THUỐC SÁT TRÙNG, TẨY UẾ, SULFAMID KHÁNG KHUẨN, CÁC QUINOLON

THUỐC SÁT TRÙNG, TẨY UẾ, SULFAMID KHÁNG KHUẨN, CÁC QUINOLON TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN 1 01/09/2021 KHOA DƯỢC Antiseptics and disinfectants, Antibacterial Sulfonamides, Quinolones... Vớ

THUỐC SÁT TRÙNG, TẨY UẾ, SULFAMID

KHÁNG KHUẨN, CÁC QUINOLON

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN

1 01/09/2021

KHOA DƯỢC

(Antiseptics and disinfectants, Antibacterial

Sulfonamides, Quinolones)

MỤC TIÊU HỌC TẬP

4 01/09/2021

1 Với thuốc sát trùng, tẩy uế: vẽ được CTCT của hoạt chất; TB

thành phần, tính chất, pp kiểm nghiệm, tác dụng, cách dùng của chế phẩm

2 Với sulfamid kháng khuẩn: vẽ được công thức và nêu tính

chất chung dùng trong kiểm nghiệm Vẽ được CTCT, nêu thành phần, tác dụng và công dụng của Co – trimoxazol

3 Với quinolon: TB được CTCT chung, liên quan cấu trúc – tác

dụng Vẽ được CTCT, các tính chất lý hóa và phương pháp kiểm nghiệm của: ciprofloxacin hydroclorid, norfloxacin

1 Thuốc sát trùng, tẩy uế

5

lƣợc phân loại dựa vào cấu trúc hoặc tính chất lý-hóa (5 nhóm):

1 Thuốc sát trùng, tẩy uế

- Nhóm 1 Các chất oxy-hóa:

- Nhóm 2 Alcol, phenol và các chất hữu cơ khác:

Ethanol, các cresol, formol, glutaral tinh dầu, clohexidin v.v…

- Nhóm 3 Muối kim loại và hợp chất cơ kim:

Bạc-sulfadiazin, protargol, mercurocrom, kẽm sulfat, v.v

1 Thuốc sát trùng, tẩy uế

7

- Nhóm 4 Phẩm màu:

Tím tinh thể, xanh methylen, tím gential…

- Nhóm 5 Muối amonium IV hoạt động bề mặt:

Benzalkonium clorid, benzoxonium clorid, benzethonium clorid, cetrimid v.v

hóa và các chất diện hoạt cationic

1.1 Các chất chống oxy hóa

1.1.1 Nước oxy già

9

Là dung dịch hydrogen peroxid (H2O2)/ nước; các nồng độ:

- Đậm đặc: Nồng độ 30-50%; dùng pha d.d

nhiên, loãng dùng trực tiếp

DUNG DỊCH HYDROGEN PEROXID ĐẬM ĐẶC

Tính chất: Chất lỏng không màu, trong suốt; bỏng da

Tiếp xúc với chất hữu cơ, kim loại, pH kiềm bị phân hủy

nhanh

1.1.1 Nước oxy già

* Biểu diễn nồng độ nước oxy già:

1- Nồng độ phần trăm (%): Số gam H2O2/100 g nước oxy già

2- Nồng độ thể tích (V): 1 đơn vị thể tích nước oxy già giải phóng ra

100 đơn vị thể tích khí oxy ở điều kiện tiêu chuẩn

Ví dụ: 100 V, nghĩa là 1 lít nước oxy già giải phóng ra 100 lít

khí oxy

1.1.1 Nước oxy già

1.1.1 Nước oxy già

Hóa tính:

2b. Với acid cromic: H2Cr2O4 + H2O2  H2Cr2O5 + H2O acid percromic (H2Cr2O5) màu xanh lơ bền/ether (định tính H 2 O 2 )

(3) Tính acid: Tác dụng với chất kiềm, ví dụ:

Ba(OH)2 + H2O2  BaO2 + 2H2O

Phản ứng dùng điều chế peroxyd kim loại

Định tính: Dùng các phản ứng (1) và (2)

1.1.1 Nước oxy già

13

Định lượng: Đo permanganat (phản ứng 2a)

Tác dụng: Giải phóng O nguyên tử, diệt khuẩn:

