Nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65... ĐẶT VẤN ĐỀ Một trong các biến chứng quan trọng ở nhữ

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013

TRẦN QUANG NAM

NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG

VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG

Chuyên ngành: NỘI-NỘI TIẾT

Mã số: 62.72.20.15

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Trần Quang Nam

MỤC LỤC

Trang Trang phụ bìa

Lời cam đoan

1.3 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 16 1.4 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 19 1.5 Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng

1.6 Các nghiên cứu đánh giá chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.2.1 Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57 3.2.2 Tương quan giữa cortisol huyết tương lúc 0 phút và cortisol tối đa

3.2.3 Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại

3.3.1 Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 59

3.3.3 So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen 250µg

3.5 So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm chức năng

3.6 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

3.7 Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán

3.8 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết

3.8.1 Sự tương quan giữa cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp

Synacthen và cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường

3.8.2 Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp Synacthen trong

3.8.3 Giá trị chẩn đoán của các ngưỡng cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74

4.2 Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng glucocorticosteroid 76 4.3 Các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid trong nghiên cứu 77 4.4 Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của bệnh nhân 77

4.7 Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

4.10 Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 17 Bảng 1.2 Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy chức năng vỏ

Bảng 1.3 Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 20

Bảng 1.5 Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng

Bảng 1.6 Tác dụng sinh học của chế phẩm glucocorticosteroid thường dùng đường

Bảng 3.9 Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid 54 Bảng 3.10 Thời gian bệnh của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid 55

Bảng 3.12 Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng

Bảng 3.16 So sánh cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen 250µg ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65 Bảng 3.17 Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở

nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65

Bảng 3.18 Kết quả của phân tích đường cong ROC tại các ngưỡng cortisol huyết

Bảng 3.19 Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa

Bảng 4.20 Các nghiên cứu đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

dùng glucocorticosteroid dùng nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa cortisol 0 phút và cortisol tối đa trong

theo chỉ định và nhóm dùng thuốc glucocorticosteroid không rõ loại 62 Biểu đồ 3.10 Tương quan cortisol huyết tương nền buổi sáng và cortisol tối đa

Biểu đồ 3.11 Đường cong ROC của cortisol huyết tương buổi sáng trong chẩn đoán

Biểu đồ 3.12 Tương quan giữa sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp synacthen và

Biểu đồ 3.13 Đường cong ROC của sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp

Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ

Biểu đồ 3.14 Tương quan giữa cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và

Biểu đồ 3.15 Đường cong ROC của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận 4 Hình 1.2 Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế chức năng dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress (như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật…) và bệnh nhân có thể rơi vào tình trạng nguy kịch nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời [62]

Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid cũng chưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ 56% tới 77% tùy theo nghiên cứu [28],[57],[90] Trên thực tế có rất nhiều bệnh nhân được dùng glucocorticosteroid dài hạn Ngoài những trường hợp có chỉ định của bác sĩ dùng dài hạn để điều trị bệnh còn có những bệnh nhân tự sử dụng thuốc không rõ nguồn gốc trong đó có chứa glucocorticosteroid Do đó ngày càng

có nhiều bệnh nhân có biến chứng do dùng glucocorticosteroid ngoại sinh Vì thế việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

ở những bệnh nhân này có vai trò quan trọng để phát hiện những trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do bị ức chế bởi glucocorticosteroid dùng dài hạn, để có thể điều trị kịp thời tránh nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân [54]

Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu (ví dụ: mệt, huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế…) nên không thể dùng để chẩn đoán có giảm khả năng chế tiết cortisol của vỏ thượng thận Định lượng cortisol huyết tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận Muốn đánh giá chính xác chức năng vỏ thượng thận cần phải dùng các nghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích thích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… [45]

Ở Việt Nam cho tới nay chưa có báo cáo về đánh giá biến chứng của dùng glucocorticosteroid dài hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bằng cách dùng các nghiệm pháp động này Do đó nghiên cứu này thực hiện

để đánh giá tình trạng suy chức năng vỏ thượng thận do dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng nghiệm pháp synacthen và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

Mục tiêu chuyên biệt

1 Xác định tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận bằng nghiệm pháp hạ đường huyết ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn

2 Xác định sự tương quan giữa nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

3 Xác định giá trị chẩn đoán suy thượng thận của cortisol huyết tương nền buổi sáng

4 Xác định sự tương quan giữa nồng độ tối đa cortisol huyết tương sau tiêm Synacthen 250 µg với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết

5 Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát của nghiệm pháp synacthen 250 µg tác dụng ngắn

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận

1.1.1 Sinh tổng hợp cortisol

Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng

bó và phần trong cùng là vùng lưới Tuy nhiên, vùng bó và vùng lưới hoạt động như một thể thống nhất Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu được điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali Vùng bó và vùng lưới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ ACTH.[2],[18]

Hình 1.1 Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận

17α: 17α-hydroxylase (CYP17, P450c17); 17,20: 17,20 lyase (qua trung gian CYP17); 3β: hydroxysteroid dehydrogenase; 21: 21-hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 11β: 11β-hydroxylase; (CYP11B1, P450c11); 18 là quá trình tác dụng của aldosterone synthase có 2 bước (CYP11B2, P450c11as), trong đó thêm 1 nhóm hydroxyl rồi tiếp đó được oxít hóa thành nhóm aldehyde ở vị trí carbon 18; 17βR: 17β-reductase; 5αR: 5α-reductase; DHEA: dehydroepiandrosterone; DHEAS: DHEA sulfate; A: aromatase (CYP19); sulfokinase (SK) and sulfolyase (SL)

3β-“Nguồn: Nieman L K 2010” [78]

Sự tổng hợp các hormon steroid

Sự sinh tổng hợp các hormon được thực hiện theo minh họa trong hình 1.1 Bước đầu là sự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA Cholesterol được chuyển thành pregnenolone Các bước chuyển đổi trong quá trình tổng hợp nằm trong khung hình chữ nhật của hình 1.1 được thực hiện cả ở thượng thận

và tuyến sinh dục [2],[18]

Phần lớn các men tổng hợp steroid thuộc nhóm men cytochrom P450 oxygenase Trong ty thể, gien CYP11A nằm ở nhiễm sắc thể số 15 mã hóa cho P450scc là men có nhiệm vụ tách chuỗi bên của cholesterol Trên nhiễm sắc thể số 8 gien CYP11B1 mã hóa cho men P450c11 ở ty thể làm trung gian cho quá trình hydroxyl hoá ở vị trí 11 trong vùng lưới và vùng bó Phản ứng này chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol và chuyển đổi 11 deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron [2],[18]

Trong vùng cầu, gien CYP11B2 ở nhiễm sắc thể số 8 mã hóa cho men P450aldo (còn gọi là men aldosteron synthase) Men này làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 11 và 18, và quá trình oxít hóa ở vị trí 18 để chuyển 11-deoxycorticosteron  corticosteron  18-hydroxycorticosteron

 aldosteron [2],[18]

Trong hệ lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum), gien CYP17 trên nhiễm sắc thể 10 mã hóa men P450C17 làm trung gian cho quá trình hoạt động của 17-hydroxylase và 17-20 lyase; còn gien CYP21A2 mã hóa men P450C21

làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 21 của cả progesteron và 21 hydroxyprogesteron.[2],[18]

Các hoạt tính 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 4.5

-isomerase được thực hiện qua trung gian của một men duy nhất không thuộc hệ P450 trong ty thể

Sự tổng hợp steroid ở các vùng của vỏ thượng thận

Vùng cầu có men khác với vùng bó và vùng lưới Vùng cầu tổng hợp aldosteron dưới sự điều hòa của hệ thống renin-angiotensin và kali Vùng cầu không có men 17-hydroxylase nên không thể tổng hợp 17-hydroxypregnenolon và 17-hydroxyprogesteron là hai tiền chất của cortisol

và androgen Vùng bó và vùng lưới sản xuất cortisol, androgen và một ít estrogen, hoạt động của vùng này điều hòa bởi ACTH Vùng này không biểu

lộ gien CYP11B2 (mã hóa men P450 aldo) nên không thể chuyển 11-DOC thành aldosteron [2],[18]

Sự thu nạp và tổng hợp cholesterol

Sự tổng hợp cortisol và androgen ở vùng lưới và bó bắt đầu từ cholesterol giống như sự tổng hợp của tất cả các hormon steroid khác Nguồn cung cấp cholesterol cho thượng thận chủ yếu là từ lipoprotein huyết tương Lipoprotein tỉ trọng thấp cung cấp 80% cholesterol cho thượng thận Một phần cholesterol được tổng hợp từ acetat trong thượng thận Khi thượng thận

bị kích thích thì có một lượng nhỏ cholesterol tự do có sẵn trong tuyến dùng

để tổng hợp nhanh các steroids Trong tình trạng kích thích sẽ có sự gia tăng thủy phân cholesteryl ester dự trữ thành cholesterol tự do, tăng huy động lượng cholesterol từ lipoprotein huyết tương, và tăng sự tổng hợp cholesterol trong tuyến thượng thận

