So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol có và không kiểm soát nồng độ đích

PEtCO2 Pressure End - tidal ofcarbon dioxide : Áp lực khí CO2 cuối thì thở ra PRIS Propofol infusion syndrome : Hội chứng truyền propofol SD Standard deviation : Độ lệch chuẩn SpO2 Satur

GS TS Lê Xuân Thục và PGS TS Lê Thị Việt Hoa – là Thầy, Cô hướng dẫn khoa học đã dành rất nhiều công sức chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án cấp cơ sở và các Thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp cho luận án của tôi được hoàn thiện.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn Gây mê - Hồi sức, Phòng Sau đại học thuộc Viện nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện chương trình đào tạo nghiên cứu sinh tại Viện.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc, tập thể Khoa Gây mê Hồi sức Bệnh viện 354, đã quan tâm giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân và thân nhân của họ, những người đã góp phần quan trọng cho kết quả của luận án này

cảm ơn Người bạn đời và các con yêu quý tôi Tôi không thể hoàn thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất

mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp

và bạn bè đã mang đến cho tôi

Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình

Nguyễn Quốc Khánh

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trongbất kỳ một công trình nào khác.

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Thạc sĩ Bác sĩ Nguyễn Quốc Khánh

soát nồng độ đích cho thấy kỹ thuật này có khả năng duy trì độ mê vàhuyết động ổn định, hồi tỉnh nhanh hơn so với không kiểm soát nồng

độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng

2 Xác định được nồng độ đích của propofol gây mất ý thức, đủ điều kiệnđặt nội khí quản, khi định hướng đúng, nồng độ duy trì mê cao nhất,thấp nhất trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng, góp thêm kinh nghiệmcho gây mê kiểm soát nồng độ đích của propofol tại Việt Nam

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Những đóng góp mới của luận án

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt, ký hiệu trong luận án

Danh mục các bảng, biểu đồ, hình, ảnh và sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1 Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 GÂY MÊ TĨNH MẠCH 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Ưu điểm 3

1.1.3 Các hình thức của gây mê tĩnh mạch 3

1.2 GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 4

1.2.1 Cơ sở lý thuyết 5

1.2.2 Lược sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích 14

1.2.3 Ưu điểm của TCI 16

1.2.4 Ứng dụng lâm sàng 18

1.2.5 Nghiên cứu so sánh TCI với hình thức gây mê tĩnh mạch khác 21

1.3 THUỐC MÊ TĨNH MẠCH PROPOFOL 23

1.3.1 Sơ lược lịch sử 23

1.3.2 Tính chất lý hoá 24

1.3.3 Dược động học 24

1.3.4 Dược lực học 28

1.3.5 Sử dụng lâm sàng 31

1.4 GÂY MÊ TRONG PHẪU THUẬT BỤNG 33

1.4.1 Tiền mê 33

2 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.1.3 Tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu 37

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 37

2.2.3 Các tiêu chí nghiên cứu 38

2.2.4 Các định nghĩa, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 40

2.2.5 Phương tiện nghiên cứu 45

2.2.6 Quy trình nghiên cứu 50

2.2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 57

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 58

3 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT 59

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 59

3.1.2 Đặc điểm phẫu thuật 60

3.2 HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 63

3.2.1 Các chỉ tiêu về thời gian 63

3.2.2 Tiêu thụ propofol 66

3.2.3 Khả năng duy trì mê 67

3.2.4 Các tác dụng không mong muốn 70

3.3 ẢNH HƯỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 71

3.3.1 Ảnh hưởng huyết động 71

4 Chương 4: BÀN LUẬN 82

4.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT 82

4.1.1 Tuổi 82

4.1.2 Chiều cao, cân nặng 83

4.1.3 Giới 83

4.1.4 Tình trạng sức khỏe theo ASA của các BN nghiên cứu 83

4.1.5 Đặc điểm phẫu thuật 84

4.1.6 Các thuốc sử dụng phối hợp 84

4.2 HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 86

4.2.1 Các chỉ tiêu về thời gian 86

4.2.2 Tiêu thụ propofol 94

4.2.3 Khả năng duy trì mê 99

4.3 ẢNH HƯỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH 103

4.3.1 Thay đổi huyết động 103

4.3.2 Ảnh hưởng hô hấp 108

4.4 CÁC GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÍCH 109

4.4.1 Nồng độ đích khi khởi mê của propofol 109

4.4.2 Nồng độ đích duy trì mê của propofol 111

4.4.3 Nồng độ đích khi thức tỉnh của propofol 112

KẾT LUẬN 114

KIẾN NGHỊ 116

Danh mục các công trình của tác giả liên quan luận án đã được công bố

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1

Phụ lục 2

BMI (Body Mass Index) : Chỉ số khối cơ thể

Ce (Effect-site Concentration) : Nồng độ thuốc tại nơi tác dụng

Cl (Clearance) : Hệ số thanh thải

Cp (Plasma concentration) : Nồng độ thuốc trong huyết tươngCSHT (Context Sensitive Half

: Thời gian sụt giảm tác dụng ở đích

IPPV (Intermittent Positive

Pressure Ventilation)

: Thông khí điều khiển áp lực dươngngắt quãng

LBM (Lean Body Mass) : Chỉ số khối lượng cơ

LOC (Loss of consiousness) : Mất ý thức

MCI (Manually Controlled

PEtCO2 (Pressure End - tidal of

carbon dioxide)

: Áp lực khí CO2 cuối thì thở ra

PRIS (Propofol infusion

syndrome)

: Hội chứng truyền propofol

SD (Standard deviation) : Độ lệch chuẩn

SpO2 (Saturation of peripheral

oxygen)

: Độ bão hòa oxy máu ngoại vi

TCI (Target Controlled

Infusion)

: Kiểm soát nồng độ đích

TIVA (Total Intravenous

Anesthseia)

: Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn

TOF (Train of four) : Chuỗi bốn đáp ứng

TTPE (Time to peak effect) : Thời gian tác dụng đỉnh

´

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các thông số dược động học trong mô hình của Marsh [105] 27

Bảng 3.1 Tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI 59

Bảng 3.2 Giới 60

Bảng 3.3 Loại phẫu thuật 60

Bảng 3.4 Thời gian phẫu thuật và thời gian mê 61

Bảng 3.5.Thuốc phối hợp, lượng dịch truyền trong mổ 61

Bảng 3.6 Thuốc giải giãn cơ 62

Bảng 3.7.Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê 63

Bảng 3.8 Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh 64

Bảng 3.9 Thời gian tỉnh và thời gian tỉnh ước tính trên máy của nhóm 1 65

Bảng 3.10 Tiêu thụ propofol 66

Bảng 3.13 Số lần phải điều chỉnh tăng độ mê trong mổ 68

Bảng 3.14 Số lần phải điều chỉnh giảm độ mê trong mổ 69

Bảng 3.15 Mức độ đau tại thời điểm sau rút NKQ 70

Bảng 3.16 Các tác dụng không mong muốn 70

Bảng 3.17.Thay đổi nhịp tim khi khởi mê 71

Bảng 3.18 Tỷ lệ BN có nhịp chậm khi khởi mê 72

Bảng 3.19 Nhịp tim trong giai đoạn duy trì mê 72

Bảng 3.20 Nhịp tim trong giai đoạn hồi tỉnh 73

Bảng 3.21 Thay đổi HATB khi khởi mê 74

Bảng 3.22 Số bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê 75

Bảng 3.23 HATB trong giai đoạn duy trì mê 76

Bảng 3.24 HATB trong giai đoạn hồi tỉnh 77

Bảng 3.25 Mức thay đổi HATB lớn nhất 77

Bảng 3.26 Ảnh hưởng hô hấp 79

Bảng 3.27 Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1 80

Bảng 3.28 Nồng độ Ce duy trì mê 81

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê 63

Biểu đồ 3.2 Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh 64

Biểu đồ 3.3 Điểm PRST tại một số thời điểm 67

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê 75

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ các mức hạ HATB 78

Biểu đồ 3.6 HATB tại một số thời điểm 78

Biểu đồ 3.7 Tần số mạch tại một số thời điểm 79

Biểu đồ 3.8 Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1 80

Hình 1.2: Mô hình dược động học ba khoang 10

Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc 12

Hình 1.4: Công thức hóa học của propofol 24

DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 2.1: Hệ thống TCI-I 47

Ảnh 2.2 Bơm tiêm điện Terumo TE – 331 47

Ảnh 2.3: Máy gây mê Fabius GS 48

Ảnh 2.4: Máy đo độ giãn cơ TOF- GUARD 49

Ảnh 2.5: Máy theo dõi Life scope I 49

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình duy trì mê của nhóm 1 55

