1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đầu cổ (UTĐC) được chia thành nhiều vùng khác nhau, tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ tập trung vào bốn khu vực bao gồm UT khoang miệng, họng miệng, hạ họng, thanh quản là nhóm bệnh hay gặp. Đây là loại UT phổ biến đứng hàng thứ năm với 549000 trường hợp mới mắc và 304000 BN (BN) tử vong hàng năm trong đó có 2/3 các trường hợp ở các nước đang phát triển [42]. Theo ghi nhận của Hội UT Hoa Kỳ năm 2010 có 52140 trường hợp mới mắc và 10460 BN tử vong từ các UTĐC [94]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc chung các UT ở nam giới Việt Nam năm 2010 là 181,3/100.000 dân, tỷ lệ này ở nữ là 134,9/100.000 dân. Trong đó UT vòm, UT khoang miệng và UT hạ họng thanh quản là 3 trong 15 loại UT hay gặp ở nam giới. Đối với nữ giới, UT vòm và UT khoang miệng cũng là 2 trong 15 loại UT hay gặp nhất [2]. Do nhiều nguyên nhân khác nhau cho nên các BN UTĐC khi tới cơ sở chuyên khoa tại Việt Nam chủ yếu gặp khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (trên 70%) [1]. UTĐC giai đoạn muộn là các trường hợp được phân loại là giai đoạn III, IV, đây là các BN đã có u nguyên phát xâm lấn xung quanh, đã có di căn hạch vùng và/hoặc di căn xa, do đó hầu hết các trường hợp này ít được chỉ định phẫu thuật triệt căn. Từ những năm 80 của thế kỷ trước, đã có sự kết hợp giữa hóa trị (HT) với xạ trị (XT) để điều trị các BN UTĐC giai đoạn muộn. Kết hợp thêm HT không những giúp cho việc bảo tồn cơ quan mà còn làm tăng tỷ lệ đáp ứng. Những thử nghiệm ngẫu nhiên khi hóa trị tấn công (HTTC) đầu tiên đã được công bố vào thời điểm này, kết quả cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ di căn xa. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm này không nhất quán về tỷ lệ kiểm soát tại vùng hoặc sống thêm (ST) toàn bộ [16], [78]. Các nghiên cứu 2 sau đó về các cách thức kết hợp khác nhau cho thấy HTTC, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT), hoặc hóa trị bổ trợ đã cải thiện tỷ lệ ST, trong đó, HXTĐT đã đạt tỷ lệ ST cao nhất. Song, các kết quả vẫn cho thấy tỷ lệ nhất định thất bại do tái phát và di căn xa [76]. Đến thập niên 90, sản phẩm Taxanes ra đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III đã nghiên cứu áp dụng cách thức kết hợp hóa xạ trị mới là HTTC theo sau là HXTĐT (được gọi là hóa xạ tuần tự (HXTTT)) so sánh hiệu quả của phác đồ TCF với phác đồ PF truyền thống đã cho các kết quả tốt hơn trong nhóm BN dùng TCF về tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng, cải thiện thời gian ST, giảm tỷ lệ thất bại do tái phát và di căn xa. Từ các kết quả nghiên cứu này, ngày 28/9/2007, Cục Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức công nhận áp dụng nhóm Taxanes vào điều trị UTĐC giai đoạn muộn. Và tại Hội nghị ASCO năm 2010 và năm 2012 đã khẳng định vị thế chủ chốt của phác đồ TCF trong HTTC điều trị UTĐC giai đoạn III, IV (M0) [68]. Tại Việt Nam, đã có một số tác giả nghiên cứu về việc phối hợp hóa chất đồng thời với xạ trị để điều trị UT vòm mũi họng, thanh quản hạ họng… Phác đồ này đã mang lại những hiệu quả nhất định trong điều trị. Tuy nhiên, việc đánh giá một cách đầy đủ hiệu quả HXTTT với các UTĐC giai đoạn III, IV (M0)-giai đoạn không mổ được cũng như việc phân tích, nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng chưa thực sự được quan tâm một cách thỏa đáng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều trị UT biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa xạ trị tuần tự” với hai mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả hóa xạ trị tuần tự trên BN UT tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0). 