan truyềnkháng thuốc hay gặp phải ở các vi khuẩn Gram âm Sự tiếp nạp giúp cho sựtrao đổi gen đề kháng giữa vi khuẩn gây bệnh và vi khuẩn không gây bệnh,nhất là giữa những vi khuẩn gây bệnh đường tiêu hóa Bình thường nguy cơlan truyền đề kháng này tương đối thấp, tuy nhiên dưới áp lực chọn lọc củakháng sinh, sự trao đổi gen đề kháng kháng sinh có thể xảy ra nhanh hơn.Các vi khuẩn Gram âm hay truyền các gen đề kháng kháng sinh theo cách

này, ví dụ sự lan truyền kháng vancomycin giữa các Enterococci [32], [62].

1.2.3 Tình hình kháng kháng sinh tại Việt nam những năm gần đây

- Hiện nay nguy cơ phát triển và lan rộng tình trạng kháng kháng sinhcủa các loại vi khuẩn ở Việt Nam thực sự đã ở mức báo động Theo báo cáocủa hội thảo khoa học lần thứ nhất của Dự án hợp tác toàn cầu về khángkháng sinh (GARP) tại Việt nam tháng 9/2009 cho thấy:

- S.pneumoniae: năm 2008, 80% các chủng phân lập từ máu và dịch não

tủy là các chủng kháng penicillin

- Samonella typhi: 80% chủng kháng fluroquinolones.Sự phổ biến của các chủng S.typhi đa kháng thuốc có giảm nhẹ cho đến năm 2006, nhưng gần

đây có sự gia tăng trở lại

- Các chủng vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL): Năm 2008,

khoảng 30% các chủng thuộc họ Enterobacteriaceae sinh ESBL.

- Các chủng vi khuẩn kháng gentamicin: theo điều tra tại cộng đồng một

số tỉnh phía nam Việt Nam, hơn 80% người lành mang các chủng vi khuẩnđường ruột kháng gentamicin

Thêm vào đó tại các bệnh viện lớn, các chủng vi khuẩn đa kháng thuốckháng sinh xuất hiện với tốc độ nhanh hơn nhiều lần so với tốc độ tìm ra cácthuốc kháng sinh mới dẫn đến việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn mất nhiềuthời gian và tốn kém Dưới đây là tình hình kháng kháng sinh của một sốchủng gây bệnh hay gặp:

1.2.3.1 Tình hình kháng thuốc của Streptococcus pneumoniae

Từ cuối thập kỷ 60, sau khi phát hiện ra chủng S.pneumoniae kháng

thuốc đầu tiên, sự kháng thuốc của vi khuẩn này ngày một gia tăng ở khắp thếgiới Mức độ kháng thuốc cũng ngày càng cao Thậm chí hiện nay nhiềuchủng phế cầu đã kháng penicillin với nồng độ ức chế tối thiểu ≥ 4,0µ/ml[21], [22]

Mạng lưới giám sát tính kháng thuốc của các tác nhân gây bệnh tại châu

Á (ANSORP) trong những năm 2000 - 2001 cho biết tỉ lệ phế cầu đề khángpenicillin (MIC≥2mg/l) >50% ở Hàn quốc và Việt nam, trên 70% số chủng

S.pneumoniae xâm lấn kháng các kháng sinh macrolides tại các quốc gia

Trung quốc, Đài loan, Hồng Kông, Hàn quốc, Việt nam năm 2000 – 2001

Năm 2006, tại Việt Nam S.pneumoniae đề kháng các loại kháng sinh như

erythromycin, clarithromycin, azithromycin, sulfamethoxazol + trimethoprimtrên 70%, đặc biệt clarithromycin bị đề kháng 86% [31]

1.2.3.2 Tình hình kháng thuốc của Staphylococcus aureus

Hầu hết các chủng S.aureus đều tiết ra men penicilinase kháng lại

penicillin và sự kháng methicilin cũng này một tăng Năm 1946, ở London,

M.Barber và L.P.Garrod phân lập được 14% các S.aureus đề kháng với

penicillin do tiết penicilllinase Tỷ lệ này tăng lên nhanh chóng từ 38% vàonăm 1947 đến 59% vào năm 1948 [11] Đến nay, đã có khoảng 95% các

chủng sản sinh ra penicilinase, nghĩa là chỉ còn khoảng 5% các chủng nhạycảm với penicillin [59].