Sơ đồ 2.2 Quy trình duy trì mê của nhóm 2 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn (GMTMHT) là một phương pháp gây mêtoàn thân, không sử dụng các thuốc mê thể khí Phương pháp này đã đượcchứng minh có nhiều ưu điểm, do đó các nhà gây mê đang có xu hướng sửdụng GMTMHT nhiều hơn trong thực hành lâm sàng [40], [111], [125],[134]

Thuốc mê tĩnh mạch propofol (Diprivan) đã được sử dụng từ năm 1983

để khởi mê và duy trì mê [53], [95] Những nghiên cứu trong và ngoài nướccho thấy, sử dụng propofol cho phép dễ dàng kiểm soát độ mê, thời gian tiềmtàng ngắn, chất lượng thức tỉnh tốt, tỷ lệ nôn và buồn nôn sau gây mê thấp, rútngắn thời gian nằm viện [10], [95], [105], [106] Tại Việt Nam, propofol đãđược sử dụng từ những năm 90 của thế kỷ trước với các mục đích an thầntrong các thủ thuật hoặc gây mê trên nhiều đối tượng bệnh nhân (BN) khácnhau [2], [6], [8], [11], [12]

Những hiểu biết sâu sắc hơn về dược động học của thuốc mê tĩnh mạchkết hợp với những tiến bộ về công nghệ thông tin trong điều khiển học đã cho

ra đời kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion TCI) Thiết bị gây mê kiểm soát nồng độ đích thương mại đầu tiên được đưavào sử dụng năm 1996 Hệ thống này có khả năng giúp kiểm soát nồng độthuốc ước đoán trong cơ quan đích là huyết tương hoặc não, nơi thuốc pháthuy tác dụng lâm sàng, thông qua việc điều khiển bơm tiêm tự động của một

-bộ vi xử lý dựa trên cơ sở dữ liệu là các thông số dược động học của thuốc

Kỹ thuật này đã mang lại nhiều ưu điểm hơn trong kiểm soát khởi mê và duytrì mê cho những thuốc mê tĩnh mạch so với các kỹ thuật thông thường khác

[19], [69], [134] Hiện nay, tại nhiều nơi trên thế giới gây mê tĩnh mạch bằngpropofol có kiểm soát nồng độ đích đã trở thành thường quy [53], [95], [105].

Ở Việt nam, propofol thường được dùng để gây mê tĩnh mạch bằngcách tiêm từng liều cách quãng (bolus) hoặc dùng giỏ giọt liên tục hoặc làdùng bơm tiêm điện truyền liên tục (continuous infusion) tùy theo điều kiệntrang bị của từng cơ sở y tế [7], [10] Việc lựa chọn và điều chỉnh liều thuốc,tốc độ tiêm thuốc, khoảng cách giữa các lần tiêm hoàn toàn phụ thuộc vàokinh nghiệm lâm sàng của các bác sĩ gây mê, do đó chất lượng gây mê chưathực sự ổn định và đồng đều Gần đây, gây mê bằng propofol sử dụng kỹthuật kiểm soát nồng độ đích mới được giới thiệu và bước đầu ứng dụng trongthực hành gây mê tại Việt Nam Tuy nhiên, số lượng BN trong các báo cáonghiên cứu về gây mê kiểm soát nồng độ đích đã công bố trong nước còn hạnchế nên việc đánh giá và so sánh hiệu quả của phương pháp này với cácphương pháp đang được tiến hành trên lâm sàng tại Việt nam chưa được đầy

đủ [1], [2], [3], [4], [5]

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài “So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol có và không kiểm soát nồng độ đích” với các mục tiêu sau:

1 So sánh hiệu quả gây mê bằng propofol có kiểm soát nồng độ đích với không kiểm soát nồng độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng theo

Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn là phương pháp chỉ sử dụng các thuốc mêtĩnh mạch, không dùng thuốc mê bốc hơi.

1.1.2 Ưu điểm

Gây mê tĩnh mạch có những ưu điểm chính sau:

- Có thể kiểm soát an thần trước và giúp khởi mê nhanh chóng

- Ít gây ô nhiễm môi trường phòng mổ

- Đường cung cấp thuốc không cản trở việc tiếp cận đường thở

- Không làm tăng ion fluor (F-)

- An toàn với các chất hấp thu CO2

- Duy trì phản xạ co mạch trong trường hợp giảm oxy máu

- Giảm tỷ lệ sốt cao ác tính

- Ít gây nôn, buồn nôn sau phẫu thuật

- Chất lượng thức tỉnh tốt và có khả năng tiếp tục duy trì an thần, giảm đau sau phẫu thuật… [125]

1.1.3 Các hình thức của gây mê tĩnh mạch

1.1.3.1. Gây mê tĩnh mạch đơn thuần

Gây mê tĩnh mạch đơn thuần là hình thức chỉ sử dụng một thuốc mêtĩnh mạch duy nhất Người ta khuyên không nên sử dụng phương thức nàycho các phẫu thuật kéo dài và phẫu thuật lớn, vì không những rất tốn thuốc

mà còn gây nguy hiểm cho bệnh nhân Ngày nay, gây mê tĩnh mạch đơn

thuần chỉ còn được sử dụng cho các bệnh nhân cần gây mê ngoại trú cần phảithực hiện các thủ thuật như nội soi tiêu hóa, phẫu thuật nhỏ trong thời gianngắn không yêu cầu giảm đau và giãn cơ nhiều (nắn chỉnh sai khớp, tríchnhọt, thay băng trong điều trị bỏng )

1.1.3.2. Gây mê phân ly

Đây là phương thức gây mê tĩnh mạch đơn thuần với ketamin (thuốc

mê tĩnh mạch duy nhất có thể dùng được cả đường tiêm bắp thịt) Ketaminđược chỉ định tốt cho các bệnh nhân có huyết áp thấp Thuốc có tác dụng gâyngủ nông và giảm đau bề mặt nhờ tác dụng tổng hợp ở ba nơi: vùng thứ nămcủa sừng sau tủy sống, thân não và hệ thống đồi vỏ não Tác dụng gây ngủ

được ghi nhận ở giai đoạn hồi tỉnh (ảo giác, vật vã…) Đó là kết quả phân ly

do hoạt động vỏ não giảm, nhưng hoạt động ở hệ viền thì tăng

1.1.3.3. Gây mê cân bằng

Gây mê cân bằng là một kỹ thuật gây mê toàn thân phổ biến nhất, trong

đó phối hợp các thuốc để đảm bảo bốn yếu tố: mất tri giác, giảm đau, bảo vệthần kinh thực vật và giãn cơ [7]

1.2. GÂY MÊ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH

Dù gây mê tĩnh mạch với hình thức nào đi nữa thì vấn đề mà người gây

mê luôn quan tâm là làm sao duy trì được độ mê ổn định Năm 1968, Kruger Thiemer đề xuất phương pháp BET (Bolus – Elimination -Transfer) để duy trìnồng độ trong máu ổn định cho các thuốc mê tĩnh mạch Phương pháp nàybao gồm các bước: một liều bolus làm đầy khoang trung tâm, sau đó truyềnliên tục với tốc độ giảm dần theo hàm số mũ để bù lại lượng thuốc đã chuyểnhoá và thải trừ thuốc ở các khoang ngoại vi [113]

-Sau đó, dựa trên những nghiên cứu toàn diện hơn về dược động học củacác thuốc mê tĩnh mạch, kết hợp với các chương trình điều khiển tự động

được xây dựng trên cơ sở phỏng theo mô hình dược động học của thuốc đãcho ra đời phương pháp kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion -TCI) Thực ra, TCI là bước tiến mới của phương pháp BET

Các thuốc có động học ổn định, thời gian tác dụng ngắn, như propofol,alfentanil, remifentanil… thích hợp để sử dụng theo phương pháp này Ngàynay, kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích đang được sử dụng phổ biến tạinhiều cơ sở gây mê trên thế giới [69]