Khi có những kích thích sự tổng hợp steroids sẽ tạo ra sự đáp ứng nhanh chóng thông qua tác dụng của một protein ở ty thể gọi là protein điều hòa sản xuất steroid cấp tính [steroidogenic acute regulatory protein (StAR)] làm tăng chuyển cholesterol từ màng ngoài vào mặt trong màng ty thể

oxosteroid isomerase, nối đôi ở vị trí 5.6 sẽ chuyển thành nối đôi ở vị trí 4.5 để chuyển 17- hydroxypregnenolon thành 17 - hydroxyprogesteron Tại vùng bó và vùng lưới cũng có một đường tổng hợp phụ kém quan trọng hơn từ pregnenolonprogesteron17-hydroxyprogesteron Bước kế tiếp tại ty thể, dưới tác dụng của P450C21, 17-hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21 thành 11-deoxycortisol, sau đó P450C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11thành cortisol Vùng bó và vùng lưới cũng sản xuất 11-DOC, 18-hydroxydeoxycorticosteron và corticosteron Tuy nhiên vùng này không sản xuất được aldosteron vì thiếu men P450 aldo trong ty thể Trong tình trạng không bị stress lượng cortisol tiết ra khoảng từ 8-25 mg/ngày (22–69 µmol/ngày) [2],[18]

Sự chuyên chở hormon

Cortisol và androgens thượng thận khi lưu thông trong máu được kết hợp với protein huyết tương Trong huyết tương cortisol có 3 trạng thái: cortisol tự do, cortisol kết hợp protein, và chất chuyển hóa của cortisol Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do, 75% gắn với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), phần còn lại gắn với albumin Nồng độ cortisol tự do trong

huyết tương vào khoảng 1 µg/dL Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học

và có tác dụng trực tiếp vào các mô và được điều hoà bởi ACTH Dạng tự do của cortisol và các chất chuyển hóa của nó được lọc qua nước tiểu Khi có tình trạng tăng tiết cortisol, lượng cortisol trong nước tiểu sẽ tăng [18]

Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể đảo ngược Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin (2 globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp; và albumin có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao

Globulin gắn glucocorticosteroid

CBG được sản xuất ở gan, có trọng khối phân tử 50.000 Bình thường CBG có thể gắn khoảng 25g/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol vượt quá mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10% cortisol toàn phần [18]

Khi estrogen tăng (có thai, estrogen, dùng thuốc ngừa thai) CBG tăng, cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần trong huyết tương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường và không có triệu chứng cường cortisol trên lâm sàng.[18],[61]

Các steroid nội sinh khác thường không ảnh hưởng đáng kể đến sự gắn của cortisol vào CBG, ngoại trừ ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron có thể chiếm 25% vị trí gắn của CBG [18]

Đa số các glucocorticosteroid tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừ prednisolone, do đó có nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing dù liều thấp Các chất chuyển hóa của cortisol không có hoạt tính sinh học và khả năng gắn với protein yếu [18]

Nồng độ CBG tăng trong một số trường hợp như có thai, dùng estrogen, cường giáp, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học, bệnh gen

Nồng độ CBG giảm trong các bệnh thiếu CBG có tính gia đình, suy giáp, thiếu đạm (bệnh gan nặng, hội chứng thận hư) [18]

Albumin

Albumin có khả năng gắn với cortisol cao hơn CBG nhưng có ái lực yếu hơn Thông thường albumin gắn khoảng 15% cortisol lưu thông và tỉ lệ tăng lên khi nồng độ cortisol toàn phần vượt quá khả năng gắn của CBG Các loại glucocorticosteroid tổng hợp gắn nhiều với albumin Khoảng 75% dexamethason trong huyết tương gắn với alsbumin.[2],[18],[94]

1.1.2 Điều hòa tiết hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

 Adrenocorticotropic hormon (ACTH):

ACTH là một polypeptid không phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acid amin được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên Tiền chất của ACTH là POMC (pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là 28.500 – 31.000 [18],[94]

