Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị tắc động mạch phổi cấp

Hiện tượng này được tác giả đặt tên là huyết tắc embolia.Cũng chính Virchow là người đầu tiên mô tả tam chứng bệnh học của hiệntượng huyết khối tĩnh mạch đó là: tăng đông máu, ứ trệ tuần

1.1 Bệnh sinh bệnh thuyên tắc huyết khối 3

1.1.1 Cơ chế bảo vệ 4

1.1.2 Các kích thích tạo huyết khối 6

1.2 Sinh lý bệnh tắc động mạch phổi cấp 8

1.2.1 Nhồi máu phổi hay chảy máu phổi 8

1.2.2 TĐMP ảnh hưởng đến huyết động 8

1.2.3 TĐMP ảnh hưởng đến hô hấp 11

1.3 Chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp 14

1.3.1 Thang điểm lâm sàng 14

1.3.2 D-dimer và TĐMP 15

1.3.3 Siêu âm Doppler tĩnh mạch sâu trong chẩn đoán TĐMP 17

1.3.4 Giá trị của siêu âm tim trong chẩn đoán và tiên lượng TĐMP 17

1.3.5 Vai trò của CLVT động mạch phổi trong chẩn đoán TĐMP 18

1.4 Phân loại tắc động mạch phổi cấp 20

1.5 Điều trị TĐMP 21

1.5.1 Điều trị hồi sức 21

1.5.2 Điều trị bằng thuốc chống đông 23

1.5.3 Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết 32

1.5.4 Một số biện pháp khác trong điều trị tắc động mạch phổi cấp 40

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Đối tượng nghiên cứu 41

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1 41

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2 41

2.2 Các phương tiện phục vụ nghiên cứu 42

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 43

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 43

2.5 Phương pháp nghiên cứu 44

2.5.1 Phương pháp nghiên cứu 44

2.5.2 Các biến số và chỉ số chính của nghiên cứu 51

2.6 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu 52

3.1.2 Đặc điểm về tiền sử của bệnh nhân 56

3.1.3 Đặc điểm về xét nghiệm cơ bản 57

3.1.4 Các yếu tố liên quan tắc động mạch phổi 58

3.2 Lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân TĐMP 61

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TĐMP 61

3.2.2 Thang điểm lâm sàng trong chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp 62

3.2.3 Cận lâm sàng bệnh nhân TĐMP 65

3.3 Nghiên cứu phác đồ điều trị TĐMP của bệnh viện Bạch Mai 79

3.3.1 Các biện pháp điều trị TĐMP 79

3.3.2 Hiệu quả áp dụng quy trình xử trí TĐMP của bệnh viện Bạch Mai .82 Chương 4: BÀN LUẬN 86

4.1 Đặc điểm chung 86

4.1.1 Đặc điểm nhân trắc 86

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử của bệnh nhân 87

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng cơ bản 87

4.1.4 Một số yếu tố liên quan 88

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân TĐMP 91

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 91

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân TĐMP 96

4.3 Điều trị TĐMP 110

4.3.1 Tình hình điều trị TĐMP 110

4.3.2 Hiệu quả điều trị 117

KẾT LUẬN 121

KIẾN NGHỊ 123 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG

BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

aPTT: activated Partial Thromboplastin Time, thời gian thromboplastin

hoạt hoá từng phần AUC: Area under curve, diện tích dưới đường cong

HĐKÔĐ: Huyết động không ổn định

MsCT: Chụp cắt lớp vi tính đa dãy đầu dò (multislide computed

tomography) MLCT: Mức lọc cấu thận

NNT: Number needed to test

INR: International normalized ratio, chỉ số bình thường hoá quốc tế

của tỷ lệ prothrombin

THA: Tăng huyết áp

TK/TM: Thông khí/tưới máu

TP/TT: Thất phải/thất trái

TLPTT: Trọng lượng phân tử thấp

TTHK: Thuyên tắc huyết khối

RLCN TP: Rối loạn chức năng thất phải

NMCT TP: Nhồi máu cơ tim thất phải

HA: Huyết áp

rtPA: Recombinant tissue plasminogen activator, thuốc tiêu sợi huyết

Xa: Yếu tố X hoạt hoá

Bảng 1.2 Thang điểm Wells 15

Bảng 1.3 Phân loại TĐMP theo hội tim mạch châu Âu 2008 21

Bảng 1.4 Biến chứng chảy máu lớn, so sánh các phác đồ thuốc tiêu sợi huyết khác nhau 39

Bảng 2.1 Phân loại TĐMP được áp dụng trong nghiên cứu 45

Bảng 2.2 Chống chỉ định của thuốc tiêu sợi huyết 48

Bảng 2.3 Các biến số và chỉ số chính của nghiên cứu 51

Bảng 2.4 Ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC 53

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới, chiều cao, cân nặng bệnh nhân nghiên cứu 55 Bảng 3.2 Tiền sử của các bệnh nhân nghiên cứu 56

Bảng 3.3 Đặc điểm về xét nghiệm cơ bản của các bệnh nhân nghiên cứu 57 Bảng 3.4 Một số yếu tố liên quan tắc động mạch phổi cấp 59

Bảng 3.5 Kết hợp các yếu tố liên quan tắc động mạch phổi cấp 60

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân TĐMP 61

Bảng 3.7 Thang điểm Wells phân loại theo 3 mức và TĐMP 62

Bảng 3.8 Thang điểm Wells phân loại theo 2 mức và TĐMP 62

Bảng 3.9 Thang điểm Geneva cải tiến phân loại 3 mức và TĐMP 63

Bảng 3.10 Thang điểm Geneva cải tiến phân loại 2 mức và TĐMP 63

Bảng 3.11 D-Dimer trong chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp 66

Bảng 3.12 Thay đổi điện tim ở bệnh nhân TĐMP 67

Bảng 3.13 Dấu hiệu S1Q3T3 trên điện tim của bệnh nhân TĐMP 68

Bảng 3.14 Liên quan giữa dấu hiệu S1Q3T3 và rối loạn huyết động ở bệnh nhân TĐMP 68

Bảng 3.15 Liên quan giữa dấu hiệu S1Q3T3 với rối loạn chức năng thất phải trên siêu âm tim ở bệnh nhân TĐMP 69

Bảng 3.16 Liên quan giữa dấu hiệu S1Q3T3 trên điện tim và thay đổi các dấu ấn sinh học tim ở bệnh nhân TĐMP 69

Bảng 3.19 Phân loại các thay đổi thông số khí máu ở bệnh nhân TĐMP 71

Bảng 3.20 Tình hình thay đổi X.quang phổi thẳng ở bệnh nhân TĐMP 72

Bảng 3.21 Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới trên siêu âm Doppler tĩnh mạch sâu có ép và TĐMP 74

Bảng 3.22 Liên quan giữa huyết khối tĩnh mạch sâu và TĐMP 75

Bảng 3.23 Kết hợp Wells ≤ 4 điểm và D-Dimer âm tính trong chẩn đoán loại trừ TĐMP 77

Bảng 3.24 Kết hợp thang điểm Geneva ≤ 6 điểm và D-Dimer âm tính trong chẩn đoán loại trừ TĐMP 77

Bảng 3.25 Phân loại bệnh nhân TĐMP 78

Bảng 3.26 Cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị 82

Bảng 3.27 Cải thiện chỉ số nặng trên MsCT mạch phổi sau điều trị 83

Bảng 3.28 Cải thiện áp lực động mạch phổi trên siêu âm tim sau điều trị 84

Biểu đồ 3.2 Một số yếu tố tăng đông máu ở bệnh nhân TĐMP 60 Biểu đồ 3.3 Đường biểu diễn ROC của hai thang điểm 64 Biểu đồ 3.4 Chẩn đoán khác của các bệnh nhân không TĐMP trên MsCT

65

Biểu đồ 3.5 Các thay đổi điện tim ở bệnh nhân tắc động mạch phổi cấp 67 Biểu đồ 3.6 Một số bất thường về X.quang phổi thẳng ở bệnh nhân TĐMP

73

Biểu đồ 3.7 Một số phương pháp hồi sức bệnh nhân TĐMP 79

Biểu đồ 3.8 Tình hình tử vong của bệnh nhân TĐMP sau 1 tháng điều trị 85

Hình 1.2 Sơ đồ bệnh học của suy chức năng thất phải do TĐMP 10

Hình 1.3 Sơ đồ tóm tắt quá trình hình thành D-Dimer 16

Hình 1.4 Hình ảnh TĐMP tương ứng giữa phim chụp CLVT và chụp động mạch phổi 19

Hình 1.5 Hệ thống tính điểm mới cho CLVT có “mô phỏng” kiểu tính điểm của Miller dựa vào chụp động mạch phổi 20

Hình 1.6 Sơ đồ quá trình tan cục máu đông với sự tham gia 33

của tiêu sợi huyết 33

Hình 1.7 Giảm sức cản mạch phổi theo thời gian ở các phác đồ tiêu sợi huyết .38

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu chẩn đoán TĐMP 46

Hình 2.2 Sơ đồ nghiên cứu điều trị TĐMP 50

Hình 3.1 Tắc bán phần thân chung động mạch phổi phải và tràn máu tĩnh mạch chủ dưới 80