1.2.1 Cơ sở lý thuyết

1.2.1.1. Dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch

Dược động học là một vấn đề tương đối phức tạp, nghiên cứu sự hấpthu, chuyển hóa, tác dụng và thải trừ của thuốc trong cơ thể Hay nói một cáchkhác đó là môn khoa học nghiên cứu “cơ thể làm gì với thuốc” [18] Nhữnghiểu biết về dược động học giúp chúng ta lựa chọn cách sử dụng từng loạithuốc gây mê tĩnh mạch riêng biệt hoặc phối hợp với các thuốc khác để đạthiệu quả lâm sàng tối ưu

Các thông số dược động học cơ bản gồm:

- Thể tích phân bố (Volume of distribution - Vd):

Được tính bằng công thức:

Vd = Cp Q

Trong đó:

Vd: Thể tích phân bố, đơn vị tính là L hoặc L/kg

Q: Lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg)Cp: Nồng độ thuốc huyết tương – plasma concentration (mg/L)Nếu như thể tích phân bố ban đầu (Vd) và nồng độ thuốc trong huyếttương có hiệu quả điều trị (Cp) đã được biết thì tính toán được liều đầu tiên:

Liều đầu tiên = Cp × Vd

Liều cần bổ xung để đạt được nồng độ thuốc ở mức mới:

Liều bổ sung = (C mới – C hiện tại ) × Vd

Trong đó:

Cmới: Nồng độ thuốc ở mức mới

Chiện tại: Nồng độ thuốc hiện tại

- Hệ số thanh thải (Clearance - Cl):

Hệ số thanh thải là thể tích huyết tương thuốc được thải trừ khỏi cơ thểtheo một đơn vị thời gian

Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/L)

Hệ số thanh thải (Cl) là khái niệm quan trọng khi thiết kế một cáchdùng thuốc hợp lý, lâu dài: duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạngthái ổn định (Css - concentration steady state) đạt được khi tốc độ thải trừ bằngvới tốc độ hấp thu

Liều duy trì được tình trạng ổn định được tính theo công thức:

D = Cl ×Css × t F

Trong đó:

D: Liều duy trì

Cl: Hệ số thanh thảit: Khoảng cách giữa các liềuF: Sinh khả dụng (Là tỷ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn ở dạng cònhoạt tính so với liều dùng, nếu dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, F = 1)

Nếu thuốc được truyền tĩnh mạch thì tốc độ truyền để duy trì nồng độ

ổn định (Vss) sẽ là:

V ss = Cl × C ss

Nhưng thực tế cho thấy nếu chỉ phối hợp một cách đơn giản giữa mộtliều đầu tiên và sau đó duy trì truyền liên tục với tốc độ không đổi thì vẫnkhông đủ để duy trì nồng độ thuốc ổn định, ít nhất là trong khoảng thời gianbằng 5 lần thời gian bán huỷ [113] (Hình 1 1a) Do vậy, dù có truyền liên tụcvới liều không đổi thì cũng không thể duy trì huyết động và hô hấp ổn định[93], [116], [131] Khi sử dụng cách tiêm truyền theo kiểu bậc thang kết quả

đo nồng độ thuốc trong các tình huống thực tế cũng không ổn định theo thờigian [105] (Hình 1.1b)

Qua nghiên cứu, một số tác giả đã đề xuất các mô hình dược động họckhác nhau, trong đó các mô hình khoang được công nhận nhiều nhất [48],[79] Các mô hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổinồng độ thuốc ở trong cơ thể Các khoang này không phải là thành phần giảiphẫu thực thể nào của cơ thể, mà chỉ có giá trị tính toán lý thuyết Chúngđược xây dựng để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và cho biếtthuốc được phân bố vào các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các tốc độkhác nhau Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêngbiệt được gọi là hệ số phân bố Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có

sự thay đổi nồng độ trong huyết tương theo dạng hai hoặc ba biến thiên saukhi tiêm truyền Vì thế, để tính toán nồng độ thuốc và liều chính xác, xâydựng một mô hình dược động học nhiều khoang với các thuốc này là cầnthiết

Khi nồng độ thuốc giảm đi, có các quá trình biến thiên riêng biệt xảy rakhông chỉ bởi sự phân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà cònbởi sự đào thải thuốc Sử dụng các thông số dược động học của mỗi thuốc mêtĩnh mạch để chọn liều lượng và tốc độ tiêm truyền sao cho đạt được và duytrì nồng độ trong huyết tương ổn định (concentration steady state - Css) là cóthể tính toán được

Hình 1.1 Nồng độ propofol trong huyết tương và đích [105].

a, Tiêm liều 2mg/kg rồi duy trì truyền liên tục 100ml/h.

b, Truyền lúc đầu tốc độ 50ml/h, sau đó giảm xuống 25ml/h và tăng trở lại 50ml/h.

c, TCI: nồng độ đầu tiên là 3µg/ml, giảm xuống 2µg/ml và tăng trở lại 3µg/ml.Thực tế cho thấy phần lớn các thuốc mê tĩnh mạch có quá trình phân

bố, thải trừ là không tuyến tính và biến đổi của nồng độ thuốc theo thời gianđược tính toán theo phương trình có hàm số mũ vô cùng phức tạp Trong đó

mỗi hàm số mũ miêu tả một pha của quá trình động học (hấp thu, phân bố vàthải trừ) Nhờ các phân tích toán học, người ta thấy dược động học của cácthuốc mê tĩnh mạch khi được mô tả theo mô hình 3 khoang là thích hợp nhất[18], [29], [36], [103].

Mô hình 3 khoang điển hình cho rằng sau khi tiêm, trước tiên thuốc vàokhoang trung tâm Tiếp theo, thuốc được phân bố vào 2 khoang khác (Hình1.2) Quá trình phân bố vào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó làphân bố vào các tổ chức được tưới máu nhiều Quá trình phân bố vào khoangthứ 3 chính là giai đoạn phân bố chậm vì đó là phân bố vào các tổ chức đượctưới máu kém hơn Các hệ số phân bố (k12, k21, k13, k31, k10 và keo) được mô tảchính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các khoangkhác cũng như tỷ lệ đào thải của thuốc (thường là tính từ khoang trung tâm).Nhưng mô hình dược động học cũng chỉ là phép tính để mô tả cách biến đổicủa nồng độ trong huyết tương quan sát được của một thuốc nhất định chứkhông áp dụng cho tất cả các loại thuốc Hay nói cách khác mỗi thuốc có một

mô hình dược động học riêng biệt

Để đánh giá sự chính xác của mô hình dược động học, người ta thường

sử dụng ngay nó để tính toán hoặc ước lượng các nồng độ huyết tương mongmuốn sau khi cho thuốc rồi so sánh với kết quả định lượng nồng độ thuốc thực

tế trong máu Nếu có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ ước tính và nồng độthực tế có nghĩa là mô hình đó là chính xác Nhưng ngay cả với một mô hìnhdược động học được coi là chính xác cũng chỉ mang tính tương đối, bởi trongthực tế luôn luôn có một mức độ thay đổi về dược động học giữa các cá thể.Hạn chế khác của mô hình này là công nhận có sự hoà tan ngay lập tức củathuốc trong các khoang sau khi tiêm Như vậy, các mô hình này không thểđược sử dụng để mô tả sự hấp thu của phổi hoặc trong các tình huống mà sự táituần hoàn thuốc gây nên các đợt thay đổi nồng độ thuốc thứ phát Thực tế thì

Tiêm truyền tĩnh mạch

Khoang thứ 3 Khoang trung tâm

Khoang thứ 2

Khoang tác dụng

một lượng của thuốc được đưa vào tĩnh mạch không bao giờ đạt mức cân bằngngay lập tức Những mô hình này là tĩnh và không tương thích với các quátrình mà trong đó có sự biến đổi liên tục và còn phụ thuộc các yếu tố khác, nhưtính gắn của thuốc vào protein, mất máu hoặc pha loãng máu, mà đó chính làcác đặc trưng của tình trạng động ở người bệnh riêng biệt

Một điều rõ ràng là nếu không ứng dụng công nghệ vi xử lý giúp tínhtoán thì chúng ta khó có thể sử dụng các mô hình này trong thực tế lâm sàng

Sử dụng các thông số dược động học và các phương trình như đã nêu trên đây

để tính toán tốc độ truyền để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thực hànhgây mê trở nên rất phức tạp và rất khó vận dụng trên lâm sàng cho các bác sĩgây mê [134] Đơn giản là vì họ không phải là những nhà toán học

