Bài thu hoạch tìm hiểu tổng quan về piroxicam và tenoxicam

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ Môn Hóa Dược BÀI THU HOẠCH PIROXICAM VÀ TENOXICAM Sinh viên thực hiện : HÀ NỘI 2021   DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT NSAID NonSteroidal AntiInflammatory Drugs Thuốc chống viêm không steroid COX Cyclooxygenase Enzym cyclooxygenase UV Ultraviolet Tia cực tím SKLM Sắc ký lớp mỏng HPLC High PerformanceLiquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao IR Infrared Radiation Bức xạ hồng ngoại CrCl Creatinine Clearance Độ thanh thải Creatinin của thận ĐT Định tính ĐL Định lượng Mục Lục DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3 MỞ ĐẦU 6 A. PIROXICAM 7 I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 7 1. Tên gọi 7 2. Công thức cấu tạo 7 II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 7 III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 8 IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA 9 1. Tính chất lý học 9 2. Tính chất hóa học 9 V. ĐỊNH TÍNH ĐỊNH LƯỢNG 10 1. Định tính 10 2. Định lượng 10 VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 11 VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR): 12 VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC 13 1. Hấp thu 13 2. Phân bố: 13 3. Thải Trừ: 13 IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 13 X. CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH 14 1. Chỉ định 14 2. Chống chỉ định 14 XI. DẠNG BÀO CHẾ 15 XII. TƯƠNG TÁC THUỐC 15 XIII. BẢO QUẢN 16 B. TENOXICAM 16 I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 16 1. Tên gọi 16 2. Công thức cấu tạo 16 II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 17 III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 17 IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA 18 1. Tính chất lý học 18 2. Tinh chất hóa học 18 V. ĐỊNH TÍNH ĐỊNH LƯỢNG 19 1. Định tính 19 2. Định lượng 19 VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 20 VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR) 21 VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC 21 1. Hấp thụ 21 2. Phân bố 21 3. Chuyển hóa 21 4. Bài tiết 21 IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 21 X. CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG: 21 1. Chỉ định 21 2. Chống chỉ định 22 3. Thận trọng 22 XI. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 22 XII. TƯƠNG TÁC THUỐC 23 XIII. BẢO QUẢN 23 C. SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO 25 MỞ ĐẦU “Quy mô thị trường thuốc chống viêm không steroid (NSAID) toàn cầu đạt 15,58 Tỷ USD vào năm 2019 và dự kiến đợt 24,35 tỷ USD vào năm 2027”1. Các bệnh viêm, sốt hay các cơn đau mạn tính là gánh nặng lớn về sức khỏe, gây ra khó khăn trong sinh hoạt và tổn thất kinh tế của rất nhiều người. Vì vậy, sự ra đời của các thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm là vị cứu tinh của rất nhiều người. Hằng năm, thế giới tiêu thụ một lượng khổng lồ các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm mỗi năm, trong đó có nhóm thuốc NSAID. Những đại diện tiêu biểu nhất của nhóm thuốc này là Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen, các Oxicam,… Trước khi có mặt của đại dịch COVID19, thì theo tờ The Conversation, chỉ tính riêng nước Anh, tiêu thụ khoảng gần 6,300 tấn Paracetamol mỗi năm. Nếu tính ra toàn thế giới và đối với nhóm NSAIDS nói chung thì con số lớn hơn rất nhiều, đặc biệt là trong những năm gần đây, với xuất hiện của dịch COVID19 và sự ra đời của hàng loạt vaccine phòng Covid19 với các tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau ở vị trí tiêm, … Bài viết này tìm hiểu về 2 đại diện thuộc nhóm Oxicam, một nhóm thuộc nhóm các thuốc NSAID, đó là Piroxicam và Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế, danh pháp, công thức cấu tạo, quá trình nghiên cứu phát triển và các phương pháp điều chế chính. Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản, tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định, các dạng bào chế thường gặp, và so sánh hai thuốc về mặt cấu trúc và tác dụng.   A. PIROXICAM I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 1. Tên gọi Tên quốc tế: Piroxicam Tên IUPAC: 4 hydroxy2methylN(pyridin2yl) 2H1,2benzothiazin3carboxamid1,1 dioxyd 2. Công thức cấu tạo II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN Về cấu trúc, các Oxicam thuộc một phân nhóm của hợp chất 1,2benzothiazine, được Braun tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1923. Hàng ngàn dẫn xuất benzothiazole đã được đánh giá và tìm thấy hoạt tính sinh học giảm đau, hạ sốt, hạ đường huyết, hạ huyết áp hoặc chống viêm. Các oxicam đầu tiên được tổng hợp vào những năm 1950 khi ứng dụng phản ứng GabrielColman các phthalimide, tạo ra 3benzoyl2H1,2benzothiazole4(3H)one1,1dioxide, nhưng tác dụng chống viêm của hợp chất này không được báo cáo. Các NSAID có chứa carboxylate bị loại bỏ dễ dàng bởi sự liên hợp glucuronid và hoặc sulfat, dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn, một đặc điểm rõ ràng là không mong muốn khi điều trị lâu dài các bệnh như viêm khớp mãn tính. Do đó, Lombardini và các đồng nghiệp của ông tại Pfizer đã bắt đầu tìm kiếm các chất chống viêm không chứa axit cacboxylic mới. Dẫn đầu là các dẫn chất của 2aryl1,3indandione, cho thấy tác dụng chống viêm cùng hoạt tính chống đông máu với thời gian bán hủy ngắn ở chó. Tác dụng chống viêm của nhóm chất này có liên quan với tính axit, với các hợp chất có tác dụng mạnh nhất