H2O2  H2O + O

Chỉ định và nồng độ sử dụng:

- Sát khuẩn da, vết thương: dung dịch 3-6%

- Xúc miệng, khử mùi, làm sạch răng miệng: d.d 1,5%

- Nhỏ tai tẩy sạch khi viêm tai ngoài: d.d 1,5%

- Tẩy màu không để lại cặn bẩn: d.d 3-10%

1.1.1 Nước oxy già

1.1.2 Povidon - iod

15

Iod hoạt tính khoảng 9-12%

Công thức:

Tên KH: Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)] ethylen

Tên khác: Polyvidone-iodine ; PVP- Iodine

CH CH2

n

1 2 4

x I 2

Povidone: Phổ IR, so với chuẩn

1.1.2 Povidon - iod

17

Định lượng: Đo iod (Natri thiosulfat 0,1 M; hồ tinh bột)

Tác dụng: Trong nước giải phóng Iod diệt VK, nấm, virus… Povidon đóng vai trò như KI để phân tán iod vào nước Hiệu lực diệt khuẩn ≈ dung dịch iod truyền thống (cồn iod…)

Ưu điểm: Kích ứng chỗ bôi nhẹ hơn cồn iod

1.1.2 Povidon - iod

Chỉ định:

- Sát khuẩn, diệt nấm da: Dung dịch, mỡ 4-10%

- Súc miệng sát khuẩn: D.d 0,5-1,0%

- Diệt khuẩn, nấm âm đạo: Thuốc đạn, gel 0,5-1,0%

(ppm)

Tác dụng KMM: Nồng độ cao gây hoại tử tế bào da (cháy

da)

Bảo quản: Tránh ẩm và ánh sáng

1.1.3 Các cloramin

Cơ chế tác dụng diệt khuẩn:

Thủy phân giải phóng acid hypoclorơ HClO → Cl và O, Ví dụ:

Ar-SO2-NCl(Na) + 2H2O  Ar-SO2NH2 + NaOCl

b Natri hypoclorid: NaOCl, khan hoặc ngậm 5 H2O

Các cloramin và Na hypoclorid giải phóng Cl và O diệt vi sinh

01/09/2021 21

CLORAMIN T Tên khác: Toclorin; Tosylchloramide sodium

Công thức: C7H7ClNNaO2S 3H2O ptl: 281,7

Tên KH: p-Toluensulfoncloramid natri trihydrat

Tính chất: Bột màu trắng hoặc hơi vàng, mùi clo

Bị phân hủy do nhiệt độ, hơi ẩm, ánh sáng, tạp kim loại

Dễ tan / nước; khó tan / ethanol

Cl

ClCl

CLORAMIN T Tên khác: Toclorin; Tosylchloramide sodium

Định tính:

3 ion Na+: Đốt sợi Pt tẩm dịch cloramin T trên ngọn lửa không màu

Định lượng: Cloramin giải phóng iod từ KI;

Chuẩn độ bằng natri thiosulfat 0,1 N; hồ tinh bột

01/09/2021 23

Tác dụng: Diệt VK và virus; Không diệt nấm và nấm men

Môi trường acid g/p Cl và O nhanh, sát khuẩn mạnh hơn

- Tiệt trùng nước uống: Viên 0,1 g

Hòa tan 1 viên / 1 lít nước trong; 2 viên / 1 lít nước đục

tím,…)

1.2 Các chất diện hoạt cationit

24

Công thức chung:

X = Cl-, Br

-1) R = Ph-CH2- (benzyl):

Dẫn chất dimethylbenzyl ammonium clorid

Benzalkonium clorid: R’ = alkyl từ C8H17 đến C18H37

O

CH2

CH3

CH2CH2O

CH2CH2(H3C)2C

1.2 Các chất diện hoạt cationit

25

2) R = mạch thẳng: Cetrimide,

Tác dụng: Cationit hoạt diện sát khuẩn, tẩy, tạo nhũ, săn

da

- Kết tủa / HNO3 loãng + alcol, lọc: Dịch lọc có ph/ƣ Cl-

01/09/2021 27

BENZALKONIUM CLORID

Tên khác: Zephiran clorid

Tác dụng:

- Kìm khuẩn ở C thấp, diệt khuẩn ở C cao;