á

Hình 1.2: Mô hình dược động học ba khoang

với các hệ số k12, k21, k13, k31, k10 và keo [19]

1.2.1.2. Sự chính xác của các mô hình dược động học

Thuật toán và các tính toán trong kiểm soát nồng độ đích dựa trên các

mô hình dược động học Nhưng các mô hình này không bao giờ phù hợp vớimột cá thể riêng biệt Vì thế nồng độ thuốc được định lượng trong máu động

Thải trừ

mạch của bệnh nhân luôn có sự khác biệt với nồng độ tính toán Mức độ khácbiệt này được gọi là “sai số hiệu suất” (Performance Error - PE), và có thểdùng để so sánh sự chính xác giữa các mô hình dược động học Trong tìnhhuống này, thuật ngữ “bias” hay “sai số ước đoán trung bình” (MedianPrediction Error - MDPE) dùng để mô tả mức độ chênh cao hay thấp của giátrị ước đoán tính theo tỷ lệ %, trong khi thuật ngữ “precision” hay “sai số hiệusuất trung bình tuyệt đối” (Median Absolute Performance Error - MDAPE)dùng để chỉ sự phân tán của các phép đo trên từng cá thể quanh đường ướclượng chuẩn Ví dụ, MDAPE là 20% có nghĩa là một nửa giá trị tiên đoántrong nằm trong giới hạn 20% hoặc gần hơn giá trị thực, còn một nửa còn lạinằm ngoài giới hạn này Độ lệch khỏi đường ước lượng chuẩn là một thông sốcủa sai số toàn thể của mô hình dược động học MDPE thay đổi từ 3 - 20%,còn MDAPE thay đổi từ 15 - 30% Sự khác nhau giữa các mô hình dược độnghọc là vì chúng phụ thuộc nhiều yếu tố, như là khoảng thời gian giữa các lầnlấy mẫu, vị trí lấy mẫu máu, chất lượng phân tích và các yếu tố liên quan tớicộng đồng [19], [40].

Mô hình dược động học của Marsh cũng đã được thử nghiệm lâm sàngtrên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau Giá trị sai số hiệu suất của propofoltrong các nghiên cứu này dao động từ -7% đến 16%, thậm chí trong mộtnhóm còn lên tới 21% Các kết quả này quan sát được trong lúc tiêm truyền,nhưng khi đã dừng truyền thì lại giảm từ 30% xuống 11% trong nghiên cứucủa Davidson và cộng sự [40] Điều này gợi ý rằng còn có tác động gì đó ảnhhưởng tới quá trình tiêm truyền, góp phần tạo nên sự hòa trộn không lý tưởngcủa thuốc trong khoang trung tâm Đó cũng là nguyên nhân dẫn tới một sốtranh cãi về kiểm soát nồng độ đích

1.2.1.3. Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (Context Sensitive Half Time – CSHT)

Hình 1.3 : Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc [54]

Nếu chỉ căn cứ vào thời gian bán hủy của thuốc được mô tả bởi các môhình dược động học nhiều khoang thì vẫn chưa đủ để xác định chính xác thờigian bao lâu nồng độ thuốc sẽ giảm tới một mức nhất định sau khi ngừngtruyền Sau khi tiêm một liều bolus, sự giảm nồng độ thuốc phụ thuộc vào quátrình phân bố cũng như phụ thuộc vào nửa thời gian đào thải của thuốc Điều

đó cũng đúng khi thuốc được truyền tĩnh mạch Ngoài ra sau khi truyền thìmột điều cũng tương đối quan trọng đó là quá trình phân bố và đào thải thuốccòn phụ thuộc vào khoang, thời gian truyền thuốc

Các nhà khoa học đã phát triển các phương pháp mới để định lượngnồng độ thuốc giảm đi theo thời gian sau khi truyền, CSHT chính là một trongnhững phương pháp đó, được mô tả bởi Hughes và cộng sự năm 1992 [54]

Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống được định nghĩa là thờigian để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi 50% sau khi ngừng truyềnthuốc Nó không chỉ là một con số đơn giản mà là tập hợp các giá trị phản ánh

Thời gian tiêm truyền (giờ)

sự tăng của thời gian bán hủy với thời gian tiêm truyền tới khi các khoanghoặc mô cơ thể đạt được sự cân bằng CSHT tăng theo thời gian Hình 1.3 chothấy fentanyl có CSHT tăng cao nhất theo thời gian, nhưng giá trị này dườngnhư không thay đổi với remifentanil Chính vì thế dùng fentanyl kéo dài sẽgây tích lũy và khiến BN lâu tỉnh.

Các thuốc có CSHT ngắn được coi là phù hợp để dùng TIVA vì nó sẽgắn liền với sự hồi tỉnh nhanh sau gây mê Tuy nhiên trong thực tế CSHT lạichưa phải là chỉ số tiên lượng hồi tỉnh hoàn toàn chính xác Lý do chính làthời gian để cho bệnh nhân hồi tỉnh sau một cuộc mê lại không chỉ liên quanvới giảm nồng độ thuốc trong huyết tương đến một mức nhất định, mà cònphải kể đến sự tương tác thuốc khi sử dụng phối hợp, đặc điểm lâm sàng củachính bệnh nhân đó Nhưng giá trị của nó là giúp bác sĩ gây mê tiên lượngthời điểm thức tỉnh của bệnh nhân trên lâm sàng

1.2.1.4. Sự cân bằng tác dụng đích (Effect Site Equilibration)

Trong thực tế, luôn tồn tại một khoảng thời gian chênh lệch hay chậmtrễ khi so sánh việc đạt đến một đậm độ thuốc trong huyết tương đặc hiệu vớiviệc quan sát thấy các đáp ứng lâm sàng tương đương Lý do chính là vị trítác dụng của các thuốc an thần hoặc gây ngủ không phải là ở huyết tương mà

là ở não Thuốc phải di chuyển từ huyết tương vào tới vị trí tác dụng ở nãohoặc tác dụng đích trước khi thấy được các đáp ứng trên lâm sàng Có mộtmối liên hệ về toán học hay tương quan tạm thời giữa đậm độ thuốc tronghuyết tương và đáp ứng trên lâm sàng quan sát được Thời gian cần thiết đểđạt sự cân bằng đó được mô tả là hệ số phân bố (keo) Thời gian để đạt sự cânbằng với vị trí tác dụng (đích) là khác nhau với các thuốc khác nhau và cácyếu tố như các đặc tính vật lý của thuốc và các đặc tính gắn vào các thụ thể(receptor) có thể làm chậm quá trình giữa nồng độ thuốc trong huyết tươngđạt được và các hiệu quả lâm sàng quan sát thấy

Khoang tác dụng và hệ số phân bố (keo) được gộp vào mô hình bakhoang để cho phép ước tính các thay đổi nồng độ tác dụng ở đích theo thờigian Do vậy, thời gian sụt giảm tác dụng ở đích (Effect Site Decrement

Time: ESDT) có thể được sử dụng để tiên lượng sự hồi tỉnh Đó chính là thờigian từ khi ngừng thuốc tới khi nồng độ thuốc tác dụng ở đích giảm đến một

tỷ lệ phần trăm nhất định mà ở đó có thể thấy sự hồi tỉnh trên lâm sàng

1.2.2 Lược sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích

Ý tưởng kết hợp những phương trình toán học và mô hình dược độnghọc của thuốc nhằm đạt được mục đích ổn định nồng độ trong máu cho cácthuốc tiêm tĩnh mạch đã hình thành từ năm 1968

Năm 1992, Kenny và White đã phát triển một hệ thống di động điềukhiển bằng máy tính cho phép các nhà gây mê có thể tính nồng độ propofol ởbất kỳ thời điểm nào [64] Hệ thống này gồm có thiết bị cầm tay nối với bơmtiêm điện Ohmeda 9000 qua cổng kết nối RS-232 với máy tính Phần mềmđiều khiển là Diprifusor gồm mô hình dược động học và thuật toán điều khiểntốc độ tiêm truyền

Năm 1996, Diprifusor là thiết bị có tính thương mại đầu tiên dành riêngcho propofol với kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích được đưa vào sử dụng trênlâm sàng [19]