Các chủng vi khuẩn kháng methicilin được xem là kháng tất cả khángsinh nhóm β – lactam Các chủng này chiếm tỉ lệ 30 – 40% số chủng tụ cầuphân lập tại bệnh viện [28]

Vancomycin là kháng sinh lựa chọn hàng đầu điều trị tụ cầu vàng khángmethicilin nhưng việc sử dụng rộng rãi vancomycin có thể làm xuất hiện vikhuẩn kháng vancomycin do sự gia tăng áp lực chọn lọc rộng rãi Năm 2004,

tại Mỹ có 3 trường hợp S.aureus kháng vancomycin, và có 24 trường hợp rải

rác trên thế giới giảm nhạy cảm với vancomycin Tại Việt Nam mặc dù cónhiều nghiên cứu báo động tụ cầu vàng kháng methicilin cao nhưng theonghiên cứu của TS.Phạm Hùng Vân năm 2004 chưa có ghi nhận chính thức

nào S.aureus kháng vancomycin, tuy nhiên đã xuất hiện chủng có kiểu hình

giảm nhạy cảm vancomycin [26] Cho tới nay, đã xuất hiện tụ cầu vàng khángvancomycin tại nhiều bệnh viện trong cả nước, tỷ lệ kháng vancomycin ở cácbệnh viện nói chung là 6,9% và ở bệnh viện Bạch Mai là 1,3% [27]

Do tỷ lệ các chủng tụ cầu vàng sinh men β – lactamase rất cao (91,9 98,4%) nên cần phải cân nhắc kỹ để lựa chọn kháng sinh thích hợp chođiều trị

-1.2.3.3 Tính kháng thuốc của Klebsiella và các vi khuẩn Gram âm khác

Những báo cáo về men  - lactamase phổ rộng (ESBL) lần đầu tiên đượccông bố ở Châu Âu sau đó chúng nhanh chóng được biết đến ở Mỹ và cácnước trên thế giới ESBL là một loại enzyme có khả năng phân hủy nhómoxymino của các kháng sinh  - lactam phổ rộng (aztreonam, cephalosporintrừ cephamycin) Những chủng tiết enzyme này là các trực khuẩn Gram âm,

thường gặp nhất K.pneumoniae và E.coli, ngoài ra một số loại vi khuẩn khác như Proteus, Serratia và Salmonella spp cũng có khả năng tiết ESBL Trong

thập kỷ gần đây, sự gia tăng tính kháng thông qua ESBL của các vi khuẩnGram âm ngày càng trở nên mạnh mẽ và là một trong những vấn đề đang rấtđược quan tâm nghiên cứu [45], [50] Việc sử dụng rộng rãi các KS phổ rộng

chính là nguyên nhân xuất hiện các chủng Klebbsiella spp kháng

cephalosporin Theo kết quả nghiên cứu của BV Đà Nẵng năm 2000 [2] thì

độ nhạy cảm của K.pneumoniae với cefuroxim là 38,6%; ceftazidim là 85,7;

ceftriaxone 54,6%; bệnh viện Thống Nhất năm 2005 thì độ nhạy cảm của

K.pneumoniae với cefuroxim là 14,5%; ceftazidim là 15,0%; ceftriaxone

21,0%; cefepim 28,6% [17]

Các vi khuẩn tiết men ESBL gây nên những hậu quả trầm trọng trên lâmsàng bởi một mặt chúng có khả năng đề kháng với các cephalosporin vàmonobactam, bên cạnh đó chúng còn đề kháng với các nhóm kháng sinh khácnhư aminosid, quinolon, và co-trimoxazon Gen mã hóa cho các ESBL quatrung gian plasmid và các gen mã hóa sự đề kháng kháng sinh khác có chung

sự tiếp hợp plasmid vì vậy chúng có khả năng chuyển từ chủng này qua chủngkhác gây nên hình ảnh vi khuẩn đa kháng [50] Thêm vào đó, chúng ta đang

phải đối phó với Pseudomonas và Acinetobacter kháng đa kháng sinh Do đó,

việc điều trị nhiễm trực khuẩn Gram âm đang thực sự là một gánh nặng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Mục tiêu 1:

Các bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn có chỉ định kháng sinh trong điềutrị tại khoa Nội bệnh viện đa khoa Tuyên quang từ tháng 10/2009 đến tháng10/2010

- Mục tiêu 2:

Các bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới, có chỉ định xét nghiệm tìm vikhuẩn trong điều trị tại khoa Nội từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010 Dựavào kết quả xét nghiệm tìm vi khuẩn phân chia bệnh nhân thành hai nhóm:+ Nhóm I: Xác định được vi khuẩn gây bệnh và làm kháng sinh đồ (cóthể không) Ký hiệu VK (+)

+ Nhóm II: Không xác định vi khuẩn gây bệnh, điều trị hoàn toàn theokinh nghiệm Ký hiệu VK (-)

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Mục tiêu 1:

- Bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn

- Có chỉ định kháng sinh khi điều trị

- Có đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân lao phổi, HIV

- Bệnh nhân phải thay thuốc kháng sinh trong vòng 48 giờ đầu khi điềutrị vì tác dụng không mong muốn hay vì một lý do khách quan nào khác

- Bệnh nhân tử vong

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng phương pháp nghiên cứu tiếncứu không can thiệp: theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân và lấy số liệu từ hồ sơbệnh án của bệnh nhân đang nằm điều trị nội trú

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Chúng tôi tiến hành chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu khi nhập việntheo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đã nêu trong khoảng thời gian từ tháng10/2009 đến tháng 10/2010 được 394 bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn.Trong đó có 234 bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới

2.2.3 Phương pháp xác định vi khuẩn gây bệnh:

Bệnh phẩm do bác sỹ điều trị lấy, được đem xuống phòng xét nghiệm visinh, phân lập và làm kháng sinh đồ Số liệu thu được sẽ lập bảng và nhậnđịnh kết quả

2.2.4 Kỹ thuật nuôi cấy và làm kháng sinh đồ

Vật liệu và môi trường:

- Độ đục chuẩn Mc - Farland 0,5 được làm bằng cách lấy 0,5ml BaCl2

0,048 M trộn với 99,5 ml H2SO4 0,18M và phân chia vào các ống giống nhauhàn kín Độ đục này tương đương 108 vi khuẩn/ml

- Các khoanh giấy được bảo quản ở 200C

* Môi trường nuôi cấy và xác định vi khuẩn:

- Môi trường thạch máu 5% có 5µg/ml gentamicin để phân lập phế cầu.Thạch máu cơ sở được hấp ướt 1210C trong 30 phút Để nhiệt độ hạ xuống

500C cho máu cừu vào trộn nhẹ nhàng, sau đó cho gentamicin để đạt nồng độ5µg/ml Đổ thạch ra đĩa petri đường kính 9 cm, mỗi đĩa khoảng 20ml Góibằng giấy và bảo quản ở nhiệt độ 40C

- Môi trường thạch socolate có 300 µg/ml bacitracin để phân lập

H.influenzae

- Môi trường thạch Mc Conkey cho các vi khuẩn khác (hoà tan thạch bộttrong nước cất, hấp ướt 1210C trong 15 phút Khi nhiệt độ hạ xuống 500C, đổthạch ra đĩa petri

- Môi trường canh thang BHI: Là môi trường lỏng cấy máu, hòa tanthạch bột trong nước cất, đổ bình nón 50ml, đậy kín bình, hấp ướt 1210Ctrong 15 phút

* Môi trường xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh:

- Môi trường thạch Mueller Hinton: 19 g thạch Mueller Hinton bột hòa với500ml nước cất Đun sôi để hoà tan thạch, sau đó hấp ướt 1210C trong 15 phút

- Phương pháp và kỹ thuật nuôi cấy:

+ Phân lập và nuôi cấy: Quy trình nuôi cấy, phân lập được tiến hànhtại phòng xét nghiệm vi sinh học - bệnh viện đa khoa Tuyên Quang(ĐKTQ) theo đúng quy trình theo sơ đồ sau:

Hình 2.1: Quy trình nuôi cấy phân lập vi khuẩn

- Quy trình làm kháng sinh đồ theo phương pháp Kirby- Bauer (phươngpháp khoanh giấy kháng sinh khuếch tán) [74]

- Chuẩn bị canh khuẩn:

+ Các chủng vi khuẩn sau khi phân lập thuần nhất được tiến hành kỹthuật nhạy cảm kháng sinh

+ Canh khuẩn thuần nhất được so với độ đục chuẩn Mc-Farlend (tươngđương 108 vi khuẩn/ml)

+ Dùng canh khuẩn đã pha loãng theo tỷ lệ 1: 100 bằng nước muối sinh

lý láng đều trên mặt thạch, hút canh khuẩn còn thừa bỏ đi

+ Để đĩa thạch láng vi khuẩn vào tủ ấm 370C trong 15 phút.