Hiệu lực: VK gram (+) > VK gram (-) D.d nước chậm hơn d.d

cồn

- Chất diện hoạt cationit: Tẩy, tạo nhũ và làm săn da

Chỉ định và nồng độ sử dụng:

- Làm sạch da, niêm mạc, vết thương, dụng cụ phẫu thuật: Dung dịch 0,01-0,1%; vết thương sâu dùng d.d 0,005%;

0,02%

tinh trùng)

01/09/2021 29

benzalkonium vào thuốc nhỏ mũi, thuốc chống hen

- Rửa mắt giữ nước giác mạc dễ gây đục thủy tinh thể

Chỉ dùng nút cao su silicon để đậy lọ đựng benzalkonium

Xà phòng đối kháng ion, làm mất hoạt tính benzalkonium

2 Các sulfamid kháng khuẩn

33

.Độ tan dạng acid:

Các phép thử định tính:

sulfamid

2 Các sulfamid kháng khuẩn

Định tính (tiếp)

2 Lƣỡng tính (acid do H linh động; base do -NH2)

3 Phản ứng đặc trƣng của amin thơm I:  procain

4 Tính khử (d/c của anilin dễ bị oxy hóa):

Cu1 2/

2 Các sulfamid kháng khuẩn

35

5 SKLM hoặc phổ IR so với chuẩn

Định lượng:

1 Đo nitrit (nhóm amin thơm I): Là p.p chính

2 HPLC, quang phổ UV….: Chỉ dùng khi cần

2 Các sulfamid kháng khuẩn

Hoạt tính kháng khuẩn:

dịch

(trừ VK lấy acid folic từ thức ăn, ví dụ vài chủng liên cầu)

- Sulfadoxin nhạy cảm với cả KST sốt rét

Độc tính:

- Liều điều trị không độc với tế bào người và động vật bậc cao

2 Các sulfamid kháng khuẩn

37

Vi khuẩn kháng sulfamid: Nhanh

Dược động học:

- Hấp thu: Uống dễ hấp thu

Ngoại lệ: Sulfaguanidin, nhóm thế R là guanin tính

- Muối mononatri dễ tan / nước: Pha dịch tra mắt, thuốc tiêm

2 Các sulfamid kháng khuẩn

38

Cơ chế tác dụng:

- Thuyết Woods (1940): Các sulfamid cạnh tranh vị trí của

PAB (acid p-aminobenzoic)/ sinh tổng hợp acid folic của vi

CH2CH2CH

NH CO

NH

H2N

OH

CH2N

2 Các sulfamid kháng khuẩn

39

Khi sulfamid trong thành phần, acid tạo thành là folic giả

- Phong bế enzym chuyển hóa acid folic (kháng folat)

Thải trừ: Qua đường nước tiểu, dạng glucuronat dễ kết tinh

Phân biệt 3 loại:

(1) Thải chậm: Tác dụng kéo dài; uống 1-2 g/12 h (liều thấp): Sulfamethoxazol, SMP

(2) Thải nhanh và t/b: Uống 4-8 g/6-8 h (liều cao):

Sulfamerazin, sulfadimerazin, sulfathiazol

- Dị ứng: Gắn với globulin / huyết tương, tạo chất lạ

- Cảnh báo: Uống sulfamid kéo dài ảnh hưởng công thức máu

2 Các sulfamid kháng khuẩn

41

Chỉ định:

- Nhiễm khuẩn hô hấp: Sulfamethoxazol + Trimethoprim

- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: Sulfaguanidin

- Tra mắt: Sulfacetamid natri (sulfacylum)

- Viêm tiết niệu: Sulfamethizol, sulfafurazol

- Dùng ngoài: tất cả các sulfamid, đặc biệt Ag-sulfadiazin

- Sốt rét: Sulfadoxin

Chống chỉ định: Dị ứng sulfamid

Sulfamethoxazol

43

Công thức:

C10H11N3O3S ptl : 253,28

Tên KH : N1-(5-Methyl-3-isoxazolyl) sulfanilamid

Khó tan trong nước; tan trong dung dịch NaOH

CH3

Sulfamethoxazol

Uống hấp thu chậm và < 100%; Thâm nhập VK chậm (sau 4 h)