Ban đầu thiết bị này chỉ có thể cài đặt kiểm soát nồng độ thuốc tronghuyết tương Về sau nhờ những hiểu biết sâu sắc hơn về dược động học củathuốc và các thuật toán tích hợp, thiết bị cho phép điều khiển nồng độ thuốc ở

cơ quan đích (effect-site concentration)

Đã có nhiều thuật ngữ mô tả về kỹ thuật này, ví dụ như:

 CATIA: Computer Assisted Total Intravenous Anaesthesia

 TIAC: Titration Intravenous Agents by Computer

 CACI: Computer Assisted Continuous Infusion

 CCIP: Computer Controlled Infusion Pump

Ngày nay, thuật ngữ TCI (Target Controlled Infusion) do Kenny vàcộng sự [64] đề xuất được sử dụng thống nhất để mô tả kỹ thuật kiểm soátliên tục nồng độ thuốc mê tĩnh mạch trong huyết tương hay cơ quan đích

Mỗi hệ thống TCI bao gồm một bộ vi xử lý được lập trình dựa trên môhình dược động học của thuốc để điều khiển tự động một bơm tiêm điện

Thay thế cho việc cài đặt tốc độ tiêm truyền với giá trị mg/kg/h hoặc ml/h trêncác bơm tiêm điện thông thường, các bác sĩ gây mê nhập vào các số liệu củabệnh nhân, bao gồm:

- Cân nặng, chiều cao, tuổi, giới

- Nồng độ thuốc cần đạt trong máu hoặc não (tính bằng g/ml)

Hệ thống hoạt động như sau: dựa trên khoảng điều trị an toàn củathuốc, đáp ứng của bệnh nhân, và nồng độ thuốc dự đoán tại một thời điểm,bác sĩ quyết định lựa chọn nồng độ đích của thuốc mê Máy có khả năng tựtính toán để điều khiển bơm tiêm truyền số lượng thuốc với tốc độ thích hợpliên tục theo thời gian thực để đạt được và duy trì nồng độ đích theo mứcmong muốn của bác sĩ

Kỹ thuật TCI đã và đang được nghiên cứu sử dụng cho các thuốc mêtĩnh mạch như: propofol, fentanyl [46], [110], remifentanil [82], alfentanil[24], sufentanil [93] , midazolam [137] và ketamin [52]

Trong thực hành lâm sàng, sử dụng propofol để khởi mê và duy trì mêbằng cách tiêm truyền có kiểm soát nồng độ đích ngày càng thông dụng [108]

Có 4 hệ thống TCI thông dụng đang được sử dụng trong thực hành gây mê:

• Graseby 3500 TCI

• Alaris IVAC TCI

• Fresenius Vial Master TCI

• Terumo TE-372 TCI

Điều đặc biệt là trong các hệ thống này, bơm tiêm thuỷ tinh có chứathuốc mê propofol được hệ thống nhận dạng một cách tự động về nồng độ vànguồn gốc sản phẩm qua một chíp điện tử Điều này cho phép giảm thiểu sựsai sót về liều lượng thuốc nhưng lại gia tăng sự tốn kém và gây cản trở sựphổ biến của hệ thống này trong thực hành gây mê [105]

Hiện tại đã có một số hệ thống TCI mở, không chứa bộ nhận diện thuốccùng bơm tiêm như các hệ thống trên Chúng chỉ gồm một bộ vi xử lý nhưngcho phép lập trình theo nhiều mô hình dược động học của nhiều loại thuốccũng như sử dụng được nhiều cỡ bơm tiêm khác nhau Lợi thế của các hệ

thống này là giá thành rẻ hơn và cho phép sử dụng nhiều dạng propofol đểgây mê kiểm soát nồng độ đích Hệ thống TCI-I mà chúng tôi sử dụng trongnghiên cứu này là một trong số đó.

Trong tương lai, kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích có thể được sử dụng để:

 Giảm đau sau mổ có kiểm soát

 An thần bệnh nhân tự kiểm soát Liều khởi đầu với propofol là 1µg/ml, sau đó bệnh nhân sẽ nhấn nút để tăng nồng độ thêm 0,2 µg/ml mỗilần Khoảng cách mỗi lần tăng liều tối thiểu là 2 phút và nồng độ tối đa cóthể đạt là 3 µg/ml Mỗi khi không có yêu cầu từ bệnh nhân trong thời gianlớn hơn 6 phút, hệ thống tự động giảm nồng độ 0,2 µg/ml mỗi lần

 Gây mê chu trình kín: Đây là hệ thống kết hợp thiết bị theo dõi liên tục

độ mê và thiết bị kiểm soát nồng độ đích Đã có một số sản phẩm thươngmại theo dõi độ mê theo thời gian thực dựa trên điện não đồ như

Bispectral Index (BIS), Auditory Evoked Potential Index (AEP), hayENTROPY Các thiết bị này sử dụng các thuật toán để phân tích nhữngthay đổi của điện não trong quá trình gây mê và cho ra những giá trị biểuthị độ sâu của mê, máy tính căn cứ vào thông tin đó điều khiển bơm tiêmduy trì độ mê thích hợp theo yêu cầu của người gây mê [40]

1.2.3 Ưu điểm của TCI

Sự tiện lợi của gây mê tĩnh mạch với kỹ thuật TCI cho các thuốc mêtĩnh mạch đã được một số tác giả so sánh giống như bình bốc hơi với cácthuốc mê thể khí [19], [40], [105], [134]

 Dễ dàng điều chỉnh:

Với hệ thống TCI, các bác sĩ gây mê dễ dàng cài đặt từ đầu giá trị nồng

độ thuốc trong máu cần đạt được đơn giản như cài đặt tỷ lệ phần trăm thuốc

mê thể khí trong thành phần khí thở vào trên bình bốc hơi Nồng độ thuốc lựachọn sẽ đạt và được duy trì một cách tự động mà không cần thêm bất cứ canthiệp nào của bác sĩ Nồng độ này được quyết định sau khi bác sĩ gây mêthăm khám và đánh giá bệnh nhân Nồng độ đích chọn đầu tiên dựa vào tuổi,xếp loại ASA, thuốc tiền mê và giảm đau kết hợp trước đó Thiết bị TCI

không đủ thông minh để làm thay công việc quan trọng có ý nghĩa quyết địnhnày Kỹ thuật TCI giúp kiểm soát chính xác hơn độ mê của bệnh nhân bằngcách điều chỉnh nồng độ đích, điều này được các bác sĩ thực hiện rất dễ dàng

Hệ thống TCI cho phép các bác sĩ gây mê tăng nồng độ đích từ 0,1g/

ml đến nồng độ lớn hơn, ví dụ như 1/ml bất cứ thời điểm nào Tăng nồng độkhi có kích thích hoặc trước một thì can thiệp có khả năng gây kích thíchnhiều Ngược lại, cần giảm nồng độ đích khi đã mê quá sâu hoặc nguyên nhângây kích thích đã giảm bớt

 Dễ dàng kiểm soát độ mê theo yêu cầu:

Thay đổi nồng độ đích mới sẽ cho ta độ mê mới tương xứng Nó cũng chophép chúng ta nhanh chóng đạt độ mê cần thiết trước các thủ thuật gây kích thích(ví dụ như: đặt nội khí quản hay mask thanh quản, rạch da ) Kiểm soát tốt nồng

độ thuốc trong máu cho phép cải thiện huyết động, ổn định hô hấp, tránh đượcngừng thở và giảm huyết áp TCI cho phép duy trì mê thật sự ổn định Đồng thờinhanh chóng giảm độ mê trong thì phẫu thuật ít kích thích hoặc cuối cuộc mổ

 Hiển thị nồng độ thuốc trong máu:

Hệ thống cho phép hiển thị giá trị nồng độ thuốc ước tính trong huyếttương hoặc cơ quan đích

 Hiển thị thời gian ước tính bệnh nhân sẽ tỉnh:

Một số hệ thống còn cho phép hiển thị thời gian ước tính kể từ thờiđiểm dừng tiêm truyền cho tới khi đạt được nồng độ thuốc thấp hơn nhất địnhtrong máu hoặc cơ quan đích Thông thường nồng độ thuốc khi BN tỉnh lạitương đương với nồng độ thuốc làm BN mất ý thức Vì vậy cho phép ướcđoán thời điểm kết thúc tiến trình gây mê Bác sĩ gây mê căn cứ vào đó để chothuốc nhằm điều chỉnh tối ưu hóa quá trình hồi tỉnh của bệnh nhân