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ Môn Hóa Dược

BÀI THU HOẠCH

PIROXICAM VÀ TENOXICAM

Sinh viên thực hiện :

HÀ NỘI - 2021

CrCl Creatinine Clearance Độ thanh thải Creatinin

của thận

Mục Lục3

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3

MỞ ĐẦU 6

A PIROXICAM 7

I TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 7

1 Tên gọi 7

2 Công thức cấu tạo 7

II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 7

III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 8

IV TÍNH CHẤT LÝ HÓA 9

1 Tính chất lý học 9

2 Tính chất hóa học 9

V ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG 10

1 Định tính 10

2 Định lượng 10

VI CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 11

VII LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR): 12

VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC 13

1 Hấp thu 13

2 Phân bố: 13

3 Thải Trừ: 13

IX TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 13

X CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH 14

1 Chỉ định 14

2 Chống chỉ định 14

XI DẠNG BÀO CHẾ 15

XII TƯƠNG TÁC THUỐC 15

XIII BẢO QUẢN 16

B TENOXICAM 16

I TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC 16

1 Tên gọi 16

2 Công thức cấu tạo 16

II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN 17

III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 17

IV TÍNH CHẤT LÝ HÓA 18

1 Tính chất lý học 18

2 Tinh chất hóa học 18

V ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG 19

1 Định tính 19

2 Định lượng 19

VI CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG 20

VII LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR) 21

VIII DƯỢC ĐỘNG HỌC 21

1 Hấp thụ 21

2 Phân bố 21

3 Chuyển hóa 21

4 Bài tiết 21

IX TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 21

X CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG: 21

1 Chỉ định 21

2 Chống chỉ định 22

3 Thận trọng 22

XI CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP 22

XII TƯƠNG TÁC THUỐC 23

XIII BẢO QUẢN 23

C SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM 24

TÀI LIỆU THAM KHẢO 25

5

MỞ ĐẦU

“Quy mô thị trường thuốc chống viêm không steroid (NSAID) toàn cầu đạt15,58

Tỷ USD vào năm 2019 và dự kiến đợt 24,35 tỷ USD vào năm 2027”[1]

Các bệnh viêm, sốt hay các cơn đau mạn tính là gánh nặng lớn về sứckhỏe, gây ra khó khăn trong sinh hoạt và tổn thất kinh tế của rất nhiều người