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sơ lược giải phẫu đầu cổ Hầu (pharynx) là ngã tư gặp nhau của đường tiêu hóa và đường hô hấp, không khí từ mũi qua hầu để vào thanh quản, thức ăn từ miệng qua hầu để vào thực quản. Khẩu hầu hay miệng hầu (oropharynx) còn được gọi là phần miệng hầu (họng miệng) nằm dưới khẩu cái mềm sau miệng và 1/3 sau lưỡi. Phía trước qua eo họng thông với ổ miệng. Eo họng giới hạn bên trên là lưỡi gà khẩu cái và bờ tự do của khẩu cái mềm, bên ngoài là cung khẩu cái lưỡi và tuyến hạnh nhân khẩu cái, bên dưới là lưng lưỡi ở vùng rãnh tận cùng, phía sau với các đốt sống cổ I, II, III. Hai bên khẩu hầu có hai tuyến hạnh nhân khẩu cái nằm kẹp giữa hai nếp niêm mạc gọi là hố hạnh nhân. Phía trước là nếp cung khẩu cái lưỡi và phía sau là cung khẩu cái hầu. Phía trên thông với tỵ hầu (mũi hầu, mũi họng). Phía dưới thông với thanh hầu. Thanh hầu (laryngo pharynx) là phần dưới cùng, rộng ở trên và hẹp ở dưới. Thành sau kéo dài từ đốt sống cổ IV đến cổ IV. Thành trước nằm ngay sau thanh quản, Giữa là nắp thanh môn, lỗ thanh quản. Bên ngoài thanh quản là ngách hình lê và sụn giáp. Ngách hình lê được giới hạn bên trong là nếp phễu thanh môn, sụn phễu và sụn nhẫn, bên ngoài là màng giáp móng và sụn giáp. Thành bên là phần niêm mạc được nâng đỡ bởi xương móng và mặt trong của sụn giáp. Trên thông với khẩu hầu. Dưới với thực quản. Miệng là phần đầu của ống tiêu hoá gồm có 2 phần: tiền đình miệng ở trước, ổ miệng chính thức ở sau. Hai phần đó ngăn cách nhau bởi hai hàm răng và có lưỡi ở trong miệng. Miệng được giới hạn ở trước bởi khe miệng, phía sau thông với hầu miệng qua eo họng, hai bên được giới hạn bởi má và 4 môi, phía trên bởi khẩu cái cứng và khẩu cái mềm, phía dưới là sàn miệng có xương hàm dưới, lưỡi và vùng dưới lưỡi. Lợi được giới hạn ở phía cổ răng bởi bờ lợi và về phía chóp bởi những phần khác nhau của niêm mạc miệng: Ở phía ngoài (phía tiền đình, phía hành lang) của cả hai hàm và phía trong (phía lưỡi, phía ổ miệng chính thức) của hàm dưới, lợi liên tục với niêm mạc xương ổ răng bằng tiếp nối lợi-niêm mạc. Ở phía khẩu cái, lợi liên tục với niêm mạc khẩu cái cứng. Về mặt hình thể, lợi được phân chia thành hai vùng: - Phần tự do bao quanh cổ răng như một vòng đai. - Phần dính chặt vào huyệt răng của các xương hàm. Niêm mạc lợi phía ngoài tiếp với niêm mạc tiền đình miệng, phía trong tiếp với niêm mạc khẩu cái và nền miệng, ở gần răng niêm mạc mặt ngoài tạo thành những nhú lợi. Lưỡi là một cơ quan dùng để nếm, nhai, nuốt và nói. Lưỡi nằm trong ổ miệng, gồm có 2 mặt (trên, dưới), 2 bờ (phải, trái), 1 đầu nhọn (ở trước) và 1/3 sau lưỡi do dây IX. Thanh quản giống hình tháp có 3 mặt. đỉnh ở dưới nền ở trên. Ở trên và sau thông với hầu. Ở trước liên quan với các cơ vùng cổ trước bên. Ở hai bên liên quan với bó mạch thần kinh cảnh và hai thùy bên của tuyến giáp. Ở dưới thông với khí quản. Thanh quản được cấu tạo bởi 5 sụn chính (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh môn, sụn sừng) và được nối với nhau bởi các dây chằng, các cơ (các cơ ngoại lai và các cơ nội tại) làm cho các sụn đó chuyển động rất tinh tế và lớp niêm mạc lát khắp mặt trong. Mặt trong thanh quản nhẵn, được phủ bởi một lớp niêm mạc của hầu. Lấy hai dây thanh âm làm mốc, thanh quản được chia làm 3 tầng: thượng thanh môn, thanh môn và hạ thanh môn. Bạch huyết nông của đầu và cổ dẫn lưu từ da. Bạch huyết từ da, sau khi đi qua các hạch tại chỗ hoặc tại vùng, đổ vào hạch cổ nông (4-6 hạch) nằm dọc theo tĩnh mạch cảnh ngoài. Bạch huyết sâu của đầu và cổ dẫn lưu từ 5 niêm mạc của phần đầu ống tiêu hoá và đường hô hấp, cùng với các cơ quan như tuyến giáp, thanh quản và gân cơ, đổ vào hạch cổ sâu, nằm dọc theo các động mạch cảnh. Các nhà ung thư học có nhiều cách phân loại hạch bạch huyết: - Theo hệ thống: Các hạch sắp xếp thành từng đám/ chuỗi theo 3 hệ thống: + Các hạch bạch huyết cổ nông + Các hạch bạch huyết cổ sâu tiếp xúc các mạch máu và dây thần kinh và được giới hạn bằng các lớp cân vùng cổ + Các hạch cổ ở cạnh các tạng (thanh quản, khí quản, tuyến giáp) - Theo các nhóm hạch: Phân chia các nhóm hạch cổ theo vùng dựa trên các cấu trúc nhìn thấy được bao gồm xương, cơ, các mạch máu và thần kinh trong quá trình phẫu tích vùng cổ. * Gồm các nhóm hạch được ký hiệu như sau (phân chia theo Robbins): 6 Hình 1.1. Sơ đồ phân bố hạch vùng cổ (trích từ sách Clinical surgery, Cuschieri, tái bản lần 2, năm 2003) IA. Nhóm dưới cằm: Các hạch nằm trong vùng giới hạn của bụng trước cơ nhị thân và xương móng. IB. Nhóm dưới hàm: Các hạch nằm trong vùng giữa bụng trước và bụng sau cơ nhị thân và thân xương hàm dưới. II. Nhóm hạch cảnh trên: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 trên của tĩnh mạch cảnh trong và dây thần kinh phụ nằm sát cột sống ngang mức chia đôi động mạch cảnh (mốc phẫu thuật) hoặc xương móng (mốc giải phẫu lâm sàng) đến nền sọ. Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ trước của cơ ức móng. III. Nhóm hạch cảnh giữa: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 giữa của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát từ chỗ chia đôi động mạch cảnh, ở trên cơ vai móng (mốc phẫu thuật) hoặc ở dưới khe nhẫn giáp (khi thăm khám). Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng. IV. Nhóm hạch cảnh dưới: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 dưới của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát từ phía trên cơ vai móng đến phía dưới xương đòn. Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng. V. Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) sau: Gồm chủ yếu các hạch nằm dọc theo 1/2 dưới của thần kinh phụ cột sống và động mạch cổ ngang, bao gồm cả hạch thượng đòn. Giới hạn sau là bờ trước của cơ thang, giới hạn trước là bờ sau của cơ ức đòn chũm và giới hạn dưới là xương đòn. VI. Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) trước: Gồm các hạch trước và sau khí quản, hạch trước nhẫn (Delphian) và các hạch quanh giáp, gồm cả các hạch dọc theo dây thần kinh thanh quản quặt ngược. Giới hạn trên là xương móng, 7 giới hạn dưới là hõm trên xương ức, giới hạn bên là các động mạch cảnh chung và giới hạn sau là các cân trước sống. 1.2. Dịch tễ học Tại Hoa Kỳ, theo ghi nhận của Hội UT Hoa Kỳ năm 2011 có 52140 trường hợp mới mắc và 10460 số ca tử vong từ các UTĐC và theo SEER 1975-2008 xấp xỷ 34360 trường hợp UT khoang miệng và họng miệng mới mắc được ghi nhận. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 15,6/100.000 dân với nam và 6,1/100.000 dân với nữ. Tỷ lệ mắc cao hơn được quan sát thấy ở nam giới Hoa Kỳ da màu, đặc biệt với UT họng miệng [94]. Tại châu Âu, năm 2004, có 67000 trường hợp UT khoang miệng, họng miệng và được xếp vào hàng thứ bảy trong các loại UT. Tại Pháp và Hungary, tỷ lệ mắc UT vị trí này đối với nam giới là cao hơn, thấp hơn ở Hy Lạp và Cyprus. Nguy cơ phát triển UT khoang miệng và họng miệng ở châu Âu được ước tính là 1,85% cho nam và 0,37% với nữ giới [24], [42]. Ở các nước có nguy cơ cao (do hút thuốc và lạm dụng rượu) như Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan và Bangladesh, UT khoang miệng là UT phổ biến nhất ở nam giới và tỷ lệ mới mắc của UT này có thể chiếm 25% số trường hợp mới mắc của bệnh UT [106]. Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi/100.000 dân của UTĐC ở một số quốc gia châu Á [92] STT Quốc gia Nam Nữ 1. Hồng Kông 24,3 9,3 2. Nhật Bản 6,4 2,1 3. Pakistan 30,7 23,8 4. Thái Lan 12,1 5,3 5. Việt Nam 14,3 6,5 Tại Việt Nam, theo ghi nhận UT ở các địa phương như Hà Nội, TP Hồ Chí Minh, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ, Hải Phòng cho thấy UT vòm mũi 8 họng là UT hay gặp nhất trong các UTĐC và là 1 trong 10 loại bệnh hay gặp ở nam, xếp thứ hai là UT hạ họng thanh quản, còn UT khoang miệng là 1 trong mười loại UT hay gặp ở nữ giới [2]: Bảng 1.2. Tỷ lệ mắc chuẩn các UTĐC qua ghi nhận UT tại Việt Nam Vị trí Giới Hà Nội Hải Phòng Thái Nguyên Huế Cần Thơ Tổng số Khoang miệng Nam 2,3 1,1 1,2 3,7 1,3 1,2 Nữ 1,3 0,5 0,3 2,6 0,5 1,2 Hạ họng, thanh quản Nam 3,2 1,3 0,2 0,0 0,0 0,6 Lưỡi Nam 1,9 2,0 0,7 1,6 1,3 0,7 1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 1.3.1. Thuốc lá, uống rượu * Các chất độc trong thuốc lá và khói thuốc lá [37] Phần lớn các chất gây UT trong khói thuốc lá là sản phẩm phụ của quá trình nhiệt phân, các chất này trong tẩu và xì gà có nồng độ cao hơn. Phân tích hóa học cho thấy khói thuốc có hơn 4000 thành phần khác nhau, bao gồm cả một số chất có hoạt tính dược lý, độc hại, gây đột biến hoặc gây UT. Thuốc lá không khói cũng chứa các chất gây UT, thậm chí có một số chất ở mức rất cao như các sản phẩm của thuốc lá không khói (quá trình bảo dưỡng, lên men…) xảy ra trong điều kiện các chất của thuốc lá, như N-nitrosamines (TSNAs) từ nicotine và allkaloid từ thuốc lá khác như nornicotine, anatabine và anabasine. Trong thuốc lá nhai và thuốc lá hít cũng có khả năng là bổ sung lượng TSNAs gây UT. Đặc biệt, nếu BN tiếp tục hút thuốc trong quá trình điều trị UTĐC thì tiên lượng bệnh sẽ nặng hơn (cả về độc tính, kiểm soát cũng như ST) so với người đã từng hút thuốc lá nhưng ngừng hút trong thời gian điều trị bệnh [27]. 