 Bù lại thuốc khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn và giảm thời gian

tính toán

Khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn, ví dụ như phải thay bơm tiêmhoặc ngừng truyền do bị tắc, hệ thống vẫn tiếp tục tính toán cho đến khi bơm

tiêm hoạt động trở lại, tốc độ tiêm sẽ tự động điều chỉnh để bù trừ đến và duytrì nồng độ thuốc đã chọn

Sẽ không mất thời gian tính toán tốc độ tiêm khi sử dụng hệ thống TCI.Bác sĩ gây mê chỉ cần chọn nồng độ đích của thuốc trong máu, hệ thống sẽ tựđộng tính toán và điều khiển tốc độ của bơm tiêm liên tục sao cho đạt được vàduy trì nồng độ thuốc đã đặt ra Như vậy TCI cho phép bác sĩ gây mê cónhiều thời gian hơn để theo dõi bệnh nhân TCI giúp tránh sử dụng sai liều,đôi khi vẫn xảy ra khi dùng bơm tiêm điện thông thường

1.2.4 Ứng dụng lâm sàng

Loại phẫu thuật và chỉ định

Kỹ thuật TCI được sử dụng cho cả các can thiệp rất ngắn (nội soi tiêuhoá) hoặc rất dài (tới vài giờ như các phẫu thuật thần kinh và tim mạch) [25],[43], [72], [107] Kỹ thuật TCI không làm thay đổi chỉ định sử dụng propofol.TCI không thích hợp để khởi mê cho những bệnh nhân có dạ dày đầy bởi vìtốc độ tiêm tối đa có giới hạn Nó được khuyến khích trong trường hợp đặtNKQ khó, an thần trong tê vùng và tiền mê [92] TCI duy trì mê ổn định hơn,

ít thay đổi huyết động, ít thức tỉnh không mong muốn hơn là cho từng liềubolus nhắc lại Thông khí hỗ trợ dễ dàng và ít nhu cầu thuốc an thần hơn [89]

Kỹ thuật TCI với các opioid cũng cho thấy ít tăng trương lực cơ, giảmhuyết áp, loạn nhịp hơn so cách dùng thông thường và hồi phục tự thở nhanhhơn [17], [20]

Tuổi và cân nặng là những yếu tố cần quan tâm khi điều chỉnh nồng độđích Những yếu tố khác ít được nghiên cứu hơn

Trên người cao tuổi

Dược động học của thuốc biến đổi theo tuổi, đó là giảm thể tích khoangtrung tâm, giảm chỉ số khối và cân bằng chuyển hóa Tốc độ tiêm truyền phảigiảm theo tuổi Nhưng chỉ số keo lại không thay đổi theo tuổi Hiện nay, vẫn còn

có các tranh luận về xác định nồng độ đích theo tuổi [15], [26] Với các opioid,

sự nhậy cảm với tuổi đều tăng với cả dược động học và dược lực học [18]

Hiện nay, phần mềm điều khiển của Diprifusor vẫn chưa tích hợp giátrị tuổi làm cơ sở để giảm liều khi khởi mê, duy trì mê, hay xác định nồng độthức tỉnh ở người già Lợi ích chính của Diprifusor trong các trường hợp này

là cho phép khởi mê chậm dễ dàng hơn (ví dụ 50mg/phút để giảm thiểu quáliều ở khoang tác dụng)

Trẻ em

Có một số nghiên cứu sử dụng gây mê kiểm soát nồng độ đích ở trẻ em

Đó là các mô hình dược động học cho propofol và alfentanil [51], [60], [78].Trong các mô hình này thể tích phân bố và tốc độ chuyển hóa được điềuchỉnh theo cân nặng nhiều hơn Thông số cài đặt tương tự như một người lớnbéo phì Tốc độ tiêm và nồng độ đích để có tác dụng tương đương ở trẻ emdường như là cao hơn người lớn

Cân nặng

Trong lâm sàng sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch được điều chỉnh theotrọng lượng cơ thể Thông số dược động học cài đặt cho Diprifusor cũng điềuchỉnh theo cân nặng cho khoang trung tâm (Vd = 0,228L/kg) Nhưng cũng cócác thông số dược động học khác liên quan tới trọng lượng cơ thể và mối liên

hệ giữa cân nặng và lượng thuốc sử dụng phức tạp hơn chứ không chỉ là mộtliên quan tuyến tính Điều chỉnh thuốc theo khối lượng cơ (LBM - lean bodymass) được cho là phù hợp với propofol, thiopentotal, methohexital và cácthuốc giãn cơ Tỷ lệ phần trăm của LBM không liên quan tuyến tính tới cânnặng mà phụ thuộc chiều cao và giới tính

Schuttler và Ihmsen sau nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân lớn(n=270) với khoảng cân nặng rộng (12-100kg), nhận thấy rằng cân nặng cóliên quan tới thải trừ, chuyển hóa giữa các khoang, thể tích khoang trung tâm,

khoang ngoại vi Tuổi trên 60 thể tích khoang trung tâm giảm, ngược lại ở trẻ

em giá trị này tăng theo trọng lượng cơ thể [103]

Kiểm soát nồng độ đích với các thuốc khác

Kỹ thuật này cũng được sử dụng cho các thuốc khác như midazolam,ketamin và các thuốc opioid với mục đích an thần, giảm đau sau mổ Kinhnghiệm sử dụng các thuốc này không nhiều như propofol Kiểm soát nồng độđích với các thuốc này đang trong quá trình nghiên cứu thêm

Có thể phối hợp một số thuốc bằng kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích vớinhau trong cùng một thời điểm để mang lại kết quả tốt nhất Hệ thống “tất cảtrong một” cho phép tính toán hiệp đồng dược động học và tính toán thờiđiểm thức tỉnh một cách chính xác nhất

Bất lợi của kiểm soát nồng độ đích

Thuật toán trong Diprifusor cho phép hiển thị nồng độ tác dụng, hiểnthị nồng độ thực khi khởi mê, duy trì và khi thức tỉnh Thuật toán cũng chophép kiểm soát nồng độ, khởi mê nhanh hơn và trong lúc duy trì mê làm tăng

độ mê nhanh hơn Hạn chế của việc kiểm soát nồng độ khoang đích là nồng

độ trong máu động mạch tăng cao khi cần đạt mức đích cao hơn Điều này cóthể gây ảnh hưởng xấu tới tuần hoàn và hô hấp Hiện tượng này không gâyhậu quả nghiêm trọng ở những bệnh nhân trẻ, nhưng cần thận trọng ở nhữngbệnh nhân cao tuổi và vẫn còn phải nghiên cứu thêm

Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích

Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích đã được áp dụng choalfentanil và remifentanil Lợi ích lớn nhất của phương pháp này so với PCAmorphin là thời gian tác dụng và hồi phục nhanh, kiểm soát đau nhanh chóng

và chính xác [19], [105]

Gây mê kiểm soát nồng độ đích được cho là kỹ thuật có giá trị nhất vớicác thuốc mê tĩnh mạch để duy trì nồng độ ổn định giúp cải thiện chất lượnggây mê Ngày nay, các bác sĩ gây mê đã có một công cụ thuận tiện trợ giúp để

sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch Điểm bất lợi chính là sự khác nhau giữa cácbệnh nhân và thiếu hụt hệ thống kiểm soát nồng độ đích cho các opioid

Trong tương lai, gây mê có kiểm soát nồng độ đích sẽ tiếp tục được nghiêncứu để hoàn thiện hơn.