Hình 3.2 Huyết khối toàn phần nhánh phân thuỳ dưới 80

Hình 3.3 MsCT động mạch phổi trước điều trị tiêu sợi huyết 81

Hình 3.4 MsCT động mạch phổi sau điều trị tiêu sợi huyết 81

Hình 3.5 MsCT động mạch phổi trước điều trị 83

Hình 3.6 MsCT động mạch phổi sau điều trị 83

Hình 4.1 Hình ảnh cục máu khi ho ra của bệnh nhân TĐMP 92

Hình 4.2 Hình ảnh TĐMP do huyết khối thân chung động mạch phổi hai bên .99

Hình 4.3 Hình ảnh TĐMP do huyết khối phân nhánh phân thuỳ dưới VII- IX- X .99

Hình 4.4 Dấu hiệu ứ máu tĩnh mạch chủ dưới trên phim MsCT ở bệnh nhân TĐMP 99

Hình 4.5 Dấu hiệu giãn thất phải trên phim MsCT ở bệnh nhân TĐMP 99

Hình 4.6 Dấu hiệu S1Q3T3 trên điện tim của ba bệnh nhân TĐMP 103

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tắc động mạch phổi cấp (TĐMP) là một bệnh thường gặp và có nguy

cơ gây tử vong cao cho bệnh nhân Tại Mỹ và châu Âu, tỷ lệ TĐMP mới mắc

là 1,8/1000 Mỗi năm ở Mỹ có khoảng 200 000 người tử vong vì căn bệnhnày Tổng hợp hầu hết các nghiên cứu giải phẫu bệnh học đã cho thấy chỉ có30% TĐMP được chẩn đoán trước tử vong Nhờ vào những tiến bộ trong chẩnđoán và điều trị mà từ năm 1990, tỷ lệ tử vong liên quan đến TĐMP ở Mỹ đãgiảm đáng kể so với những năm trước đó [60]

Chẩn đoán xác định TĐMP là một thách thức đối với các bác sỹ lâmsàng, việc phát hiện nhiều khi là tình cờ Trước đây, việc chẩn đoán chủ yếudựa vào loại trừ các bệnh khác thông qua: các yếu tố nguy cơ, điện tim,X.quang tim phổi, khí máu động mạch Các thang điểm lâm sàng như thangđiểm Wells, thang điểm Geneva được đưa ra như một tiếp cận mới cùng vớiD-Dimer giúp thầy thuốc lâm sàng sớm có quyết định các bước tiếp theo vềhình ảnh để khẳng định chẩn đoán

Nếu như mười năm về trước chụp mạch phổi còn là một phương tiệnchẩn đoán không thể thay thế, thì dần dần kỹ thuật này không còn được sửdụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng cũng như trong y văn nữa Thực tế,các thăm dò ít xâm nhập hoặc không xâm nhập đóng vai trò chủ đạo trong cácphác đồ chẩn đoán hiện nay Các kỹ thuật mới như cộng hưởng từ mạch phổi,chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đa dãy đầu dò bắt đầu được ứng dụng trong chẩnđoán TĐMP Tuy nhiên ở Việt Nam, những kỹ thuật này mới bước đầu đượccập nhật, và chỉ có ở một số cơ sở y tế chuyên sâu như ở bệnh viện Chợ Rẫy,năm 2006 báo cáo 22 trường hợp [6], rồi đến bệnh viện Nhân Dân Gia Định,năm 2009 báo cáo 7 trường hợp được chẩn đoán TĐMP bằng máy CLVT đadãy [4]

Bên cạnh việc chẩn đoán TĐMP được lưu tâm, thì việc điều trị TĐMP

cũng cần được tiến hành song song Nhiều nghiên cứu cho thấy, điều trị

TĐMP bằng thuốc chống đông rất hiệu quả và làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong,đồng thời rất hiếm gặp các biến chứng nặng Dùng thuốc tiêu sợi huyết, rt-PAđang được ứng dụng rộng rãi trên thế giới theo 2 phác đồ là dùng 100 mgtrong vòng 2 giờ và dùng 0,6 mg/kg trong vòng 20 phút Tuy nhiên phác đồtruyền liên tục trong vòng 15 phút cho thấy hiệu quả và đỡ tốn kém hơn và ítbiến chứng chảy máu [60]

Hiện nay, ở nước ta việc chẩn đoán và điều trị TĐMP vẫn còn chưathành hệ thống, việc nghiên cứu các kỹ thuật mới trong xử trí TĐMP chỉ dừnglại ở một số bệnh viện có trang thiết bị hiện đại Vai trò của lâm sàng, của cậnlâm sàng cơ bản cũng như tính hiệu quả, an toàn của các biện pháp điều trịTĐMP như thế nào vẫn còn là câu hỏi lớn chưa được trả lời

Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị tắc động mạch phổi cấp” Nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát giá trị của các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị tắc động mạch phổi cấp theo quy trình điều trị của bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1

TỔNG QUANTắc động mạch phổi là hiện tượng động mạch phổi hoặc một trong cácnhánh của nó bị tắc do các chất di chuyển từ nơi khác đến như huyết khối,khối u, khí hoặc mỡ TĐMP không do huyết khối thì hiếm gặp Trong nghiêncứu của chúng tôi, cũng như đa số nghiên cứu trên thế giới thường chỉ đề cậpđến TĐMP do huyết khối

TĐMP được phân loại thành TĐMP cấp và TĐMP mạn Bệnh nhân bịTĐMP cấp biểu hiện triệu chứng ngay sau khi động mạch phổi bị tắc, theoHiệp hội tim mạch châu Âu thì triệu chứng khởi phát sau 14 ngày nếu có chỉđịnh thuốc tiêu sợi huyết vẫn còn hiệu quả Vì thế có thể xem TĐMP cấp khibiểu hiện triệu chứng trong vòng 14 ngày Ngược lại, bệnh nhân bị TĐMPmạn tính biểu hiện triệu chứng khó thở từ từ nặng dần, tiến triển kéo dài hàngnăm do tăng áp lực động mạch phổi [144] Trong luận án chúng tôi thống nhấtdùng thuật ngữ TĐMP để chỉ TĐMP cấp

1.1 Bệnh sinh bệnh thuyên tắc huyết khối

Năm 1859, Rudolph Virchow là người đầu tiên ghi nhận rằng cục máuđông trong động mạch phổi của người được mổ tử thi có nguồn gốc từ huyếtkhối tĩnh mạch Hiện tượng này được tác giả đặt tên là huyết tắc (embolia).Cũng chính Virchow là người đầu tiên mô tả tam chứng bệnh học của hiệntượng huyết khối tĩnh mạch đó là: tăng đông máu, ứ trệ tuần hoàn và tổnthương thành tĩnh mạch, mà ngày nay chúng ta gọi là tam chứng Virchow.Huyết khối có thể được hình thành ở hệ tĩnh mạch nhiều nơi, nhưng thôngthường hay xuất hiện ở hệ tĩnh mạch nông hoặc sâu của chi dưới Huyết khối

ở hệ tĩnh mạch nông thường phát triển trên nền giãn tĩnh mạch, thường khởiphát và kết thúc một cách tự nhiên không cần can thiệp gì Ngược lại huyếtkhối ở tĩnh mạch sâu có tính chất nguy hiểm hơn, đa số được hình thành ban

đầu ở khoeo, tại xoang tĩnh mạch hoặc van tĩnh mạch Huyết khối ở khoeothường không có biểu hiện triệu chứng cho đến khi gây tắc nghẽn dòng máu

và viêm thành mạch Dòng máu bị tắc do huyết khối lan rộng đến khoeo vàđùi Trong đó huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng rõ hơn huyếtkhối vùng khoeo và có xu hướng dẫn đến TĐMP hơn [105]

Huyết khối tĩnh mạch được cấu thành từ fibrin và tế bào máu, hìnhthành trong điều kiện áp lực thấp, thành phần của huyết khối tĩnh mạch chủyếu có hồng cầu, lưới fibrin và tương đối ít tiểu cầu Ngược lại, được hìnhthành trong điều kiện áp lực cao, nên thành phần huyết khối động mạch lạichủ yếu là tiểu cầu ngưng tập với nhau, cùng với một lượng nhỏ fibrin Fibrin

là thành phần chính của huyết khối tĩnh mạch nên thuốc chống đông là nềntảng cho điều trị và dự phòng bệnh lý thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [41].Ngược lại, điều trị và dự phòng huyết khối động mạch giàu tiểu cầu phải dùngthuốc chống ngưng tập tiểu cầu, thường dùng phối hợp với thuốc chống đông

Huyết khối được hình thành khi có sự bất tương xứng giữa cơ chế bảo

vệ và cơ chế kích thích tạo huyết khối:

1.1.1 Cơ chế bảo vệ

1.1.1.1 Đặc tính chống tạo huyết khối nội mô

Nội mô toàn vẹn có tính chất kháng huyết khối (hình 1.1), nội môkhông hoạt hóa tiểu cầu, không hoạt hoá đông máu, nội mô phối hợp với cácchất ức chế hệ đông máu, phòng ngưng tập tiểu cầu và khởi động tiêu sợihuyết tự nhiên Khả năng này của lớp nội mô mạch máu có thể bị mất đi nếunhư các tế bào nội mô bị hoạt hóa và tổn thương

Hình 1.1 Vai trò kháng đông của nội mô [62]