Vì vậy, sự ra đời của các thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm là vị cứu tinh củarất nhiều người Hằng năm, thế giới tiêu thụ một lượng khổng lồ các thuốcgiảm đau, hạ sốt, chống viêm mỗi năm, trong đó có nhóm thuốc NSAID.Những đại diện tiêu biểu nhất của nhóm thuốc này là Paracetamol, Aspirin,Ibuprofen, các Oxicam,… Trước khi có mặt của đại dịch COVID-19, thì theo

tờ The Conversation, chỉ tính riêng nước Anh, tiêu thụ khoảng gần 6,300 tấn

Paracetamol mỗi năm Nếu tính ra toàn thế giới và đối với nhóm NSAIDS nóichung thì con số lớn hơn rất nhiều, đặc biệt là trong những năm gần đây, vớixuất hiện của dịch COVID-19 và sự ra đời của hàng loạt vaccine phòngCovid-19 với các tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau ở vị trí tiêm, …

Bài viết này tìm hiểu về 2 đại diện thuộc nhóm Oxicam, một nhóm thuộcnhóm các thuốc NSAID, đó là Piroxicam và Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế,danh pháp, công thức cấu tạo, quá trình nghiên cứu phát triển và các phươngpháp điều chế chính Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản,tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chốngchỉ định, các dạng bào chế thường gặp, và so sánh hai thuốc về mặt cấu trúc vàtác dụng

2 Công thức cấu tạo

Về cấu trúc, các Oxicam thuộc một phân nhóm của hợp chất 1,2-benzothiazine,được Braun tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1923 Hàng ngàn dẫn xuấtbenzothiazole đã được đánh giá và tìm thấy hoạt tính sinh học giảm đau, hạ sốt,

hạ đường huyết, hạ huyết áp hoặc chống viêm Các oxicam đầu tiên được tổnghợp vào những năm 1950 khi ứng dụng phản ứng Gabriel-Colman cácphthalimide, tạo ra 3-benzoyl-2H-1,2-benzothiazole-4(3H)-one-1,1-dioxide,nhưng tác dụng chống viêm của hợp chất này không được báo cáo

Các NSAID có chứa carboxylate bị loại bỏ dễ dàng bởi sự liên hợp glucuronid

và / hoặc sulfat, dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn, một đặcđiểm rõ ràng là không mong muốn khi điều trị lâu dài các bệnh như viêm khớpmãn tính Do đó, Lombardini và các đồng nghiệp của ông tại Pfizer đã bắt đầutìm kiếm các chất chống viêm không chứa axit cacboxylic mới Dẫn đầu là cácdẫn chất của 2-aryl-1,3-indandione, cho thấy tác dụng chống viêm cùng hoạt

tính chống đông máu với thời gian bán hủy ngắn ở chó Tác dụng chống viêmcủa nhóm chất này có liên quan với tính axit, với các hợp chất có tác dụngmạnh nhất có pKa trong khoảng từ 4 đến 5,6 Khám phá thêm về các hoạt độngchống viêm của 2 - arylbenzo [b] thiophene - 3(2H) - one -1,1 - dioxit và 1,3(2H,4H) - disoxo isoquinoline-4-carbanilid có liên quan đến cấu trúc tiết lộ cáchợp chất có hiệu lực tương tự như của phenylbutazone, với thời gian bán hủydài trên động vật Họ phát hiện một chất mới liên quan là: 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxide, có thời gian bán hủytrong huyết tương thậm chí dài hơn và tác dụng chống phù nề rất mạnh Khicác chất 4-carboxamide này đang được phát triển, các hợp chất dựa trên 2-alkyl-4-hydroxy-2 H -1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide cũng đượctổng hợp để phát triển đầy đủ về SAR cho nhân 1,2-benzothiazole 1,1-dioxit.