Phối hợp với Trimethoprim hiệu qủa diệt khuẩn cao t1/2 9-12 h

Viên Co - Trimoxazol

Chỉ định:

- Nhiễm khuẩn hô hấp, răng lợi, màng não cầu, da…

- NK tiêu hóa: Thương hàn, lỵ trực khuẩn

- Nhiễm VK yếm khí, trực khuẩn mủ xanh

Liều dùng: NL uống 1-2 viên/12 h TE uống 1/2 liều NL

1

TRIMETHOPRIM

Định tính:

- Với KMnO4/H2SO4; lắc với methylene clorid; soi UV: hq

xanh lục

- Hấp thụ UV: MAX 287 nm (NaOH 0,1 M)

Định lượng: - PP môi trường khan (nguyên liệu)

- Quang phổ UV (dạng bào chế)

Được động học: Uống dễ hấp thu; t1/2 9-12 h

Nồng độ thuốc/ dịch não tủy = 30-50% / huyết tương

49

TRIMETHOPRIM

Tác dụng: Nhạy cảm VK gram (-) và (+) tự tổng hợp acid folic:

Tụ cầu, một số liên cầu, H influenzae, Serratia, Klebsiella,

E coli, Shigella, Salmonella, V cholera, Mycobacterium

Trimethoprim ít ảnh hưởng tới hoạt động tế bào động vật có

vú

Cơ chế tác dụng: Phong bế dihydrofolat reductase / tổng hợp

acid nhân từ acid folic của vi sinh vật

Chỉ định:

- NK hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, răng miệng và khác:

NL uống 100-200 mg/lần/12 h TE uống 1/2-2/3 liều NL

Phối hợp với sulfamid KK tác dụng kéo dài

Tỷ lệ Sulfamethoxazol-Trimethoprim (5:1) hiệu quả tối ƣu

(Xem viên Co-Trimoxazol)

3 Các Quinolon

51

Tác dụng: Thuốc diệt VK nồng độ thấp

Sơ lược lịch sử: Ra đời bắt đầu từ nhận xét:

7-cloroquinolein, dư phẩm của qui trình tổng hợp thuốc sốt rét Chloroquin, có hoạt tính kháng khuẩn

- Lecher tiến hành cải tiến tổng hợp 7-cloroquinolein

- Chất đầu tiên đƣa vào điều trị: Acid nalidixic (1965)

Hoạt tính KK của acid nalidixic:

Phát triển tiếp sau cho ra đời một loạt quinolon hiệu qủa trong ĐT

3

2 1

H

A B

3

4 5

6

7 8

01/09/2021 53

Vị trí 3 bắt buộc phải là –COOH

Vị trí 4 nhóm C=O không đƣợc thay đổi

Vòng ngưng tụ ở 1-8 cho tác dụng tốt

Vị trí 3 và 4 giữ nguyên, không thế

Phân loại Quinolon

55

THẾ HỆ I: Vòng B không gắn F Cinoxacin, acid nalidixic…

- Nhạy cảm VK gram (-); hoạt lực thấp

- Nhạy cảm nhất định với Ps Aeruginosa (TK mủ xanh)

N

Phân loại Quinolon

THẾ HỆ II: Vòng B gắn F  Gọi là “Fluoroquinolon”

Phổ tác dụng: Nhạy cảm VK gram (-); mở rộng VK gram (+)

- VK gram (-).

E coli, Salmonella, Shigella, Vibrio sp , Yersinia sp.,

N gonorrhoeae, H pylori, Citrobacter, Klebsiella, Proteus,

Phân loại Quinolon

57

- VK gram (+): Staphylococcus, kể cả đã kháng meticillin

Bacillus anthracis (TK than); Corynbacterium sp

Hoạt lực KK: > Th Hệ I Cải thiện về DĐH

Kháng tự nhiên: Vi khuẩn yếm khí, liên cầu

Cơ chế tác dụng: Phong bế enzym sinh tổng hợp ADN vi khuẩn

Cấu trúc quinolon dễ tạo phức với ion Me++, làm biến tính

O Me

O N

C O

Quinolon thế hệ II

58

Danh mục: Pefloxacin (1985); Norfloxacin (1986);