1.1.1.2 Con đường chống đông xuất hiện tự nhiên

* Hệ thống tiêu sợi huyết

Tiêu sợi huyết được khởi động bắt đầu bởi yếu tố hoạt hóa mô kíchthích chuyển plasminogen ở dạng tiền enzyme không hoạt động thànhplasmin Sau đó plasmin phát huy tác dụng tiêu sợi huyết thông qua việcgiáng hóa các fibrin thành sản phẩm giáng hóa của fibrin tan được [23] Haiyếu tố hoạt hóa plasminogen khác nhau được tìm thấy trong máu là t - PA và

u – PA (plasminogen urokinase) Cả hai yếu tố này được giải phóng từ tế bàonội mô Bạch cầu đơn nhân cũng tổng hợp và giải phóng u - PA và trình diệnannexin II trên bề mặt của chúng [81] Chất u - PA được giải phóng di chuyểnđến receptor u - PA trên bề mặt tế bào, nơi annexin II hoạt động như mộtreceptor của t - PA và plasminogen tại đây nó xúc tác để chuyển plasminogenthành plasmin Plasmin bề mặt tế bào đảm bảo để giáng hóa protein matrixngoại bào thông qua sự di chuyển từ khoảng nội bào vào mô Hệ tiêu sợihuyết được điều hòa ở hai mức độ: yếu tố hoạt hóa plasminogen bị ức chế bởiyếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen, quan trọng nhất là PAI-1 Plasmin lưuhành bị bất hoạt đầu tiên bởi µ2- antiplasmin Yếu tố ức chế plasmin thứ phátbao gồm µ2 - macroglobulin và µ1 - antitrypsin [23]

* Dòng máu

Dòng máu tĩnh mạch trở về từ chi dưới được thuận lợi hơn nhờ sự cobóp của cơ vùng bắp chân Hệ thống van tĩnh mạch sâu giữ cho dòng máu đilên trên từ dưới chân Van tĩnh mạch không có mạch nuôi riêng mà được nuôidưỡng từ máu tĩnh mạch Tình trạng ứ trệ tĩnh mạch, áp lực oxy trong máugiảm, làm giảm oxy cung cấp cho van tĩnh mạch Trong điều kiện thiếu oxy,

tế bào nội mô xuất hiện kiểu hình tiền huyết khối, trình diện yếu tố mô và cácyếu tố hoạt hóa đông máu [29] Khi dòng máu bị tổn thương, các yếu tố kíchhoạt đông máu chồng chéo làm tăng nguy cơ huyết khối Các hiện tượng này

có thể giải thích cho xu hướng hình thành huyết khối tĩnh mạch tại các xoangtĩnh mạch của bắp chân hoặc tại túi núm của van tĩnh mạch sâu bắp chân

1.1.2 Các kích thích tạo huyết khối

1.1.2.1 Hoạt hóa đông máu

Yếu tố đông máu lưu hành ở dạng enzym không hoạt động Mỗi enzymkhi được chuyển sang dạng enzym hoạt động sẽ hoạt hóa enzym tiếp theotrong con đường đông máu Mặc dù hệ thống đông máu có thể được khởi phátqua con đường nội sinh và ngoại sinh, trong cơ thể (in vivo) việc khởi độngnày qua trung gian yếu tố mô và xảy ra thông qua con đường ngoại sinh

1.1.2.2.Tổn thương thành mạch máu

Thành mạch bình thường có đặc tính chống đông, nhưng khi nội mômạch máu bị phá hủy hoặc tổn thương có thể kích hoạt hoạt hóa tiểu cầu vàđông máu Thành mạch máu bị tổn thương trực tiếp trình diện yếu tố mô vàprotein dưới nội mô Yếu tố mô trình diện mang yếu tố VIIa và khởi độngđông máu [31]

Sử dụng băng quấn ở đùi trong mổ thay khớp gối làm tăng ứ trệ tĩnhmạch và thiếu oxy bắp chân, điều này có thể giải thích cho tỷ lệ mới mắchuyết khối tĩnh mạch sâu cao ở nhóm bệnh nhân này [42]

Nếu có thêm chấn thương trực tiếp và thiếu oxy, tế bào nội mô có thể bị

hoạt hóa do trình diện với endotoxin, cytokin viêm, như IL-1 và TNF, và sảnphẩm đông máu, đặc biệt thrombin Trong điều kiện thiếu oxy, tế bào nội mạc

có thể sinh ra protease sau đó tham gia vào hoạt hóa trực tiếp yếu tố X [31],

từ đó làm tăng sinh ra thrombin Tổng hợp đồng thời và giải phóng PAI-1 làmtổn thương tiêu sợi huyết cục bộ Rối loạn tế bào nội mô cũng tổng hợpendothelin là chất gây co mạch cục bộ và khởi động ngưng kết tiểu cầu

1.1.2.3 Ứ trệ tĩnh mạch

Ứ trệ tĩnh mạch có thể gây nên do các yếu tố nguy cơ toàn thân và cục

bộ Yếu tố nguy cơ toàn thân gồm bất động và tăng độ nhớt máu, còn yếu tốnguy cơ tắc nghẽn, giãn tĩnh mạch là các yếu tố nguy cơ cục bộ, tất cả đềuđóng góp vào ứ trệ tĩnh mạch Khi bệnh nhân nằm bất động lâu máu bị ứ lạitại các van tĩnh mạch bắp chân, vì khi nằm ngửa các van này bị giãn ra Tínhquan trọng của bất động lâu trong cơ chế bệnh sinh huyết khối tĩnh mạch nổibật khi quan sát những trường hợp phẫu thuật tử thi, nghiên cứu nhận thấy tỷ

lệ hiện mắc huyết khối tăng lên ở những bệnh nhân nằm liệt giường trên mộttuần trước khi chết [49] Ứ trệ tĩnh mạch có vẻ là yếu tố nguy cơ chính xuấthiện ở bệnh nhân huyết khối khi ngồi phương tiện giao thông dài (máy bay,

xe ô tô đường dài) [42] Nguy cơ huyết khối tăng lên đáng kể nếu hành khách

đi máy bay trên 6 giờ, và các nghiên cứu gợi ý rằng nguy cơ giảm đi nếu hànhkhách dùng tất chun áp lực [12], [127]

Tăng độ nhớt máu gây tăng ứ trệ tĩnh mạch mà không làm giãn tĩnh mạch.Tăng độ nhớt máu biểu hiện tăng hematocrit gặp trong đa hồng cầu Tănggammaglobulin máu, rối loạn protein máu, tăng fibrinogen cũng gây tăng độnhớt máu Hiện tượng này cần được lưu ý như là nguy cơ huyết khối [56]

Tắc nghẽn tĩnh mạch là nguy cơ huyết khối tĩnh mạch, ví dụ ở bệnhnhân có u tiểu khung Tắc nghẽn tĩnh mạch kéo dài sau khi bị huyết khối tĩnhmạch sâu cũng là yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch tái phát cùng bên

Tương tự ở phụ nữ có thai huyết khối tĩnh mạch hay được hình thành ở tĩnhmạch chậu bên trái [50] do tử cung to dần lên đè vào động mạch chậu chunggây chèn đường đi của tĩnh mạch chậu chung bên trái Tăng áp lực tĩnh mạchtrung tâm gây nên ứ trệ tĩnh mạch ở chi dưới Hiện tượng này cũng giải thíchtại sao các bệnh nhân suy tim có xu hướng bị huyết khối [7]

vì thế vùng tổn thương phổi này có thể hồi phục Về lâm sàng có thể nghethấy ran nổ, ran ẩm X.quang phổi thường gặp nhất là thâm nhiễm, xẹp phổithành dải, hoặc tràn dịch màng phổi [164]

1.2.2 TĐMP ảnh hưởng đến huyết động

1.2.2.1 Tăng gánh thất phải

Tắc động mạch phổi cấp gây nên tình trạng mất bù cho tim do thất phảikhông thể thích nghi với sự gia tăng nhanh chóng hậu gánh Một nghiên cứu trênđộng vật của Guyton năm 1950 đã chỉ ra 4 yếu tố quyết định cho việc thích nghicủa thất phải với một sự tắc nghẽn dần thân chung động mạch phổi, đó là: sứccăng ban đầu của cơ tim, tưới máu vành, thể tích máu cơ thể và phản ứng của hệ

giao cảm Thất phải luôn luôn duy trì một cung lượng tống máu tương đương với

áp lực động mạch phổi trung bình tối đa 40 mmHg Để đảm bảo được điều đó,thất phải có những cơ chế bảo vệ chống lại sự quá tải của hậu gánh bằng khảnăng giãn và huy động của hệ thống mạch phổi Huyết áp động mạch phổi trungbình cao hơn 25 mmHg được gọi là tăng áp lực động mạch phổi (TALĐMP), làbằng chứng cho một trường hợp TĐMP nặng TĐMP làm giảm diện tích vùngphổi được tưới máu, làm tăng sức cản mạch phổi

Mặt khác, theo phương trình kinh điển [169]