Sự thay thế đẳng điện của nhóm carboxamide của 'oxicam' đầu tiên, CP-14304,

đã dẫn đến việc phát hiện ra piroxicam và các oxicam sau đó

Dự án sản xuất piroxicam bắt đầu vào năm 1962 tại Pfizer; kết quả thử nghiệmlâm sàng đầu tiên được báo cáo vào năm 1977, và sản phẩm ra mắt vào năm

1980 với thương hiệu "Feldene" Các bằng sáng chế chính đã hết hạn vào năm

1992 và thuốc được bán trên thị trường trên toàn thế giới với nhiều biệt dược

1 Phản ứng của saccharine với Natri hidroxit tạo muối Natri

2 Muối natri tạo ra được phản ứng với methyl 2-cloacetat

3 Sản phẩm tạo thành ở trên trải qua sự sắp xếp lại sau phản ứng với

dimethyl sulfoxide để tạo ra 1,2-benzothiazole-4-one

1,1-đioxit-3-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2-H-4 Sau đó methyl hóa nguyên tử nitơ bằng cách sử dụng methyl iodua

5 Cuối cùng, sản phẩm đem phản ứng với 2-aminopyridine để tạo ra

Piroxicam

9

-Hấp thụ UV Ứng dụng định tính định lượng bằng đo UV và HPLC

-Nhiệt độ nóng chảy xác định Ứng dụng định tính bằng cách đo nhiệt độ nóngchảy

+ Đo acid trong môi trường khan Ứng dụng: Định lượng

- Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc 1 Cho tác dụng với NaNO2 trong môi trường acid HCl tạo muối diazoni Sau đó tác dụng với beta- naphtol trong môi trường kiềm tạo phẩm màu azo Ứng dụng: Định tính

1 Định tính

- Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồngngoại của piroxicam chuẩn Nếu phổ hồng ngoại ở dạng rắn của chế phẩm vàpiroxicam chuẩn khác nhau thì tiến hành tách piroxicam ra khỏi chế phẩm bằngcách hòa vào methylen clorid Sau đó cô cạn dung dịch thu được trên bếp cáchthủy và ghi lại phổ hồng ngoại của các cặn mới thu được

- Hấp thụ UV( Sắc ký lớp mỏng, đo độ hấp thụ riêng A1-1)

- Đo nhiệt độ nóng chảy

2 Định lượng

- Đo acid trong môi trường khan: Hòa tan 250g chế phẩm vào ống nghiệm có

60ml hỗn hợp đồng thể tích Anhydride acetic và acid acetic Chuẩn độ bằngacid pecloric 0,1M và chỉ thị đo thế (BP-2020)

- UV (HPLC, đo quang) Phương pháp sắc ký lỏng(BP-2020)

+Pha động: Acetonitril - dung dịch Kali dihydro-phosphat 0,681 % đãđược điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (30 : 70)

11

+Dung dịch thử: Hòa tan 75 mg chế phẩm trong Acetonitril , làm ấm nhẹ nếu cần, và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

+Dung dịch đối chiếu : Hòa tan 7 mg Piroxicam chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, B, D, G và J) trong

acetonitril và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi

+Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0

ml bằng Acetonitril Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng Acetonitril

+Điều kiện sắc ký:

+Cột có kích thước 25cm X 4,6 mm được nhồi pha tĩnh

octadecylsilyl silicagel dùng cho sắc ký R (5 micromet)

ức chế Enzym cảm ứng COX-2 dẫn đến ức chế tổng hợp Prostaglandin choquá trình viêm và ức chế Enzym cấu tạo COX-1 dẫn đến tác dụng phụ chonhóm thuốc này khi ức chế tổng hợp Prostaglandin ở thận, dạ dày, Trong

đó, tác dụng giảm đau, hạ sốt chống viêm của Piroxicam chủ yếu thông qua ứcchế enzym COX-2 ( gấp 8-10 lần so với COX-1)

Piroxicam còn có thể ức chế hoạt hóa các bạch cầu đa nhân trung tính, ngay cảkhi có các sản phẩm của cyclooxygenase, cho nên tác dụng chống viêm còngồm có ức chế proteoglycanase và collagenase trong sụn Piroxicam không tácđộng bằng kích thích trục tuyến yên - thượng thận Piroxicam còn ức chế kếttập tiểu cầu Vì piroxicam ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận, nên gây giảmlưu lượng máu đến thận Điều này đặc biệt quan trọng đối với người bệnh suy

thận, suy tim, suy gan và quan trọng đối với người bệnh có sự thay đổi thể tíchhuyết tương Sau đó, giảm tạo thành prostaglandin ở thận có thể dẫn đến suythận cấp, giữ nước và suy tim cấp.