+ Lấy ra đặt khoanh giấy kháng sinh, các khoanh giấy kháng sinh đượcđặt một cách chắc chắn và đều xung quanh đĩa, cách nhau 20mm từ cạnh củakhoanh giấy này đến cạnh của khoanh giấy kia Như vậy có thể đặt được 6khoanh giấy trong đĩa thạch có đường kính 9cm

+ Để các đĩa thạch đã đặt khoanh giấy ở nhiệt độ phòng thí nghiệm 30phút để kháng sinh khuyếch tán đồng đều vào thạch

+ Sau đó để vào tủ ấm 370C trong vòng từ 18 - 24 giờ

+ Đọc kết quả thử nghiệm kháng sinh bằng thước đo vòng ức chế từ phíasau mặt đĩa Số đo đường kính vòng ức chế được tính bằng mm

+ Căn cứ trên bảng mẫu chuẩn của hãng sản xuất khoanh giấy kháng sinh

Hình ảnh vòng vô khuẩn được minh họa qua hình 2.2:

Hình 2.2: Vùng ức chế vi khuẩn của khoanh giấy kháng

Khoanh giấy kháng sinh

Vùng ức chếĐường kính vòng vô khuẩnVùng vi khuẩn

mọc

- Liều dùng, nhịp đưa thuốc được xem là chưa hợp lý nếu không phù hợpvới các khuyến cáo của dược thư quốc gia, martindale.

* Mục tiêu 2: Tiêu chuẩn đánh giá tính hợp lý trong lựa chọn và sử dụngkháng sinh

- Theo độ nhạy cảm của kháng sinh ở mẫu cấy vi khuẩn dương tính

- Theo tiến triển qua thăm khám lâm sàng

+ Khỏi: Hết mọi triệu chứng trên lâm sàng và được ra viện

+ Đỡ: các triệu chứng bệnh giảm nhiều, bệnh có thể về nhà điều trị theo đơn.+ Không khỏi: Tình trạng bệnh nhân không được cải thiện mà có chiềuhướng xấu đi

- Theo xét nghiệm cận lâm sàng: công thức máu, phim chụp X - Quang

2.2.6 Thu thập số liệu

- Lập hồ sơ theo dõi bệnh nhân theo một mẫu thống nhất (phụ lục 1)

- Các chỉ tiêu theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng

máu lắng; sinh hóa máu như: creatinin, ure, ALT, AST, ĐGĐ, X quangphổi… thực hiện tại các khoa sinh hoá, chẩn đoán hình ảnh bệnh viện đakhoa Tuyên Quang.

+ Xác định căn nguyên gây bệnh

+ Kết quả kháng sinh đồ

- Các chỉ tiêu theo dõi về sử dụng thuốc

+ Kháng sinh sử dụng trước khi vào viện

+ Kháng sinh sử dụng trong thời gian nằm viện điều trị:

Thuốc được kê đơn

Liều dùng

Thời gian dùng

Tương tác thuốc

- Theo dõi kết quả điều trị: Tỷ lệ khỏi, đỡ, không khỏi

2.2.7 Một số tiêu chuẩn để phân tích kết quả

* Mục tiêu 1:

- Xác định tỷ lệ các bệnh nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

- Danh mục kháng sinh được sử dụng trong mẫu nghiên cứu

- Một số điểm chưa hợp lý trong quá trình kê đơn

* Mục tiêu 2

- Xác định hình ảnh vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới

- Khảo sát thực trạng kê đơn kháng sinh khi chưa có kết quả kháng sinh đồ

- Sự thay đổi phác đồ điều trị nhiễm sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Đánh giá hiệu quả điều trị: theo tỷ lệ khỏi, đỡ, không khỏi

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Các số liệu được xử lý trên máy vi tính, với phần mềm Epi-Info và SPSS