PVR = (Ppa-Pla)/Q Trong đó: PVR: sức cản mạch phổi,

Ppa: áp lực động mạch phổi

Pla: áp lực nhĩ trái Q: Cung lượng máu phổi

Trong TĐMP, sức cản mạch phổi phụ thuộc vào cung lượng máu và áplực của động mạch phổi cũng như áp lực nhĩ trái, sự phụ thuộc này được biểudiễn theo đồ thị hyperbol Ở một lưu lượng lớn và áp lực cao, động mạch phổi

có thể giãn để đáp ứng lại sự thay đổi này Do đó, khi đã xuất hiện sự tăng áplực động mạch phổi thì ít nhất 50% diện tích ĐMP đã bị tắc Thực nghiệmcho thấy, khi ALĐMP tăng 20 mmHg thì diện tích ĐMP bị tắc là 50%, khiALĐMP tăng 40mmHg thì diện tích này lên tới 80% Sức cản ĐMP khôngphụ thuộc vào kích thước của huyết khối, mà chỉ phụ thuộc vào mức độ tắccủa ĐMP [5], [169]

1.2.2.2 TĐMP làm thay đổi chức năng thất phải

Thất phải có thành mỏng, hoạt động như một bộ máy điều hoà thể tích,trong khi thất trái có thành dày, đảm nhiệm vai trò điều hoà áp lực Thất phảinhạy cảm với những thay đổi tối thiểu của hậu gánh thông qua giảm phân sốtống máu tâm thu, giãn và vận động nghịch thường đường cong vách liên thất

Sự tăng hậu gánh thất phải cấp tính sẽ làm giảm tiền gánh thất trái bởi sự

giảm tuần hoàn trở về của hệ tĩnh mạch và do giảm sức chứa thời kỳ tâmtrương của thất trái Điều này dẫn đến tụt huyết áp và có thể gây nên thiếumáu cục bộ cơ tim thất phải do giảm tuần hoàn mạch vành hoặc tăng tiêu thụoxy ở đây [154].

Hình 1.2 Sơ đồ bệnh học của suy chức năng thất phải do TĐMP (Piazza G,

- Giảm phân số tống máu thất phải

- Tăng thể tích và áp lực thất phải cuối tâm thu

- Thể tích tống máu tâm thu thất phải ban đầu được bảo đảm, sau đógiảm do giảm tiền gánh thất trái trong TĐMP nặng

- Cung lượng tim bình thường thậm chí tăng do tăng nhịp tim nhưng sau

Thiếu máu cục bộ TP

Giảm cung cấp oxy TP

Giảm tưới máu vành

Tụt HA hệ thống

sự co mạch ngoại vi.

- Cung lượng mạch vành cho thất phải ban đầu tăng để đảm bảo nhu cầuoxy của cơ tim Khi có tụt huyết áp, cung lượng vành bị giảm do giảmchênh lệch áp lực Hậu quả làm thiếu máu cục bộ cơ tim thất phải dẫnđến suy tim phải

- Rối loạn chức năng tâm trương thất trái thứ phát do hiện tượng phụthuộc lẫn nhau giữa hai tâm thất, thất phải giãn ra kéo theo vách liênthất bị đẩy sang bên trái và tăng áp lực buồng tim, dẫn đến giảm tiềngánh thất trái mặc dù áp lực đổ đầy thất được bảo toàn

Tình trạng sốc cơ học hay sốc tim có thể nhanh chóng dẫn đến tử vong chobệnh nhân TĐMP [1], [2]

1.2.3 TĐMP ảnh hưởng đến hô hấp

1.2.3.1 TĐMP làm thay đổi chức năng trao đổi khí

Suy hô hấp trong TĐMP thường là do hậu quả của rối loạn huyết động.Nhiều yếu tố khác có thể tham gia vào hiện tượng giảm oxy máu: giảm cunglượng tim làm giảm dòng máu tĩnh mạch trộn nghèo oxy đi vào tuần hoànphổi; hiện tượng TĐMP tạo ra các vùng tưới máu ít và vùng khác lại đượctưới máu nhiều hậu quả tưới máu không phù hợp với thông khí gây thiếu oxymáu; bệnh nhân còn lỗ bầu dục (PFO) dòng shunt phải - trái gia tăng có thểdẫn đến thiếu oxy nặng nề và tăng nguy cơ tắc mạch nghịch thường (huyếtkhối từ tim phải qua tim trái gây đột quỵ não hoặc tắc động mạch khác) [59].Khi có TĐMP, khí máu động mạch thường thay đổi Tụt PaO2 thường gặp,điển hình là giảm PaO2, tăng D(A-a)O2, và giảm PaCO2 Tuy nhiên có tới20% bệnh nhân TĐMP có khí máu bình thường

1.2.3.2 TĐMP gây rối loạn phân bố thông khí/ tưới máu (TK/TM)

Sự phân bố dòng máu trong phổi bị rối loạn trong trường hợp có TĐMP

vì có những vùng tưới máu rất kém so với thông khí

* Tái phân bố tưới máu

Bên cạnh ảnh hưởng trực tiếp của cơ chế cơ học, còn có sự tham giagián tiếp của các chất trung gian hoà tan tự do, giải phóng từ cục huyết khối,hoặc do hiện tượng tắc mạch - tái tưới máu: như serotonin, gốc oxy tự do vàprostaglandin, gây ảnh hưởng đến trương lực của hệ mạch, rối loạn tưới máu/thông khí [133, 142]

* Tái phân bố thông khí

Hơn 40 năm về trước, Severinghaus và cộng sự thực nghiệm gây tắcđộng mạch phổi trên chó gây mê [128] Có sự tái phân bố lại thông khí, tăngthông khí đến những vùng được tưới máu tốt hơn Cơ chế còn chưa được sáng

tỏ Các nghiên cứu cũng cho thấy: hạ CO2 xảy ra ở vùng tưới máu kém, hạ

CO2 máu không gây ra co phế quản, mà làm giảm sự giãn nở của mô phổi(compliance) Trong mô hình gây TĐMP thực nghiệm trên chó bằng cáchbơm máu đông tự thân vào động mạch phổi, ghi nhận hiện tượng thông khíđược tái phân bố về những vùng tưới máu tốt hơn [88]

* Hiện tượng khoảng chết

TĐMP kèm theo một hiệu ứng khoảng chết, có thể hiểu là một phầnthông khí bị lãng phí cho những vùng giảm tưới máu một cách tương đối,biểu hiện bằng xuất hiện gradient phế nang - động mạch của CO2 và tăngkhoảng chết sinh lý tính được thông qua phương trình Bohr – Enghoff

P E CO 2 : Áp lực riêng phần CO 2 trong khí trộn thở ra, không phải là ET CO 2

P A CO 2 : Áp lực riêng phần của CO 2 trong phế nang

- Enghoff sửa đổi sử dụng PaCO2 ở khí máu động mạch thay cho PACO2

- Phương trình sửa đổi gọi là Bohr-Enghoff:

VD/VT = (PaCO2 - PECO2)/PaCO2

Nếu coi thông khí và sản xuất CO2 là không đổi, giống như trường hợpthông khí nhân tạo, khoảng chết làm tăng CO2 máu Ở người thở tự nhiên,hiện tượng ưu thán sẽ được sửa chữa bằng thở nhanh Qua thực nghiệm cũngcho thấy không có sự tương quan giữa khoảng chết và mức độ tắc nghẽnmạch máu [27]

* Hiện tượng Shunt phải- trái

Tồn tại một shunt phải - trái thực sự ở động vật thực nghiệm theonghiên cứu của Miget Cơ chế của shunt [71]:

1) mở lỗ bầu dục do tăng áp nhĩ phải;

2) phù phổi huyết động ở vùng không tắc động mạch phổi vì hệ vi tuầnhoàn phải chịu một áp lực lớn;

3) xẹp phổi ở vùng phổi có tắc động mạch phổi;

4) phù phổi tổn thương (che lấp bởi phù phổi huyết động và xẹp phổi)[75] Tắc động mạch phổi kéo dài làm mất chất căng bề mặt (surfactant) trong

các phế nang, gây xẹp phổi

* Hiện tượng khuếch tán phế nang - mao mạch

TĐMP kèm theo giảm yếu tố vận chuyển monoxid carbon (CO), kể cảthành phần nằm trên màng phế nang - mao mạch, gây nên hậu quả làm giảmdiện tích trao đổi màng phế nang [130] Tại vùng phổi được tưới máu nhiều,hiện tượng tăng cung lượng vi mạch để làm cân bằng trao đổi oxy phế nangmao mạch cũng không được hoàn thành Trong trường hợp đó PaO2 thực tếthấp hơn với ước tính theo phân bố ước tính TK/TM của Miget [91]

1.3 Chẩn đoán tắc động mạch phổi cấp

1.3.1 Thang điểm lâm sàng

Nhiều hướng dẫn chẩn đoán hiện nay trên thế giới đều bắt đầu bằngviệc sử dụng các thang điểm lâm sàng để đánh giá khả năng TĐMP, tùy theomức độ khả năng TĐMP mà quyết định chụp MsCT động mạch phổi giúpchẩn đoán xác định [59] Cho đến nay có nhiều thang điểm được nghiên cứu,trong đó hai thang điểm Geneva và thang điểm Wells được đánh giá cao hơn

cả Thang điểm Wells [19] (bảng 1.2) đánh giá 7 thông số trong đó có yếu tốchủ quan của người làm “ít nghĩ đến chẩn đoán khác” và được cho điểm với

hệ số cao vì vậy khó áp dụng đặc biệt với bác sĩ ít kinh nghiệm, bác sĩ làmviệc ở tuyến cơ sở Thang điểm Geneva ban đầu bao gồm cả các thông số lâmsàng, thêm thông số khí máu và x.quang phổi, sau đó được rút gọn lại chỉ còncác thông số lâm sàng gọi là Geneva cải tiến [85] (bảng 1.1) được phát triểngần đây đánh giá 8 thông số hoàn toàn khách quan vì không có yếu tố đánhgiá chủ quan của thầy thuốc