SAR chung cho Oxicam có thể được tóm tắt như sau:

:

- Sự thay thế trên nguyên tử nitơ của vòng thiazine cho tác dụng tối ưu

- Sự thay thế trên nhóm carboxamide (R2) bằng nhóm aryl làm tăng tác dụnghơn so với khi nhóm thế là nhóm ankyl

- Các hợp chất dị vòng N có tính axit mạnh hơn các cacboxamit N-aryl

- Nhóm Carboxamide thế 1 lần có tác dụng mạnh hơn so với nhóm

carboxamide thế 2 lần

- Dẫn xuất thế ở vị trí -m có tác dụng mạnh hơn dẫn xuất thế ở vị trí -p

- Tác dụng tối đa khi có nhóm -Cl ở vị trí -m trên nhóm thế aryl

13

- Khi nhóm thế trên N của Carboxamide (R2) là heteroaryl thì hoạt tính chốngviêm cao hơn gấp bảy lần khi nhóm thế là aryl.

- Nhóm OH enolic có thể được acyl hóa hoặc sulfona hóa để tạo thành dẫnxuất ester hoặc sulfonate, liên quan tới dược động học của thuốc, chúng bị thủyphân từ từ làm kéo dài tác dụng của thuốc.Các dẫn xuất có chứa nhóm OHenolic được che đậy này ổn định trong điều kiện dạ dày và ít gây kích ứngđường tiêu hóa hơn

Thuốc gắn rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 99,3%) Thể tích phân bốxấp xỉ 0,12 - 0,14 lít/kg Nồng độ thuốc trong hoạt dịch xấp xỉ 40% nồng độtrong huyết tương, tuy nhiên nồng độ này thay đổi rộng ở các cá thể khácnhau

3 Thải Trừ:

Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu và phân ở dạng không thay đổi Chuyểnhóa chủ yếu của thuốc là hydroxyl - hóa nhân pyridin của chuỗi bên củapiroxicam, tiếp theo là liên hợp với acid glucuronic tại gan, sau đó chất liênhợp này được thải theo nước tiểu Lượng thải qua phân ở dạng chuyển hóabằng ½ so với lượng thải trừ qua nước tiểu

IX TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn về tiêu hóa cao hơn ibuprofen vàcác thuốc khác, đặc biệt ở người cao tuổi Rối loạn tiêu hóa từ chán ăn đến đầybụng, buồn nôn, ỉa chảy, loét, thủng, chảy máu dạ dày, tá tràng Liều 30g/ngàyhoặc cao hơn gây tỷ lệ các tác dụng không mong muốn cao hơn Phản ứng mẫncảm, hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ, phù, urê huyết tăng, thiếu máu, chảy máu,giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; suy gan Đau tại chỗ tiêm, kích ứng khi bôingoài da.( Dược Thư VN tr.78)

-Đau bụng kinh nguyên phát, đau sau phẫu thuật

- Viêm kết mạc dị ứng , chống viêm sau phẫu thuật đục thủy tinh thể ở mắtTuy nhiên, Piroxicam không được lựa chọn đầu tiên khi có chỉ định dùng thuốc chống viêm không steroid

2 Chống chỉ định

Mẫn cảm với piroxicam và các thuốc NSAID khác; loét dạ dày tá tràng tiếntriển; tiền sử co thắt phế quản, hen, polyp mũi; xơ gan; suy tim nặng; có nhiềunguy cơ chảy máu; suy thận nặng với mức lọc cầu thận < 30 ml/phút Giảmđau sau phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành

15

XI DẠNG BÀO CHẾ

- Viên Nang Piroxicam

- Piroxicam Gel

- Biệt Dược: Feldene

Khi dùng piroxicam đồng thời với thuốc chống đông loại cumarin và cácthuốc có liên kết protein cao, thầy thuốc cần theo dõi người bệnh chặt chẽ đểđiều chỉnh liều dùng của các thuốc cho phù hợp Vì liên kết protein cao,piroxicam có thể đẩy các thuốc khác ra khỏi protein của huyết tương