Ofloxacin (1987) Ciprofloxacin (1988); Enoxacin v.v

Ciproflox acin

N

COOH

O F

4 5

7

N N

COOH

C2H5

O F

H

A B

1 2

3 4 5

6 7 8

Enox acin

Oflox acin

8 10

1 2

4 57

Quinolon thế hệ II

59

* Vai trò nhóm thế với tác dụng kháng khuẩn:

- N(1): Luôn có nhóm thế 3 C, duy trì hoạt tính

- Vị trí (6): Gắn F làm tăng hoạt tính (thế hệ II)

- Vị trí (7): D/c piperazin làm tăng hoạt tính, mở rộng phổ

Tên thuốc / Thế hệ Chỉ định đặc thù Liều dùng (NL uống)

Acid nalidixic / (I) NK tiết niệu 1 g/lần; 4 g/24 h

Ciprofloxacin / (II) 250-750 mg/lần

Enoxacin / (II) NK tiết niệu 200-400 mg/lần/12 h

Fleroxacin / (II) 200-300 mg/lần/24 h

Garenoxacin / (II) 400 mg/lần/24 h

Gatifloxacin / (II) NK tiết niệu Liều đơn 400 mg

Gemifloxacin / (II) Viêm phế quản 320 mg/lần/24 h

Levofloxacin / (II) 250-500 mg/lần/24 h

Lomefloxacin / (II) Tiết niệu, H influenzae 400 mg/lần/24 h

Moxifloxacin / (II) 400 mg/lần/24 h

Norfloxacin / (II) NK tiết niệu 400 mg/lần; 2 l/24 h

Ofloxacin / (II) Phong 400 mg/lần; 2 l/24 h

3 Các Quinolon

61

Đợt điều trị: Tối đa 7 ngày (do tác dụng phụ)

Tác dụng KMM:

- Kéo dài thời gian đông máu

- Suy mô sụn, viêm gân-khớp: Nam giới, người già > nữ

- Xạm da (nhạy cảm ánh sáng)

- Độc gan: Trovafloxacin…

3 Các Quinolon

63

* CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG:

1 Acid-base/dm: NaOH 0,1 M (Chất còn -COOH tự do)

3 Vật lý: HPLC, quang phổ UV

Tên KH: 1-Cyclopropyl – 6 – fluoro - 1,4 – dihydro – 4 – oxo

– 7 - (1 - piperazinyl) – 3 - quinolein carboxylic hydrochlorid

Ciprofloxacin hydroclorid

65

Tính chất: Bột kết tinh màu hơi vàng; biến màu do KK, ánh sáng

Dễ tan / nước, ethanol; khó tan / nhiều dung môi hữu cơ

Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với ciprofloxacin chuẩn

Định lượng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo

thế

Phổ tác dụng: Quinolon thế hệ II (phổ mở rộng - xem phần

chung)

- NK tiết niệu, bệnh lậu, viêm tuỷ xương….

NL, uống sau ăn 2 giờ: 250-750 mg/lần; 2 lần/24 h

NK nặng: Truyền ciprofloxacin lactat 100-200 mg/lần; 2 lần/24 h

Ciprofloxacin hydroclorid

67

Chỉ định:

- Nhiễm khuẩn tai, mắt: Tra dung dịch 0,2-0,3%

Một số Fluoroquinolon mới

01/09/2021 69

Thuốc sát trùng, KK tổng hợp

Thuốc sát trùng, tẩy

uế

Sulfamid Quinolon

Nước oxy già Dẫn chất iod Cloramin

KEY WORDS

Antibacterial Sulfonamides Các Sulfamid kháng khuẩn

Cotrimoxazole

Trimethoprime

Sulfamethoxazol

Quinolones

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

71 01/09/2021

A Nấm gây bệnh

B Vi khuẩn

C Virus

D Cả A, B, C

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

povidon - iod?

A Liên kết với povidon

B Tạo phức với povidon

C Povidon hấp phụ iod

D Cả B, C

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

73 01/09/2021

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] PGS.TS Trần Đức Hậu, Bộ Y Tế, Hóa dược 2, sách đào tạo dƣợc sĩ đại học, nhà xuất bản y học, 2014

học, 2015

[4] The United States Pharmacopoeia, 2009