1.2.5 Nghiên cứu so sánh TCI với hình thức gây mê tĩnh mạch khác

1.2.5.1. Ở nước ngoài

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu sự khác biệt của kỹthuật gây mê kiểm soát nồng độ đích của propofol so với các kỹ thuật khôngkiểm soát nồng độ đích Phần lớn những nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kiểmsoát nồng độ đích cho propofol là sử dụng mô hình dược động học của Marshhoặc Schnider, cài đặt nồng độ thuốc trong huyết tương để so sánh với cáccông thức truyền liều chỉnh tay

Tới năm 2008, đã có 1340 báo cáo nghiên cứu về kiểm soát nồng độđích được đăng tải trên các hệ thống như PUBMED, MEDLINE, EMBASE,CENTRAL, CINAHL… Trong số đó có 16 công trình nghiên cứu so sánhgiữa gây mê kiểm soát nồng độ đích bằng propofol sử dụng mô hình dượcđộng học của Marsh với tiêm truyền chỉnh tay thì có tới 15 công trình là càiđặt theo nồng độ thuốc trong huyết tương (plasma concentration) [69] NhưngTriem JG., tác giả duy nhất cài đặt nồng độ thuốc trong não trong các nghiêncứu nói trên lại sử dụng kỹ thuật TCI tối ưu (optimated – target –controlled -infusion – OTCI) trong nghiên cứu Với kỹ thuật này khi khởi mê propofolđược tiêm với tốc độ 800ml/h cho tới khi bệnh nhân mất ý thức rồi mới bắtđầu kiểm soát theo nồng độ đích [123]

Trên những bệnh nhân mổ phụ khoa ngoại trú tự thở, liều và tỷ lệngừng thở khi gây mê ở nhóm TCI giảm hơn, nhưng huyết động, tỷ lệ bệnhnhân cử động và thời gian thức tỉnh như nhau so với nhóm khởi mê thôngthường Rusell và cộng sự nhận thấy tỷ lệ cử động nhiều hơn ở nhóm bệnh

nhân được gây mê theo kiểu chỉnh tay so với kiểm soát nồng độ đích (26,1%

so với 11,8%) [100]

Hunt-Smith và cộng sự lại thấy rằng chất lượng gây mê và khả năng dễ

sử dụng là tương đương giữa nhóm TCI và nhóm MCI, tuy nhiên HATB thấphơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm TCI trong 30 phút đầu gây mê, không thấy

sự khác biệt về sự cử động trong mổ và thời gian thức tỉnh [55]

Servin F và cộng sự nghiên cứu trên 562 bệnh nhân mổ lớn có chuẩn bịkéo dài từ 6 - 560 phút, tuổi từ 12 – 85 cho thấy thời gian thức tỉnh dài hơn ởnhóm TCI so với nhóm MCI (15,4 phút so với 13,8 phút), đồng thời ít cửđộng và điểm chất lượng gây mê cũng cao hơn ở bệnh nhân nhóm TCI [107].Nhưng Małgorzata W và cs nghiên cứu so sánh gây mê propfol giữa kiểmsoát nồng độ đích và không kiểm soát nồng độ đích theo mô hình Schnider thìkhông thấy có sự khác biệt [77]

Nhìn chung là các nghiên cứu lâm sàng đều cho thấy TCI là một kỹthuật an toàn và hiệu quả Thời gian khởi mê dài hơn nhưng liều thấp hơn.Duy trì mê ổn định ở những bệnh nhân không liệt và tự thở, thời gian thứctỉnh là tương đương giữa hai nhóm

1.2.5.2. Tại Việt Nam

Các nghiên cứu vê gây mê kiểm soát nồng độ đích ở Việt Nam đượccông bố từ năm 2010

Ngô Văn Chấn và cộng sự (2010) nghiên cứu gây mê kiểm soát nồng

độ đích trên các BN nội soi lồng ngực cho kết luận: kỹ thuật cho phép khởi mênhanh, đặt nội phế quản êm dịu, duy trì mê ổn định, kiểm soát tốt độ sâu gây mê,

dự đoán được thời gian hồi tỉnh, chất lượng hồi tỉnh cao, ít tai biến và biếnchứng trong và sau mổ [4]

Cùng năm 2010, Châu Thị Mỹ An và cộng sự nghiên cứu gây mê tĩnhmạch bằng propofol kiểm soát nồng độ đích huyết tương có thể áp dụng tốt

cho phẫu thuật vùng bụng với nồng độ tương đối thấp (1,5 – 5,2 μg/ml) vàg/ml) vàchất lượng gây mê tốt Tác giả kết luận gây mê tĩnh mạch bằng propofol cókiểm soát nồng độ đích có liều khởi mê thấp hơn, mất ý thức nhanh hơn, khởi

mê êm dịu, thay đổi huyết động ít hơn, đặt NKQ tốt hơn, ít cử động trong mổhơn, ít điều chỉnh liều trong mổ, thời gian hồi tỉnh ngắn và êm dịu hơn so vớinhóm không kiểm soát nồng độ đích [1]

Năm 2010, Đặng Văn Chính và cộng sự nghiên cứu sử dụng TCI tạiBệnh viện Thanh nhàn cho kết luận: “Liều Diprivan khi khởi mê trung bình5,95 ± 0,77ml Thời gian tiêm Diprivan khi khởi mê 111,97 ± 4,2 giây Tổngliều Diprivan dùng trong ca mổ trung bình 43,97±14,6 ml Thời gian hồi tỉnhtrung bình 13,6±2,5 phút Trong mổ mạch và huyết áp ổn định” [5]

Năm 2011, Hoàng Văn Bách và cộng sự nghiên cứu khởi mê bằngpropofol kiểm soát nồng độ đích có hướng dẫn của ENTROPY Kết quả chothấy nồng độ đích não 4 µg/ml cho phép khởi mê tốt và an toàn, mức mê liênquan chặt chẽ với ENTROPY [2] Nhóm tác giả này cũng nghiên cứu so sánhgây mê hô hấp bằng servofluran với gây mê tĩnh mạch bằng propofol truyềnkiểm soát nông độ đích dưới sự điều khiển của điện não số hóa ENTROPY,

và kết luận: “Gây mê tĩnh mạch propofol_TCI có thời gian khởi mê nhanhhơn và ít bị ho, nôn và buồn nôn hơn so với nhóm gây mê hô hấp nhưng cóthời gian thoát mê và rút NKQ chậm hơn nhóm gây mê hô hấp” [3]

Những báo cáo so sánh giữa gây mê kiểm soát nồng độ đích và cáchình thức khác chưa có nhiều

1.3. THUỐC MÊ TĨNH MẠCH PROPOFOL

1.3.1 Sơ lược lịch sử

Propofol là một hợp chất có mã số ICI 35868, lần đầu tiên được thửnghiệm trên chuột vào ngày 23/5/1973 [47], [59] Năm 1977, Brian Kay lầnđầu tiên tiêm cho người tình nguyện [59] Đến năm 1982, thuốc được điều

chế ở dạng dung dịch mới, có ba chất hoà tan, dạng lipid thể sữa trên nền tảngdầu đỗ tương Thuốc dạng sữa này được sử dụng lần đầu tiên trên người vàotháng 7 năm 1983 bởi bác sĩ Nigel Kay ở Oxford

Các nghiên cứu về sau cho thấy propofol là một thuốc mê tĩnh mạch cótác dụng nhanh và tỉnh cũng nhanh, ngay cả khi dùng thuốc kéo dài [29] Saunày có dạng thuốc propofol lipuro 1% có tác dụng giảm đau tại chỗ tiêm [12]hoặc được bổ xung chất EDTA có khả năng giảm nguy cơ nhiễm khuẩn [59]

1.3.2 Tính chất lý hoá

Propofol (Diprivan) là hợp chất phenol, diisopropyl 2,6 – phenol, cócấu trúc vòng

Công thức hoá học:

Hình 1.4: Công thức hóa học của propofol

Ở nhiệt độ thường, propofol là dung dịch không mầu hoặc vàng rơm.Trọng lượng phân tử 178d, rất ít hoà tan trong nước, nhưng tan tốt trong mỡvới tỉ lệ dầu/nước là 40,4 Chất hoà tan là lipid dạng sữa trên nền tảng dầu đỗtương Diprivan được bào chế dưới dạng nhũ dịch 1% gồm dầu đỗ tương10%, 1,2% các phosphatid trứng và 2,25% glycerol Hỗn hợp nhũ dịch này códạng sữa Propofol có pH là 6 đến 8,5 và pKa là 11

1.3.3 Dược động học

Propofol là thuốc tan trong mỡ nên thuốc phân bố nhanh từ máu vàonão và các mô ngoại vi Trong pha phân bố đầu tiên, propofol phân phối tới

các cơ quan giàu mạch máu, sau đó tới các cơ quan ít mạch máu hơn và cuốicùng là các mô mỡ Propofol gắn với protein huyết tương là 96% - 99% ởngười khoẻ mạnh Mức độ gắn không thay đổi trong ngay cả trong trường hợpsuy gan [108]