16 để phân tích kết quả nghiên cứu Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng:

- Phương pháp thống kê dùng trong Y học

- Dùng test X2: So sánh sự khác nhau giữa hiệu quả điều trị của hai nhómbệnh nhân cấy vi khuẩn âm tính và dương tính được điều trị kháng sinh với

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN TẠI KHOA NỘI

3.1.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Qua theo dõi 394 bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn đã điều trị tại khoanội bệnh viện đa khoa Tuyên Quang từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010,chúng tôi thu được một số kết quả sau:

3.1.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Chúng tôi phân độ tuổi của bệnh nhân thành 4 bậc dựa vào cách phânloại kinh điển: thanh niên 16 - 29; trung niên 30 - 49; người cao tuổi: 50 - 69 vàgià ≥ 70

Bảng 3.1: Phân độ tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Bậc tuổi Số

lượng

Tỷ lệ (%)

Số lượng

Tỷ lệ (%)

Số lượng

Tỷ lệ (%)

3.1.1.2 Tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.2: Tỷ lệ các loại bệnh gặp trong mẫu nghiên cứu

Bệnh lý Số lượng Tỷ lệ (%)

Tổng số 394 100,00

Nhận xét: Từ bảng trên ta thấy các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp

dưới chiếm tỷ lệ lớn trong mẫu nghiên cứu: 234/394 (59,40%)

3.1.2 Kết quả nghiên cứu về sử dụng kháng sinh

3.1.2.1 Danh mục kháng sinh được dùng trong mẫu nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành lấy mỗi bệnh án một đơn kháng sinh lúc bắt đầu điều trị.Kết quả được tổng hợp theo nhóm kháng sinh và trình bày trong bảng 3.3 dưới đây:

Bảng 3.3: Danh mục kháng sinh được sử dụng trong mẫu nghiên cứu

Nước sản xuất

Lần gặp

Tỷ lệ (%)

4 Ampicilin/sulbactam Sentram 1000 mg Tiêm Việt Nam 31 5,56

7 Cefuroxim Cefuroxim 750mgZinnat 250mg TiêmViên PhápAnh 2821 5,013,76

11 Ceftazidim 1g Alfacef Tiêm Việt Nam 2 0,36

Ceftazidim Tiêm Hàn Quốc 3 0,54

13 Amikacin 500mg/2ml Vinphacine Tiêm Việt Nam 15 2,7

14 Tobramycin 80mg Brulamycin Tiêm Hungary 17 3,05

15 Gentamicin 80mg Genmisil Tiêm Việt Nam 45 8,06

16

Ciprofloxacin 500 mg Ciprofloxacin Uống Việt Nam 26 4,66 Ciprofloxacin

200mg/100ml Ciprofloxacin Tiêm Hungary 19 3,40

18 Levofloxacin

500mg/100ml Levofloxacin Tiêm Pakistan 3 0,54

20 Azithromycin 500 mg Fabazicin Uống Việt Nam 11 2,37

21 Clarithromycin 500mg Clarithromycin Uống Việt Nam 19 3,40

22 Spiramycin 1,5 triệu

23 Cloramphenicol 250mg Cloramphenicol Uống Việt Nam 2 0,36

24 Cloramphenicol 1g Cloramphenicol Tiêm Việt Nam 3 0,54

25 Clarythromycin+Tinida

zol+Lanzoprazole Panrixim Uống Việt Nam 62 11,11

26 Imipenem500 mg +

cilastatine 500 mg Pythinam Tiêm Việt Nam 8 1,43

27 Doxycyclin 100mg Doxycyclin Uống Việt Nam 2 0,36

28 Metronidazol 500mgMetronidazol 250mg MetronidazolMetronidazol TiêmViên Việt NamViệt Nam 1015 1,792,6

29 Vancomicin 500mg Vancomicin Tiêm Hàn quốc 6 1,08

Nhận xét:

- Trong 29 hoạt chất kháng sinh được dùng trong mẫu khảo sát của đề

tài, tất cả (100,00%) đều nằm trong danh mục thuốc của bệnh viện

- 100% danh mục thuốc được dùng nằm trong danh mục thuốc thiết yếu

do bộ Y tế ban hành

- Các kháng sinh được kê đơn nhiều nhất tập trung vào nhómcephalosporin (34,23 %), các nhóm khác: penicillin 14,16%; aminosid13,80%; fluoroquinolon 10,93%, macrolid 7,53%.