Bảng 1.1 Thang điểm Geneva cải tiến Bảng 1.2 Thang điểm Wells

Mổ hoặc chấn thương chi

Đau bắp chân một bên 3

Đau chân khi ấn hoặc phù

Ung thư đang tiến triển: Ung thư đang

dùng hoá chất, tia xạ trong vòng 6

1,5

Nhịp tim > 100 l/phút 1,5Mới phẫu thuật hoặc bất

động lâu

1,5

Ít nghĩ đến chẩn đoán khác

3

Điểm

Khảnănglâmsàng

Điểm Khả năng

lâm sàng

< 2 Thấp 0 – 4 Thấp2- 6 Trung

bình

> 4 Cao

> 6 CaoMới phẫu thuật: Đại phẫu thuậttrong vòng 2 tháng; bất động trên 3ngày liên tiếp

1.3.2 D-dimer và TĐMP

D-dimer: Là các sản phẩm giáng hóa của fibrin, thành phần là cácprotein sinh ra dưới tác dụng của 3 enzym lên các phân tử fibrinogen:thrombin, yếu tố XIII và plasmin Tuỳ vào vị trí phân tử fibrin được cắt màtạo ra các mẩu D-dimer khác nhau về trọng lượng phân tử từ 170 KDa đếnnhiều MDa Các phản ứng cắt này đều xảy ra khi có huyết khối, vì thế D-Dimer tăng là dấu hiệu gián tiếp của hiện tượng huyết khối này

Hình 1.3 Sơ đồ tóm tắt quá trình hình thành D-Dimer [165]

Hạn chế của D-Dimer: Xét nghiệm D-dimer không phải là test chẩn đoánxác định TĐMP Với ngưỡng 500 mg/l, ít ý nghĩa vì giá trị chẩn đoán dươngtính thấp Vì D-dimer có thể tăng trong nhiều tình huống khác nhau như: nhiễmkhuẩn nặng, ung thư, tổn thương gan, có thai, bệnh cảnh sau mổ hoặc sau chấnthương Kết hợp giữa ngưỡng D-dimer 4000 mg/l và khả năng nghi ngờ lâmsàng cao, độ đặc hiệu có thể đạt tới 100% (IC 95%: 83-100), và giá trị chẩnđoán dương tính cũng đạt tới 100% (IC 95%: 87-100) D-dimers hiếm khi âmtính ở bệnh nhân có nghi ngờ TĐMP khi đang nằm viện, hay ở bệnh nhân caotuổi Ngược lại D-dimer có thể âm tính khi HKTM sâu đoạn xa, hoặc TĐMPdưới phân thùy (có nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân bệnh HKTM

có dimer < 500 µg/l thì có tỷ lệ tái phát sau 3 tháng rất thấp, vì thế nếu dimer < 500 µg/l thì cũng không cần điều trị chống đông dự phòng) [1]

D-1.3.3 Siêu âm Doppler tĩnh mạch sâu trong chẩn đoán TĐMP

Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới là thăm dò cơ bản để chẩn đoánhuyết khối tĩnh mạch sâu Mức độ tin cậy đã được khẳng định từ lâu, đặc biệt

Hoạt hóa hệ thống đông máu

FPA, FPB Plasminogen

Plasmin

ở những bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới đoạn gần có triệuchứng, độ nhạy và độ đặc hiệu trên 95% [167].

Tìm huyết khối tĩnh mạch sâu ở bệnh nhân nghi ngờ tắc động mạch phổi

 Huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần: Có giá trị chẩn đoán TĐMP

 Huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn xa: Có giá trị tham khảo có ý nghĩa

 Không có huyết khối tĩnh mạch sâu trên siêu âm Doppler: Không loại trừđược TĐMP

Tìm HKTM sâu sau khi chẩn đoán dương tính TĐMP nhằm

 Tìm nguyên nhân

 Có thái độ xử trí đặc hiệu với huyết khối tĩnh mạch sâu

 Đánh giá nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu

1.3.4 Giá trị của siêu âm tim trong chẩn đoán và tiên lượng TĐMP

Siêu âm tim được áp dụng trong chẩn đoán TĐMP, có thể thực hiện quathành ngực hoặc qua thực quản Những bất thường trong trường hợp TĐMPnặng (mức độ tắc > 30-40%, theo định nghĩa cũ của chụp động mạch phổi) cóthể gặp là giãn thất phải trong 95% trường hợp, di động nghịch thường váchliên thất trong 82% trường hợp Các thông số khác trên siêu âm tim cũng đượcquan tâm:

 Giãn thất phải, tăng tỷ lệ đường kính TP/TT

Siêu âm tim trong TĐMP tham gia phân loại dưới nhóm cho bệnh nhânTĐMP mà ban đầu có huyết động còn ổn định, điều này có ý nghĩa đánh giátiên lượng và lựa chọn biện pháp điều trị phù hợp [5], [166].

1.3.5 Vai trò của CLVT động mạch phổi trong chẩn đoán TĐMP

CLVT đã trở thành phương pháp chẩn đoán hình ảnh lựa chọn trongchẩn đoán TĐMP thường quy ở nhiều cơ sở lâm sàng Cho dù một số quanđiểm từ các phân tích gộp cho rằng CLVT chưa thể đạt được tiêu chuẩn để xem

là tiêu chuẩn vàng [35], [118] Nhưng các phân tích gộp này chủ yếu sử dụngkết quả của các nghiên cứu trước đây, sử dụng CLVT đơn dãy là chính Tiếp

đó, các nghiên cứu sử dụng CLVT 4 dãy đầu dò so với chụp động mạch phổicho thấy độ nhạy của phương pháp là 100% và độ đặc hiệu 89% đặc biệt có 3

ca ban đầu được xem là dương tính giả nhưng cuối cùng là dương tính thật trên

CLVT, còn là âm tính giả trên chụp động mạch phổi [161] Có thể do sự miễn

cưỡng phải chụp động mạch phổi thường quy, có thể do sự đi xuống về kinhnghiệm đọc phim chụp động mạch phổi mà giá trị vốn được coi như tiêu chuẩnvàng của chụp động mạch phổi trong chẩn đoán TĐMP không còn được đảmbảo Nghiên cứu PIOPED II, một nghiên cứu đa trung tâm đánh giá CLVT có

độ chính xác cao hơn chụp động mạch phổi thường quy cho tất cả các trườnghợp [57] Giá trị chẩn đoán âm tính của CLVT so với chụp động mạch phổi thếnào? Các nghiên cứu cho thấy giá trị chẩn đoán âm tính đạt trên 96% vớiCLVT đơn dãy [13], [146] và đa dãy đầu dò [22], [58] Đặc biệt, với các bệnhnhân có bệnh phổi [146], bệnh nhân nội trú [17] trong khi chụp nhấp nháy cógiá chẩn đoán âm tính không cao, thì CLVT lại cho giá trị chẩn đoán âm tínhcao, vì thế có thể loại trừ TĐMP một cách an toàn Đáng lưu ý là CLVT đãtham gia vào các nghiên cứu với số lượng đông bệnh nhân hơn là số bệnh nhân

tham gia vào nghiên cứu sử dụng chụp động mạch phổi [115]

Hình 1.4 Hình ảnh TĐMP tương ứng giữa phim chụp CLVT và chụp

động mạch phổi

(Conrad Wittram et al (2006), Acute and Chronic Pulmonary Emboli: Angiography–CT Correlation,

AJR:186)

* Đánh giá mức độ nặng của tắc động mạch phổi qua chỉ số nặng

Hệ thống tính điểm dựa vào chụp động mạch phổi thường quy có thểtính chỉ số Miller đã được cập nhật cho CLVT bởi tác giả Qanadli và cs [114],mới đây vẫn còn được nhắc lại trong một nghiên cứu ở Trung Quốc [147] Hệthống cho điểm thường được dùng nhất là 0, 1, hoặc 2 điểm cho mỗi nhánhđộng mạch phổi không tắc, tắc bán phần hoặc tắc hoàn toàn một cách tươngứng [114], [147] Vị trí tắc ở đầu gần, điểm số được tính bằng tổng điểm củacác nhánh hạ lưu Điểm tối đa là 40 và mức độ nặng được tính theo phầntrăm Chỉ số tắc từ 40% trở lên có tương quan với giãn thất phải trên siêu âmtim, một nghiên cứu nhỏ có 5/6 bệnh nhân tử vong do TĐMP có chỉ số tắc >60% [161] Kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy rằng ngưỡng tắc trên 40%tương quan với mức độ nặng và cần thiết phải điều trị tích cực nhưng khôngđóng góp như một yếu tố độc lập tiên lượng tử vong [24], [40] Trong thựchành lâm sàng sử dụng đánh giá mức độ nặng này phức tạp hơn tỷ lệ thấtphải/thất trái

Hình 1.5 Hệ thống tính điểm mới cho CLVT có “mô phỏng” kiểu tính

điểm của Miller dựa vào chụp động mạch phổi [114], [147]

1.4 Phân loại tắc động mạch phổi cấp

Hội tim mạch châu Âu đã phân chia TĐMP cấp thành 3 nhóm: Nhóm

có nguy cơ tử vong liên quan đến TĐMP cao, vừa và thấp Phân loại sử dụngcác thông số sau đây:

Bảng 1.3 Phân loại TĐMP theo hội tim mạch châu Âu 2008 [60]

Phân loại

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Nguy cơ

tử vongsớm

Tụt huyết

áp hoặcsốc

Rối loạnchức năngthất phải

TăngTroponinhoặc tăngNT-ProBNPTĐMP

NCTV: Nguy cơ tử vong sớm liên quan đến TĐMP

Tụt huyết áp: khi huyết áp tối đa < 90 mmHg hoặc sụt giảm so với huyết áp nền > 40 mmHg kéo dài trên 15 phút; Sốc: tụt huyết áp kết hợp biểu

hiện thiếu máu tổ chức

Tăng troponin T: Nồng độ troponin T trong máu > 0,1 ng/mL [59] Tăng NT-ProBNP: Giá trị định lượng vượt quá các điểm cắt tối ưu

của NT-proBNP theo lứa tuổi, dưới 50 tuổi: 450 pg/mL, 50-75 tuổi: 900pg/mL và trên 75: 1800 pg/mL [74]

1.5 Điều trị TĐMP

1.5.1 Điều trị hồi sức

Mục đích của điều trị triệu chứng trong TĐMP nặng: là xử trí suy tuầnhoàn, hô hấp cấp để duy trì cung cấp oxy và áp lực tưới máu tổ chức đầy đủ [168]

* Oxy liệu pháp và thông khí nhân tạo

Thở oxy tùy đáp ứng của bệnh nhân để thay đổi phương pháp hỗ trợ hôhấp như thở không xâm nhập hay thở qua nội khí quản Trong tật còn lỗ bầudục (PFO, patent foramen ovale), TĐMP có thể làm nặng lên tình trạng thiếu

oxy do tăng shunt phải-trái [38] Thông khí nhân tạo làm giảm nhu cầu oxycủa cơ thể, tuy nhiên có thể gây giảm cung lượng tim do làm giảm tuần hoàntrở về tim Vì thế, sau khi bệnh nhân được đặt nội khí quản, kiểu thông khí A/

C CMV kiểm soát thể tích thường được cài đặt, với Vt thấp (6 ml/kg), đểgiảm áp lực cao nguyên cuối thì thở vào < 30 cm H2O [129] Nhu cầu oxy của

cơ thể giảm đi khi bệnh nhân được hạ sốt, giảm lo lắng và có thể dùng thuốc

an thần để đảm bảo thông khí theo máy được tốt hơn [1]

[98], chứng tỏ rằng việc truyền dịch vừa phải có thể giúp làm cải thiện chỉ

số tim ở bệnh nhân có chỉ số tim thấp nhưng huyết áp đang còn trong giớihạn bình thường [59]

Truyền dịch 1 - 2 lít muối sinh lý, hoặc 500 ml dịch keo có thể làm tăngcung lượng tim ở bệnh nhân TĐMP huyết động không ổn định Nhưng cầnthận trọng truyền dịch ở bệnh nhân có tụt huyết áp, đặc biệt khi có suy tâmthất phải [168]

* Thuốc tăng co bóp cơ tim

Trong một nghiên cứu nhỏ gồm các bệnh nhân TĐMP phải nhập việnvào khoa hồi sức được sử dụng Dobutamin Dobutamin làm tăng cung lượngtim và tăng vận chuyển oxy đến các mô cơ thể, ổn định PaO2 Nghiên cứukhác gồm 10 bệnh nhân TĐMP có chỉ số tim giảm nhưng huyết áp bìnhthường: 35% bệnh nhân tăng được chỉ số tim với liều thấp Dobutamin màkhông làm thay đổi có ý nghĩa nhịp tim, huyết áp hệ thống và áp lực độngmạch phổi Theo các nghiên cứu nhỏ khác cũng ghi nhận hiệu quả của truyền

dobutamin và/hoặc dopamin ở bệnh nhân có chỉ số tim thấp nhưng vẫn cònhuyết áp, nhưng nếu tăng chỉ số tim quá mức trên giá trị bình thường có thểlàm nặng lên tình trạng rối loạn thông khí/tưới máu do hiện tượng tái phân bốdòng máu từ vùng phổi tắc một phần hoặc toàn bộ động mạch phổi sang vùng

có mạch phổi bình thường [84], [92] Epinephrin là thuốc tổng hợp về mặt cơchế của dobutamin và norepinephrin mà không làm giãn mạch hệ thống có thểđược sử dụng cho bệnh nhân TĐMP có sốc [1], [15], [84]

1.5.2 Điều trị bằng thuốc chống đông

1.5.2.1 Bắt đầu điều trị bằng thuốc chống đông

Thuốc chống đông đường tĩnh mạch có thể bắt đầu cho tất cả các trườnghợp TĐMP đã được khẳng định tỷ lệ TĐMP tái phát nếu điều trị chống đôngkhông tối ưu là 25% trong khi nguy cơ chảy máu do thuốc chống đông là dưới3% [77], [117] Theo kinh nghiệm lâm sàng, thuốc chống đông được chongay cho các bệnh nhân nghi ngờ TĐMP cao, hoặc vừa trên lâm sàng và thờigian dự kiến chẩn đoán được hoàn thành mất thời gian trên 4 giờ [77] Ngượclại, cho thuốc chống đông kinh nghiệm không được khuyến cáo cho các bệnhnhân nghi ngờ TĐMP thấp và kết quả chẩn đoán được biết trong vòng 24 giờ.Hiệu quả điều trị thuốc chống đông tĩnh mạch phụ thuộc vào việc dùng chốngđông hiệu quả trong 24 giờ điều trị [17], [68], [117] Có thể lựa chọn heparintrọng lượng phân tử thấp (TLPTT), fondaparinux tiêm dưới da, heparin khôngphân đoạn (heparin chuẩn) truyền tĩnh mạch và heparin chuẩn tiêm dưới da.Trong đó heparin TLPTT và fondaparinux đường dưới da được ưa dùng hơn

heparin chuẩn tĩnh mạch hoặc heparin chuẩn tiêm dưới da cho bệnh nhânTĐMP huyết động ổn định [77] Lựa chọn heparin TLPTT và fondaparinuxtiêm dưới da được sử dụng tùy vào khả năng sẵn có của mỗi cơ sở y tế, giáthành, thói quen của bác sĩ Heparin chuẩn truyền tĩnh mạch được sử dụng khiTĐMP cấp gây tụt huyết áp, nguy cơ chảy máu tăng, hoặc liên quan với việchấp thu qua da khó khăn như (vd: béo bệu), cũng như trong trường hợp sẽdùng thuốc tiêu sợi huyết Heparin chuẩn tĩnh mạch và tiêm dưới da đượcdùng khi độ thanh thải creatinin ≤ 30 mL/ph [43] Ở bệnh nhân TĐMP có suythận nặng, tính hiệu quả của heparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới dachưa được kiểm chứng vì hầu hết các nghiên cứu ngẫu nhiên này đều loạibệnh nhân suy thận Hơn nữa, suy thận nặng làm ảnh hưởng đến dược lực họccủa thuốc chống đông, cần phải theo dõi chặt chẽ Theo dõi việc dùng heparinchuẩn dễ hơn dùng heparin TLPTT vì aPTT có thể làm được ở nhiều cơ sở y

tế Ở các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao và vừa, việc cho thuốc chốngđông khởi đầu phải được cân nhắc từng trường hợp sau khi xem xét hoàncảnh lâm sàng, cũng như kết quả xét nghiệm của bệnh nhân và các giá trịtham chiếu Nếu như bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc chống đông, cầnphải tiến hành làm chẩn đoán sớm và xem xét đặt phin lọc tĩnh mạch chủ dướinếu chẩn đoán xác định TĐMP Yếu tố nguy cơ chảy máu bao gồm tuổi caotrên 65 tuổi, tiền sử chảy máu, giảm tiểu cầu, đang điều trị bằng thuốc chốngngưng tập tiểu cầu, không kiểm soát tốt thuốc chống đông, mới phẫu thuật,mới bị ngã, tiền sử đột quỵ não, tiểu đường, thiếu máu, ung thư, suy thận, suygan và nghiện rượu

1.5.2.2 Heparin trọng lượng phân tử thấp

Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) được khuyến cáo sử dụngcho hầu hết các bệnh nhân TĐMP cấp huyết động ổn định thay vì Heparinchuẩn tĩnh mạch hoặc dưới da Trong khi đó giữa heparin TLPTT vàfondaparinux tiêm dưới da được lựa chọn dựa vào tính sẵn có, giá thành, thói

quen của thầy thuốc, vì hiện nay so sánh lợi hại là như nhau Chưa có đủchứng cớ để khuyến cáo chọn loại nào giữa các loại heparin TLPTT

* Các nghiên cứu:

Heparin TLPTT đã và đang được so sánh với heparin chuẩn tĩnh mạch hoặcdưới da trong điều trị TĐMP, và với fondaparinux tiêm dưới da trong điều trịhuyết khối tĩnh mạch sâu: so sánh với heparin chuẩn đường tĩnh mạch - nhiềunghiên cứu ngẫu nhiên và phân tích gộp đã chỉ ra rằng điều trị bằng heparinTLPTT làm giảm tỷ lệ tử vong, giảm nguy cơ tắc mạch tái phát, và giảm tỷ lệchảy máu hơn điều trị bằng heparin chuẩn tĩnh mạch [77], [116], [152]