Propofol chuyển hóa rất nhanh trong máu Tỷ lệ propofol được ghi lạikhông quá 39% sau 10 phút, 14% sau 60 phút và 5% sau 6 giờ Theo dõipropofol có gắn chất đánh dấu C14 tiêm cho người tình nguyện khoẻ mạnh,88% thuốc được tìm thấy ở nước tiểu trong khoảng 5 ngày dưới dạng chuyểnhoá [112] Thuốc chuyển hoá chủ yếu tại gan Các nghiên cứu không thấy sựthay đổi ở gan tổn thương so với người bình thường Chất chuyển hoá chủ yếu

là glucuronid và sulfo kết hợp Khoảng 90% liều sử dụng được thải trừ quađường nước tiểu dưới dạng chuyển hoá Chỉ có 0,3% ở dạng không chuyểnhoá và ở phân là 2% Chuyển hoá ở mật không đáng kể

Độ thanh thải của propofol tăng cao trên những người khoẻ mạnh Thuốc dễ dàng qua rau thai và tỷ lệ nồng độ giữa con và mẹ trung bình

là 0,7 (0,5 - 0,8) Mặt khác, tỷ lệ nồng độ máu động mạch và tĩnh mạch rốnxấp xỉ 1 trong thời điểm sinh

1.3.3.1. Liên quan giữa nồng độ thuốc và tác dụng lâm sàng

Khi tiêm liều duy nhất, nồng độ thuốc trong máu lúc tỉnh là 1,1  0,2

g/ml Nếu truyền liên tục với tốc độ không đổi, nồng độ thuốc trong máutăng lên nhanh chóng rồi chậm dần, nồng độ thuốc trong máu lúc mở mắt là0,75 g/ml đến 2,2 g/ml Khi bệnh nhân định hướng đúng bản thân thì nồng

độ trong máu là 0,6 g/ml Liều cần thiết để làm mất phản xạ mi mắt là 2,07

g/ml, gây ngủ là 3,4 g/ml ở 50% số bệnh nhân

Trong mổ, nếu không kết hợp các thuốc dòng họ morphin thì liều cầnthiết để làm mất các phản xạ khi đặt nội khí quản là 5-7 g/ml Khi mổ chỉnhhình liều sử dụng thấp hơn để mổ bụng Khi đóng bụng cần liều thấp hơn khi

rạch da Liều này còn phụ thuộc vào thuốc tiền mê, thuốc mê phối hợp và thểtrạng bệnh nhân

Nghiên cứu của Casati và cộng sự [30] cho thấy nồng độ thuốc tronghuyết tương có tương quan chặt chẽ với chỉ số OAS/S với hệ số tương quan r =0,76 Cụ thể là: nồng độ để giảm đáp ứng với gọi tên là 1,3 µg/ml (1,0 - 1,8 µg/ml), đáp ứng khi gọi to và nhắc lại tên là 1,7 µg/ml (1,2-2,2 µg/ml), đáp ứng khilay mạnh là 2,0 µg/ml (1,6 – 2,6 µg/ml), đáp ứng khi véo cơ thang là 2,4 µg/ml(1,8 – 3,0 µg/ml), không còn đáp ứng khi véo cơ thang là 2,8 µg/ml (2,0 – 3,6µg/ml)

1.3.3.2. Các mô hình dược động học của propofol

Định lượng propofol trong máu bằng phương pháp sắc ký lỏng [109]các nhà khoa học đã tìm ra mối tương quan biến đổi nồng độ thuốc với thờigian Nhờ mối tương quan này người ta mới xây dựng nên các mô hình toánhọc về dược động học

Gần đây, chúng ta có thể định lượng nhanh nồng độ propofol trong máutoàn thể trong thời gian 5 phút nhờ một thiết bị có tên là Sphere polerus [73]

Dược động học của propofol đã được mô tả theo mô hình 3 khoang vàđường biểu diễn của nồng độ thuốc trong máu có thể phân tích thành 3 pha Đã

có một số mô hình dược động học của propofol được đưa ra làm cơ sở cho ứngdụng kỹ thuật tiêm truyền kiểm soát bằng máy tính Đó là mô hình của các tácgiả Marsh [78], Schnider [104], của Tackley [122], Gepts [44], Shafer [109],Kirkpatrick [66] Mỗi mô hình có các thông số dược động học khác nhau

Sau nhiều thử nghiệm trên lâm sàng, mô hình của Marsh [78] đã đượcchọn để tích hợp trong thiết bị Diprifusor, bản thương mại đầu tiên sử dụng

kỹ thuậtkiểm soát nồng độ đích cho thuốc mê tĩnh mạchpropofol

Nghiên cứu sử dụng propofol theo kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích cótheo dõi độ mê BIS, Barakat A.R và cộng sự [23] có nhận xét rằng mối quan

hệ giữa điểm an thần và BIS có tương quan chặt chẽ trong mô hình của Marshhơn là mô hình dược động học của Schnider Nhưng mô hình của Marsh có

nhược điểm là không chính xác trên những bệnh nhân béo phì, vì mô hình này

có dựa trên thông số BMI [48]

Bảng 1.1 Các thông số dược động học trong mô hình của Marsh [105]

Trong đó LBM được tính theo công thức của James:

Nam: LBM =1,1 x cân nặng – 128 x (cân nặng/ chiều cao) 2 Nữ: LBM =1,07 x cân nặng – 148 x (cân nặng/ chiều cao) 2

Schuttler và cộng sự cũng sử dụng một mô hình dược động học bakhoang, nhưng trong đó tuổi và cân nặng là những yếu tố đồng biến và kếtluận rằng điều chỉnh thông số dược động học tùy theo cá thể làm tăng sựchuẩn xác cho kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích [103]

1.3.4 Dược lực học

1.3.4.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương

Propofol chủ yếu gây ngủ, làm mất tri giác rất nhanh và ngắn, songsong với tốc độ tiêm Tỉnh rất nhanh và chất lượng tốt, 4 phút sau khi tiêmnhắc lại, 20 phút sau khi truyền liên tục

Sau khi tiêm tĩnh mạch 2mg/kg và tiếp theo truyền liên tục tĩnh mạch 150µg/kg/phút, thuốc làm giảm áp lực trong sọ, giảm lưu lượng máu não và áp lựctưới máu não Tuy nhiên vẫn duy trì được sự điều chỉnh tự động lưu lượng máunão theo sự thay đổi của huyết áp động mạch và đáp ứng vận mạch khi thay đổi

áp lực riêng phần của CO2 trong máu động mạch (PaCO2) Propofol làm giảm áplực dịch não tuỷ và áp lực nội nhãn Với liều an thần propofol có tác dụng kíchthích trên điện não, đặc biệt là sóng beta, nhưng với liều gây mê làm tăng hoạtđộng của các sóng chậm delta Ức chế mạnh điện não xảy ra khi dùng liều cao.Propofol hầu như không có tác dụng giảm đau Adrian W.G và cộng sự gâynhồi máu não ở chuột rồi truyền propofol trong 4 giờ sau đó đã làm giảm kíchthước nhồi máu não so với nhóm dùng nhũ tương lipid Tác dụng này có hiệuquả khi propofol được truyền ngay hoặc 1 giờ sau nhồi máu [15]

1.3.4.2. Tác dụng trên hệ tim mạch

Trên người, khởi mê bằng propofol liều 2mg/kg luôn gây ra giảm huyết

áp động mạch trung bình vào khoảng 20-30% [34], [35], [83] Việc gây giảmhuyết áp động mạch nặng khi truyền propofol là do thuốc vừa có tác dụng ứcchế co bóp cơ tim, vừa tác dụng trực tiếp trên trương lực mạch máu cả động

và tĩnh mạch Giảm huyết áp tâm thu lớn hơn huyết áp tâm trương Sự phụchồi lại của huyết áp động mạch phụ thuộc theo từng cá thể và theo tuổi Dưới

60 tuổi, huyết áp động mạch giảm dưới 20 mmHg trong 58% số trường hợp

và trên 40 mmHg trong 4% Trên 60 tuổi giảm 20 mmHg trong 20% và 40mmHg với 39% tổng số ca bệnh Do vậy, sau 60 tuổi phải giảm liều thuốc.Propofol gây giảm huyết áp khi khởi mê nhưng không xatr ra khi tiêm nhắc lại