- Dạng thuốc uống chiếm 39,43%, thuốc tiêm chiếm tỉ lệ 60,57% Đây làmột tỷ lệ khá hợp lý đối với bệnh viện hạng 2 tuyến tỉnh

- Số biệt dược của các công ty: Anh, Pháp, Ba Lan, Hungary, Sloveniachiếm tỷ lệ: 22,04%

- Số biệt dược của các công ty Hàn Quốc, Ấn Độ, Trung Quốc, Pakistanchiếm tỷ lệ 15,59 %

- Số biệt dược của các công ty Việt Nam chiếm tỷ lệ 62,37% Tất cảcác công ty của Việt Nam đều đạt tiêu chuẩn thực hành sản xuất thuốc tốt(GMP), đây là một trong những tiêu chuẩn đầu tiên để thuốc được dùngtrong bệnh viện

3.1.2.2 Đánh giá về liều dùng

Liều của 29 hoạt chất kháng sinh trong 558 lần dùng thuốc được ghinhận trong quá trình điều trị, dưới đây là liều dùng trên một số bệnh nhânchưa phù hợp với khuyến cáo trong Dược Thư Quốc gia được trình bày theobảng 3.4

Bảng 3.4: Đánh giá liều dùng của các kháng sinh

STT Tên thuốc Đường

dùng

Liều khuyến cáo

Liều dùng thực(mg/ngày)

Số lần gặp

3 Ceftriaxon

Tối đa

- Tất cả các bệnh án đều không ghi số đo cân nặng thể trọng bệnh nhân

để tính liều dùng khi dùng các kháng sinh nhóm aminosid

- Trong 558 lần dùng thuốc có 34 lần liều dùng chưa phù hợp với cáckhuyến cáo, chiếm tỷ lệ 6,09 %

3.1.2.3 Đánh giá về nhịp đưa thuốc

Tuỳ bệnh cảnh lâm sàng và tính chất dược động học của thuốc mà cácbác sỹ sẽ dùng kháng sinh với các liều khác nhau, nhịp đưa thuốc khác nhau.Nếu dùng dưới liều điều trị, bệnh có khả năng không khỏi, nếu dùng liều caoquá, sẽ làm tăng độc tính của kháng sinh Nhịp đưa thuốc của các kháng sinhdùng trong mẫu khảo sát được trình bày ở bảng 3.5

Bảng 3.5 : Tỷ lệ các thuốc có nhịp chưa phù hợp có trong

mẫu nghiên cứu

(lần/ngày) Thực tế N

Tỷ lệ (%)

- 2,69 % là tỷ lệ các thuốc có nhịp đưa hoặc là quá dài, hoặc là quá ngắn

so với khuyến cáo Ceftriaxon 1g, trong Dược Thư Quốc Gia khuyến cáodùng 1 - 2 lần/ngày, nhưng trong mẫu nghiên cứu có 4 lần thuốc được dùng 3-

4 lần /ngày; cefoperazon/sulbactam được Dược Thư Quốc Gia khuyến cáo

dùng với nhịp từ 2-4 lần/ngày, tuy nhiên trong mẫu một số bệnh nhân lại đượcdùng 1 lần/ngày.

3.1.2.4 Tương tác thuốc

Trong số 394 đơn thuốc, có 42 đơn có tương tác thuốc, các đơn thuốcnày đều là của các bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng giữa thuốc trung hoà aciddịch vị và kháng sinh uống cùng thời gian với nhau, chiếm tỷ lệ 10,66% sốbệnh nhân của toàn mẫu nghiên cứu

3.2 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ TRONG LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP DƯỚI (NKHH)

Từ bảng 3.2, ta thấy các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới chiếm tỷ

lệ lớn trong mẫu nghiên cứu: 59,40% Trong số 234 bệnh nhân mắc bệnhNKHH dưới có 82 bệnh nhân được chỉ định cấy vi khuẩn (chiếm tỷ lệ35,04%) Thêm vào đó, trong số các bệnh nhiễm khuẩn còn lại được chỉ địnhlàm xét nghiệm vi khuẩn rất ít hoặc nếu có chỉ định thì tỷ lệ cấy dương tínhcũng thấp Vì vậy, chúng tôi tìm hiểu sâu hơn việc lựa chọn và sử dụng khángsinh trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới

3.2.1 Đặc điểm về vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới

3.2.1.1 Tỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm

Trong số 82 bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới được chỉ định làm xétnghiệm vi khuẩn thì có 47 bệnh nhân cấy vi khuẩn dương tính đạt tỷ lệ 57,31%

Bảng 3.6: T l c y vi khu n dỷ lệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ương tính trên các loại bệnh phẩmng tính trên các lo i b nh ph mại bệnh phẩm ệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm

Bệnh phẩm SL mẫu thử

(1)

Tỷ lệ (%)

Dương tính (2)

Tỷ lệ (%)

Nhận xét:

- Tỷ lệ bệnh nhân cấy máu dương tính rất thấp: chỉ đạt 7,69 % trong khicấy đờm, dịch hầu họng dương tính trên 50% Tuy cấy đờm tỷ lệ dương tínhthấp nhưng là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện nên tỷ lệ bệnh nhân đượccấy đờm tìm vi khuẩn là nhiều nhất (46,74%)

3.2.1.2 Các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới thường gặp

Trong số các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới gặp trong mẫu nghiên cứu,viêm phổi chiếm tỷ lệ cao nhất 26,15%; tiếp đó là đến các bệnh: COPD12,31%; tràn dịch màng phổi 10%; viêm phế quản 12,19 %, các bệnh còn lại gặpvới tỷ lệ thấp

Bảng 3.7: Tỷ lệ các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới

3.2.1.3 Các chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới

Có 14 chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới, vi khuẩn Gram âmnói chung chiếm 61,11%, vi khuẩn Gram dương chiếm tỉ lệ 38,89%

Bảng 3.8: Các chủng vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới

suất

Tỷ lệ (%)

Tỷ lệ chung

Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn hô hấp dưới hay gặp ở khoa Nội là:

S.pneumoniae 24,07%, K.pneumoniae 22,22 %; M.catarrhalis 18,52%; P.aeruginosa 7,41 %, Acinetobacter spp 3,70%; S.aureus 5,56 %; các vi

khuẩn khác gặp với tỷ lệ thấp hơn

3.2.1.4 Số loài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân.

Bảng 3.9: S lo i vi khu n phân l p ố loài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân ài vi khuẩn phân lập được trên một bệnh nhân ẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm ập được trên một bệnh nhân được trên một bệnh nhânc trên m t b nh nhânột bệnh nhân ệ cấy vi khuẩn dương tính trên các loại bệnh phẩm

Số loài

Tỷ lệ (%)

Từ bảng trên ta thấy số bệnh nhân bị nhiễm một loài vi khuẩn chiếm đa

số trong những bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới (85,10%) Các vi khuẩnGram âm đều chiếm ưu thế trên nhóm bệnh nhân nhiễm 1, 2 loài vi khuẩn

3.2.1.5.Tình hình kháng thuốc của một số vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới.

tần suất cao trong mẫu nghiên cứu

 Tỷ lệ kháng kháng sinh của Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae).

Bảng 3.10: Tỷ lệ kháng kháng sinh của S.pneumoniae

STT Kháng sinh Số mẫu Nhạy cảm Trung gian Đề kháng

- Vi khuẩn S.pneumoniae phân lập từ mẫu nghiên cứu đề kháng cao nhất

với oxacilin 84,62%, cotrimoxazol 75%, tiếp đó là các kháng sinherythromycin 55,56%, chloramphenicol 54,55%, clindamycin 53,85%

- Kháng sinh ceftazidim và imipenem chưa bị kháng

- Các kháng sinh ampicilin/sulbactam, cefuroxim, cefotaxim độ nhạycảm còn trên 70 %; ciprofloxacin độ nhạy cảm chỉ còn 69,23 %

→ Điều này giải thích tại sao trong điều trị các bệnh viêm đường hô hấp

do S.pneumoniae các bác sỹ chủ yếu chỉ định các kháng sinh thuộc nhóm

cephalosporin

Tỷ lệ kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae(K.pneumoniae)

Bảng 3.11: Tỷ lệ kháng kháng sinh của K.pneumoniae