9 * Tiêu thụ rượu Một nghiên cứu về ảnh hưởng của uống rượu với nguy cơ gây UT cho thấy ethanol trong đồ uống có cồn là nguyên nhân gây UT ở người. Có mối liên quan nhân quả giữa uống rượu và UT đường tiêu hóa và hô hấp trên [17]. Ethanol được hấp thu ở ruột non và sau đó chuyển hóa, chủ yếu ở gan. Alcoldehydrogenase (ADH) là cytosolic, dimeric và oxy hóa ethanol thành acetaldehyd. Khi tiêu thụ rượu cao, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1, là một enzym thuộc nhóm enzym cytochrom P450) sẽ oxy hóa ethanol thành acetaldehyd [91]. Sau đó, acetaldehyd được biến đổi thành acetat dưới tác dụng của aldehyd dehydrogenase (ALDH). Trong gan có rất nhiều loại enzym ALDH nhưng các enzym ALDH2 được mã hóa trên nhiễm sắc thể 12 có phương trình Michaelis rất thấp vì vậy chỉ có một lượng rất ít acetaldehyd (khoảng 1µmol/L) được biến đổi tạo acetat trong quá trình chuyển hóa ethanol. * Tiêu thụ rượu và hút thuốc lá Từ lâu nay người ta đã công nhận có mối liên quan mạnh mẽ giữa uống rượu và hút thuốc lá. Khoảng 80% BN phụ thuộc rượu được báo cáo liên quan tới thuốc lá [60]. Ngoài ra, phụ thuộc nicotine xuất hiện nặng hơn ở người hút thuốc lá với tiền sử phụ thuộc rượu. Việc sử dụng đồng thời cả thuốc lá và rượu làm gia tăng tỷ lệ hình thành một số khối u ác tính, đặc biệt là UTĐC. Ở nam giới hút thuốc và uống rượu thì nguy cơ mắc UTĐC cao gấp khoảng 38 lần so với những người không hút thuốc lá và uống rượu [109]. Theo nghiên cứu của tác giả Talamini tại châu Âu cho thấy ở những người vừa uống rượu và hút thuốc thì nguy cơ mắc UT thanh quản cao hơn gấp nhiều lần so với những người không uống rượu và hút thuốc lá [97]. Ngoài ra, uống rượu và hút thuốc lá kéo dài còn tăng nguy cơ phơi nhiễm UT nguyên phát thứ hai ở những BN đã mắc UT đường tiêu hóa, hô hấp trên [35]. 10 1.3.2. Các yếu tố khác [37] * Nước súc miệng Nước súc miệng cũng có thể gây UT họng miệng vì chúng có nồng độ cồn cao (khoảng 26%) và được sử dụng thường xuyên. Tác giả Elmore và Horwitz đã đánh giá sử dụng nước súc miệng và UT họng miệng. * Chế độ ăn uống Lượng beta-carotene thấp có liên quan với tăng nguy cơ UT phổi, thanh quản, dạ dày, buồng trứng, vú, cổ tử cung và UT khoang miệng. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng một lượng thấp của trái cây và rau quả (nguồn chính của beta-carotene) cũng liên quan đến tăng nguy cơ UT và tỷ lệ tử vong. Ngược lại, nếu mức tiêu thụ trái cây và/hoặc rau quả tăng lên làm giảm nguy cơ UT miệng hoặc hầu họng. Chế độ ăn thiếu vitamin C có thể làm tăng nguy cơ gây UT dạ dày, thực quản, khoang miệng, thanh quản và cổ tử cung. Ở những người có chế độ ăn giầu vitamin C và chất xơ làm giảm nguy cơ gây UT họng miệng một nửa so với những người có chế độ ăn thiếu vitamin C và chất xơ. Trong một nghiên cứu ở 2000 người được bổ sung vitamin E cho thấy tỷ lệ UT họng miệng giảm hơn hẳn so với những người không được bổ sung vitamin E. * Bức xạ vật lý Ánh nắng mặt trời, thông qua bức xạ hóa học, làm gia tăng UT môi. Ánh nắng mặt trời gây UT thường gặp ở những người da trắng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hơn so với ở những người có màu da tối. Từ nghiên cứu này đã xuất hiện các chế phẩm để bảo vệ chống tác hại của bức xạ hóa học. * Các yếu tố nha khoa Có rất ít bằng chứng cho thấy việc vệ sinh răng miệng kém, cách lắp răng giả không đúng, phục hồi lỗi nha khoa hoặc răng thẳng hoặc sắc nhọn thúc đẩy UT khoang miệng. . bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa xạ trị tuần tự với hai mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả hóa xạ trị tuần tự trên BN UT tế bào vảy vùng đầu. nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III đã nghiên cứu áp dụng cách thức kết hợp hóa xạ trị mới là HTTC theo sau là HXTĐT (được gọi là hóa xạ tuần tự (HXTTT))