Không nên điều trị thuốc đồng thời với aspirin, vì như vậy sẽ hạ thấp nồng

độ trong huyết tương của piroxicam (khoảng 80% khi điều trị với 3,9 gaspirin), và không tốt hơn so với khi chỉ điều trị với aspirin, mà lại làm tăngnhững tác dụng không mong muốn

Khi điều trị thuốc đồng thời với lithi, sẽ tăng độc tính lithi do làm tăng nồng

độ của lithi trong huyết tương, vì vậy cần theo dõi chặt chẽ nồng độ của lithitrong huyết tương

Dùng piroxicam đồng thời với các chất kháng acid không ảnh hưởng tớinồng độ của piroxicam trong huyết tương

XIII BẢO QUẢN

4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-pyridin-2-ylthieno[2,3-e]thiazine-3-⮚ carboxamide 1,1-dioxide

4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-2 Công thức cấu tạo

17

II LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

- Sau sự phát hiện các Oxicams và sự ra đời của Piroxicam (Mục A.II),người ta tiếp tục nghiên cứu các thuốc thuộc nhóm này.Tenoxicam được tạo rakhi thay thế vòng benzothiazine của Piroxicam bằng thienothiazine nhưng vẫncho tác dụng và hiệu quả tương đương

- Nó đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1974 bởi Roche và được chấpthuận sử dụng trong y tế vào năm 1987

1 Methyl 2-Methyl-4-Hydroxy-2H-Thieno [2,3-e]

-1,2-Thiazine-3-Carboxylate-1,1-Dioxide được trộn với 2-aminopyridine trong alkylbenzen

2 Thêm Cacbonat kiềm, làm khô và hoạt hóa ở 150 độ C

3 Làm lạnh và lọc thu được các tinh thể chính ta thu được thuốc thô

-Do có nhóm sulfonamid nội vòng :

+ Phản ứng vô cơ hóa bằng tác nhân oxi hóa H2O2/ HNO3 tạo SO42-: phản ứng với Ba2+ cho tủa trắng BaSO4

- N bậc 3: tính base yếu

+ Tác dụng với thuốc thử alkaloid ( với acid picric cho màu vàng, cho màunâu với thuốc thử Bouchardat )

+ Đo acid trong môi trường khan

- Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc 1 Cho tác dụng với NaNO2 trongmôi trường acid HCl tạo muối diazoni Sau đó tác dụng với beta- naphtol trongmôi trường kiềm tạo phẩm màu azo Ứng dụng: Định tính

19

V ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG

1 Định tính

- Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải

phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của tenoxicam chuẩn

- UV: ĐT (SKLM, đo độ hấp thụ riêng A1/1)

-Nhiệt độ nóng chảy

2 Định lượng

- Đo acid trong môi trường khan: Hòa tan 0,250g trong 5 mL HCOOH khan.Thêm 70mL CH3COOH khan R Chuẩn độ với HClO4 0,1M, xác định điểmtương đương bằng chỉ thị đo thế

-UV (HPLC, đo quang)

- Phương pháp sắc ký lỏng:

+Pha động A: Hỗn hợp methanol (TT2) - nước (25 : 75), điều chỉnh đến

pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M (TT)

+Pha động B: Hỗn hợp methanol (TT2)- nước (75 : 25), điều chỉnh đến

pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M (T T )

+Hỗn hợp dung môi; Hỗn hợp acetonitril - nước (1 : 1), điều chỉnh đán

pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M(TT)

+Dung dịch thử: Hòa tan 35 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi, siêu

âm và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi

+Dung dịch đổi chiểu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 mlbằng hỗn hợp dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 mlbằng hỗn hợp dung môi

+Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 7 mg pyridin-2-amin (TT) (tạp chất A)trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi Phaloãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi +Dung dịch đổi chiểu (3): Hòa tan hỗn hợp tạp chất chuẩn của tenoxicam(chứa tạp chất B, G và H) có trong 1 lọ chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử +Điều kiện sắc ký:

+Cột có kích thước 15 cm X 4,6mm được nhồi pha tĩnh cyanosilylsilicagel dùng cho sắc kỷ (3,5 micromet)