Có nhiều nghiên cứu tiến hành so sánh về hiệu quả, tính an toàn củaheparin TLPTT và heparin thường, trong đó có thể kể đến 3 phân tích gộp[77], [152]: Phân tích gộp thứ nhất gồm 17 nghiên cứu (7908 bệnh nhân)được điều trị bằng heparin TLPTT cho thấy làm giảm tỷ lệ tử vong (4,5 so với6,1, RR: 0,79, 95% CI: 0,66-0,95); phân tích gộp thứ hai gồm 17 nghiên cứu(7976 BN) nhận thấy rằng heparin TLPTT làm giảm thuyên tắc huyết khối táiphát (3,7 thay vì 5,4%, RR 0,72, CI 95% 0,58-0,89); và phân tích gộp thứ bagồm 20 nghiên cứu (6910 BN) đã thấy heparin TLPTT làm giảm nguy cơchảy máu nặng (1,2 thay vì 2%, RR: 0,67, 95% CI 0,45-1,0)

Ngoài việc cải thiện tiên lượng, heparin TLPTT còn có sinh khả dụngcao hơn, dược lực học dễ xác định, tiêm một hoặc hai lần trong ngày, liều cốđịnh không cần phải thêm liều, giảm khả năng gây giảm tiểu cầu khi so vớiheparin chuẩn tĩnh mạch [159] Khi so sánh heparin TLPTT với heparinchuẩn tiêm dưới da trong một phân tích gộp gồm 4 nghiên cứu [42], [79],[90], nhận định rằng heparin TLPTT và heparin tiêm dưới da có tỷ lệ tử vongngang nhau (4,3 với 4 % thuộc heparin không phân đoạn dưới da), biến cốhuyết khối tái phát (3,3 với 4 % thuộc heparin không phân đoạn dưới da),chảy máu lớn (2,3 so với 1,8 % với heparin không phân đoạn dưới da).Heparin TLPTT có nhiều ưu điểm so với heparin không phân đoạn tiêm dưới

da như khả năng chỉ cần tiêm 1 lần dưới da và tần suất hạ tiểu cầu thấp [77].Heparin TLPTT không được so sánh một cách trực tiếp với Fondaparinuxtiêm dưới da trong điều trị TĐMP; tuy nhiên, hai thuốc được so sánh đối đầuvới nhau trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu Một nghiên cứu đối chứng

2205 bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu, heparin TLPTT và fondaparinuxtiêm dưới da được so sánh với nhau về kết quả điều trị, kết quả cho thấykhông có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (3% so với 3,7% thuộc nhómfondaparinux), thuyên tắc huyết khối tái phát (4,1 so với 3,9% điều trị bằngnhóm fondaparinux tiêm dưới da); hoặc chảy máu lớn (1,2% với 1,1% khiđiều trị bằng fondaparinux tiêm dưới da) [16] Tác dụng phụ của heparinTLPTT và fondaparinux tiêm dưới da là như nhau Một nghiên cứu, 505 bệnhnhân bị TĐMP và huyết khối tĩnh mạch sâu được phân ngẫu nhiên vào nhómdùng tinzaparin hoặc dalteparin trong thời gian ít nhất 5 ngày Kết quả chothấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần suất chảy máu lớn,TĐMP tái phát, hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát, nghiên cứu cũng gợi ýrằng tinzaparin và dalteparin an toàn và hiệu quả như nhau trong điều trịTĐMP cấp, không có nghiên cứu so sánh với các loại heparin TLPTT khác

* Enoxaparin có thể được tiêm bằng đường dưới da với liều 1 mg/kg theo cân

nặng hiện thời mỗi 12h Kiểu thay thế khác 1,5 mg/kg tiêm dưới da 1 lần/ngày.Liều 1 mg/kg mỗi 12 h là liệu trình tiêm dưới da được ưa chuộng ở bệnh nhânung thư, huyết khối lan rộng, cân nặng cơ thể hiện thời cao BMI từ 30 - 40 [99]

Một số trường hợp đặc biệt

Hấp thu heparin TLPTT ở người béo bị thay đổi Các nghiên cứu chothấy định lượng kháng - Xa nên được làm cho bệnh nhân dùng enoxaparinhoặc tinzaparin khi cân nặng từ 144 đến 165 Kg Với bệnh nhân cân nặngthấp (< 45 kg với nữ, < 57 kg với nam) thường tăng hiệu quả của heparinTLPTT, ngay cả khi dự phòng Ở bệnh nhân cân nặng thấp, liều heparinTLPTT cần được cho theo cân nặng hiện tại của bệnh nhân và định lượngkháng Xa đều đặn

Với bệnh nhân suy thận vừa hoặc nhẹ (MLCT 30 - 80 mL/ph), khôngthay đổi liều heparin TLPTT Ngược lại, bệnh nhân suy thận nặng (MLCT

<30 mL/ph) nói chung không nên điều trị bằng heparin TLPTT vì hoạt độngkháng Xa tích lũy nhiều, nên thuốc được khuyến cáo là heparin không phânđoạn Nếu enoxaparin được sử dụng cho bệnh nhân suy thận, nên giảm mộtnửa liều với bệnh nhân suy thận nặng [43] Nadroparin được thải hoàn toànqua thận Chống chỉ định trong suy thận nặng (CrCl <30 mL/phút) vì khảnăng tích lũy thuốc và tăng nguy cơ chảy máu Bệnh nhân có MLCT từ 30-50mL/ph nên được theo dõi kháng Xa để điều chỉnh liều

1.5.2.3 Heparin chuẩn

Heparin chuẩn đường tĩnh mạch là thuốc thường được lựa chọn đầu tiêntrong điều trị TĐMP cấp vì heparin chuẩn là thuốc duy nhất đã được nghiêncứu chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong so với không điều trị Tuy nhiên,nghiên cứu cũng gợi ý rằng heparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới dakhông có khác nhau về tiên lượng lâm sàng, cái chính là tiện lợi hơn và tỷ lệgiảm tiểu cầu thấp, heparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới da được sửdụng như lựa chọn đầu tiên cho hầu hết các trường hợp TĐMP

* Chỉ định:

Heparin chuẩn đường tĩnh mạch được lựa chọn khi có những dấu hiệusau: tụt huyết áp dai dẳng do TĐMP cấp, kinh nghiệm lâm sàng thừa nhậnmột cách rộng rãi quan điểm này Ngược lại hiệu quả của heparin TLPTT vàfondaparinux tiêm dưới da trong điều trị TĐMP huyết động không ổn địnhchưa được sáng tỏ vì hầu hết các nghiên cứu đã loại nhóm bệnh nhân này Tăng nguy cơ chảy máu - Truyền tĩnh mạch thuốc chống đông tác dụngngắn và nếu chảy máu có thể trung hòa bằng protamine sulfat - hầu hết cácbệnh nhân đều có thể được dùng heparin chuẩn tĩnh mạch khi có chỉ địnhdùng thuốc tiêu sợi huyết, thuốc chống đông sẽ được dừng lại trước khi thuốctiêu sợi huyết được truyền Mục đích chính là để thời gian xảy ra đồng thời

tác dụng của hai thuốc chống đông và tiêu sợi huyết phải là thấp nhất

Tiêm dưới da heparin chuẩn cũng được chấp nhận trong điều trị ban đầuTĐMP cấp Nhưng cách dùng này cũng không vượt qua được hiệu quả củaheparin TLPTT và fondaparinux tiêm dưới da, dù có hiệu quả như nhaunhưng các thuốc mới tiện lợi hơn chỉ phải tiêm một lần và nguy cơ giảm tiểucầu do heparin thấp hơn Ngược lại heparin chuẩn lại được lựa chọn (tĩnhmạch hoặc dưới da) trong trường hợp bệnh nhân có suy thận nặng Suy thậnlàm ảnh hưởng tới dược lực học của thuốc chống đông, cần phải theo dõi tácdụng của thuốc

so sánh sử dụng heparin định liều theo cân nặng và liều cố định bolus 5000

đv, sau đó theo 1000 đv/h [117] Kết quả cho thấy số bệnh nhân đạt được liềuchống đông cao hơn ở nhóm bệnh nhân tính liều theo cân nặng trong 24 giờtheo dõi (97% so với 77%)

* Tiêm dưới da

Nhiều phác đồ dùng heparin chuẩn tiêm dưới da [44]: bắt đầu với bolus

5000 đv tiêm tĩnh mạch, sau đó 250 đv/kg tiêm dưới da 2 lần trong ngày, hoặctiêm dưới da ban đầu 333 đv/kg, sau đó tiêm dưới da 250 đv/kg mỗi 12h,protocol này không theo dõi aPTT

* Theo dõi

Theo dõi tác dụng chống đông của heparin chuẩn bằng định lượng hoạtđộng antithrombin của heparin Mỗi phòng xét nghiệm xác định một khoảng

giá trị tương ứng với hoạt động kháng Xa từ 0,3 - 0,7 đv/mL bằng xét nghiệm

ly giải amidol (hoặc 0,2 - 0,4 đv/mL kháng Xa bằng phương pháp thửprotamine sulfate) Liên quan giữa aPTT và hoạt độ kháng Xa thay đổi giữacác cơ sở khác nhau Tuy nhiên, ở hầu hết bệnh nhân khoảng điều trị củaaPTT từ 1,5 đến 2,5 lần so với aPTT chứng [44] Hiệu quả của truyền tĩnhmạch heparin chuẩn phụ thuộc vào mức độ hoạt độ của heparin (aPTT) trongvòng 24 giờ điều trị [70], [117], [132] Dữ liệu từ 3 nghiên cứu mù đôi, có đốichứng (746 BN) kết luận: thất bại trong đạt hiệu quả chống đông trong 24 giờliên quan đến tăng một cách có ý nghĩa thống kê tỷ lệ huyết khối tĩnh mạchsâu hoặc TĐMP (23-30%) [70], Vai trò của việc đạt hiệu quả chống đông 24giờ cũng được đánh giá bằng một nghiên cứu heparin chuẩn tiêm dưới da.Hậu quả tác động của khởi đầu heparin không đúng có thể kéo dài 3 tháng,mặc dù thời gian sau có dùng thuốc chống đông đúng Nghiên cứu trên 32bệnh nhân TĐMP và huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát trong vòng 3 tháng saubiến cố ban đầu Trong các bệnh nhân này, 63% đạt INR tại thời điểm tái phátnhưng hầu hết các bệnh nhân này không có được hiệu quả chống đông ở thờiđiểm 24 giờ đầu điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và TĐMP Kết quả aPTTkhông phải lúc nào cũng tương quan chặt với liều heparin Bệnh nhân nào cóhiện tượng tăng liều heparin chuẩn quá mức (có thể là kháng heparin) cầnphải theo dõi anti-Xa thay vì aPTT

1.5.2.4 Kháng vitamin K đường uống

Hầu hết các trường hợp TĐMP đều được điều trị bằng heparin (chuẩnhoặc TLPTT), hoặc fondaparinux tiêm dưới da đường tĩnh mạch trong mộtthời gian ngắn sau đó chuyển sang thuốc kháng vitamin K đường uống kéodài Hầu hết các trường hợp chống đông đường uống là kháng vitamin K, chất

ức chế sản xuất yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, và X).Warfarin và acenocoumarol là những thuốc kháng vitamin K thịnh hành, tuynhiên warfarin là thuốc thường dùng hơn cả và là thuốc kháng vitamin Kđược nghiên cứu kỹ nhất Điều trị warfarin kéo dài có hiệu quả cao trong việc

phòng ngừa TĐMP tái phát [65], [72], [120]

Một phân tích gộp 8 nghiên cứu ngẫu nhiên trên 2994 bệnh nhân TĐMP

có triệu chứng cho thấy điều trị warfarin kéo dài giảm khả năng tái phátTĐMP, huyết khối tĩnh mạch sâu so với dừng thuốc sớm sau 1 đến 4 tháng(OR: 0,18, CI 0,13 - 0,26) [72]

* Bắt đầu điều trị

Warfarin có thể được bắt đầu cùng ngày và với heparin hoặcfondaparinux tiêm dưới da So sánh việc bắt đầu sử dụng sớm và bắt đầu sửdụng muộn wrafarin, kết luận cho thấy tỷ lệ tử vong không khác nhau (3,4 và3,8% với bắt đầu muộn), biến cố thuyên tắc huyết khối tái phát (3,4 với 4,1 %với bắt đầu muộn), chảy máu (4,3 với 3,0 % với bắt đầu muộn) Warfarinkhông nên cho trước heparin hay fondaparinux tiêm dưới da vì warfarin đơnđộc làm tăng nguy cơ tái phát TĐMP và huyết khối tĩnh mạch sâu gấp 3 lần.Warfarin nên được dùng cùng với heparin hoặc fondaparinux tiêm dưới da ítnhất 5 ngày cho đến khi INR (International Normalized Ratio) đạt đượckhoảng điều trị (2,0-3,0) ít nhất 24h Warfarin tác động tới việc sản xuất cácyếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, vì vậy tác dụng chống đông chưa thểhiện cho tới khi các yếu tố chống đông lưu hành đã được hình thành từ trước

bị thải hoàn toàn khỏi dòng tuần hoàn, quá trình này đòi hỏi thời gian 36-72giờ Trong suốt thời gian vài ngày đầu điều trị warfarin, kéo dài PT là do phảnánh sự mất đi nhanh chóng của yếu tố VII (nửa đời của yếu tố VII là 5 - 7 giờ)

và không đảm bảo được chống đông đủ vì con đường đông máu nội sinh vẫnđang được đảm bảo [43], [67], [86]

* Theo dõi

Xét nghiệm thường dùng khi theo dõi bệnh nhân dùng thuốc warfarin làINR Đích cần đạt là 2,5 (từ 2,0 đến 3,0) Nghiên cứu ngẫu nhiên chỉ ra nếuINR không đạt được yêu cầu (<2) tăng nguy cơ tái phát TĐMP và huyết khốitĩnh mạch sâu và INR cao quá có nguy cơ chảy máu cao hơn [148] Tại bệnhviện, INR được theo dõi hàng ngày cho đến khi đạt được mục tiêu 2 ngày liên

tiếp, những ngày tiếp theo vài ngày làm xét nghiệm một lần cho đến khi ổnđịnh và một lần cho mỗi 4 tuần [64] INR có thể được làm nhiều lần khi điềuchỉnh thuốc

* Biến chứng của thuốc chống đông

Chảy máu

Một trong các chảy máu sau đây được xếp vào biến chứng chảy máu lớn:Chảy máu nội sọ, chảy máu sau phúc mạc, chảy máu dẫn tới tử vong, chảymáu phải nhập viện, chảy máu phải truyền máu Yếu tố nguy cơ chảy máubao gồm tuổi > 65, tiền sử xuất huyết, giảm tiểu cầu, đang điều trị chốngngưng tập tiểu cầu, dùng thuốc chống đông không kiểm soát được, mới phẫuthuật, thường xuyên ngã, suy giảm chức năng, tiền sử tai biến mạch não, tiểuđường, thiếu máu, ung thư, suy thận, suy gan, nghiện rượu Tần suất chảymáu lớn trong điều trị TĐMP cấp hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu tỷ lệ thuậnvới số yếu tố nguy cơ chảy máu [78] Ở những bệnh nhân không có yếu tốnguy cơ, nguy cơ chảy máu chỉ là 1,6% trong 3 tháng đầu tiên của liệu trìnhchống đông và 0,8% mỗi năm cho các năm tiếp theo Các bệnh nhân có mộtyếu tố nguy cơ, nguy cơ chảy máu tăng lên 3,2% trong ba tháng đầu và 1,6%mỗi năm cho các năm tiếp theo Ở các bệnh nhân có từ hai yếu tố nguy cơ trởlên, nguy cơ chảy máu tăng lên 12,8% trong ba tháng đầu tiên và ≥ 6,5% mỗinăm cho các năm tiếp Tỷ lệ tử vong liên quan đến các đợt chảy máu lớn caolên tới 13% [90]

Heparin TLPTT có biến chứng chảy máu lớn thấp hơn heparin chuẩnđường tĩnh mạch (1,2% so với 2%, RR 0,67, 95% CI 0,45-1,00), và tươngđương với tỷ lệ chảy máu lớn của fondaparinux tiêm dưới da (1,2% so với1,1% với fondaparinux tiêm dưới da) và heparin chuẩn tiêm dưới da (2,3 % sovới 1,8 % với heparin chuẩn tiêm dưới da [78] Protamine sulfate trung hòađược hoạt động antrithrombin của heparin TLPTT, heparin chuẩn nên nếu quáliều, protamine sulfate có thể kiểm soát được chảy máu Fondaparinux không

bị ức chế bởi protamine sulfate, phải dùng yếu tố VIIa tổng hợp nếu như chảy

máu không kiểm soát được Vitamin K và huyết tương tươi có thể được sửdụng cho bệnh nhân chảy máu do quá liều thuốc kháng vitamin K

Giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu liên quan đến heparin là một biến chứng của heparin.Ngoài yếu tố nguy cơ “tiền sử đã có giảm tiểu cầu do heparin”, không có yếu

tố nguy cơ nào được biết liên quan đến biến chứng này Biến chứng này ítxuất hiện khi điều trị bằng heparin TLPTT so với heparin chuẩn tĩnh mạchhoặc tiêm dưới da [89] Fondaparinux tiêm dưới da ít gây giảm tiểu cầu hơn,các báo cáo khác gợi ý rằng có thể sử dụng fondaparinux tiêm dưới da chocác bệnh nhân giảm tiểu cầu liên quan đến heparin [44]

1.5.3 Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết

1.5.3.1 Sinh lý tiêu sợi huyết: Plasminogen là tiền thân của plasmin được sản

xuất ở gan t-PA và urokinase kích thích chuyển plasminogen thành plasmin

để đảm bảo hiện tượng tan cục máu đông t-PA được giải phóng rất chậm vàomáu từ tổ chức nội mạc mạch máu sau vài ngày khi vết thương không cònchảy máu nữa, cục máu đông được tan ra t-PA và urokinase bị ức chế bởiplasminogen activator inhibitor-1 và plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-1

và PAI-2) Alpha 2-antiplasmin và alpha 2-macroglobulin làm bất hoạtplasmin Hoạt động của plasmin cũng bị giảm bởi thrombin-activatablefibrinolysis inhibitor (TAFI), làm cho fibrin thay đổi trở nên kháng vớiplasminogen trung gian qua tPA