Sự tiết ACTH và các hormon peptid có liên quan ở thùy trước tuyến yên được điều hòa bởi trung tâm ở vùng gò giữa của hạ đồi Khi có kích thích, vùng này sẽ tiết ra CRH, chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trước tuyến yên và kích thích tiết ACTH [18],[94]

Có nhiều yếu tố stress kích thích ACTH, thường làm mất tính chu kì ngày đêm bình thường Các stress hóa học, cảm xúc hay thể chất như đau, hạ đường huyết, phẫu thuật, lạnh, trầm cảm, interleukin-1, dùng vasopressin sẽ kích thích tiết ACTH và cortisol Trong khi có stress sự gia tăng ACTH là do vasopressin và CRH Nồng độ cortisol sinh lý không làm mất đáp ứng ACTH với stress, tuy nhiên dùng glucocorticosteroid liều cao sẽ ức chế đáp ứng này.[56],[94]

 Corticotropin-releasing hormone (CRH)

CRH điều hoà sự tiết ACTH theo từng đợt và theo nhịp điệu trong ngày Sự tiết CRH lại bị ảnh hưởng bởi các chất dẫn truyền thần kinh từ vùng

hạ đồi, chất đồng vận serotonin, qui trình cholinergic.[18],[94]

Sự tiết ACTH được điều hòa bởi vùng hạ đồi, arginin vasopressin (AVP), các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, CRH và sự kiểm soát thần kinh nội tiết.[18],[94] Nồng độ ACTH trong ngày thay đổi từng đợt, có nhịp điệu trong ngày, đạt đỉnh cao trước khi thức giấc và hạ thấp nhất trước khi đi ngủ (biểu đồ 1.1) Các yếu tố chính điều hoà sự tiết ACTH là CRH, nồng độ cortisol tự do trong huyết tương, stress (các yếu tố gây sốt, phẫu thuật, hạ đường huyết, luyện tập, xúc động), chu kỳ ngủ-thức [18]

Biểu đồ 1.1 Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày

“Nguồn: Veldhuis, J D 1990 và Weitzman, E D 1971” [105],[107]

Biểu đồ B: Nhịp tiết ngày đêm của 2 người bình thường Cortisol máu được đo mỗi 20-30 phút

Chuyển cortisol mcg/dL thành nmol/L, nhân với 27.6

Weitzman, ED, Fuk ushima, DK, Nogeire, C, et al, J Clin Endocrinol Metab 1971; 33:14

Biểu đồ A: Nhịp tiết ngày đêm của ACTH

Hình trên: Nồng độ ACTH mỗi được đo mỗi 10 phút

trong 24 giờ Hình dưới: tốc độ tiết ACTH

Chuyển đổi pg/mL thành pmol/L, nhân với 0.22.

Data from Veldhuis, JD, Iranmanesh, A, Johnson, ML,

et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:452

1.1.3 Tác động của ACTH lên vỏ thượng thận và sản xuất hormon

steroid

ACTH ảnh hưởng lên vùng bó và vùng lưới, là yếu tố chính điều hòa sự tiết cortisol và androgen thượng thận Sau khi cho ACTH làm tăng sự tổng hợp và tiết hormon steroid nhanh chóng, vài phút sau các hormon steroid tăng lên trong máu ACTH làm tăng RNA, DNA và sự tổng hợp protein Tăng ACTH mạn tính làm cho vỏ thượng thận phì đại và tăng sinh Ngược lại, giảm ACTH làm giảm sản xuất hormon steroid, vỏ thượng thận teo, thượng thận giảm trọng lượng, giảm dự trữ protein và acid nucleic.[18],[94]

ACTH gắn với thụ thể trên màng tế bào ở vỏ thượng thận, do đó hoạt hóa adenyl cyclase, tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate), AMP vòng này sẽ kích hoạt phosphoprotein kinase nội bào, trong đó có protein điều hoà sự sản xuất hormon steroid cấp tính (steroidogenic acute regulatory protein- StAR) ACTH có nhiều tác dụng: tăng thành lập cholesterol tự do vì tăng hoạt tính men cholesterol esterase và giảm hoạt tính men cholesteryl ester synthetase; tăng thu nạp lipoprotein bởi thượng thận Quá trình này kích thích sự cung cấp cholesterol cho men P450scc để chuyển thành 5-pregnenolon, đây là một phản ứng có giới hạn về tốc độ, khởi đầu cho quá trình tổng hợp hormon steroid (Hình 1.2).[18],[94]

Hình 1.2 Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó

Đây là phản ứng chuyển từ cholesterol thành pregnenolone ACTH có thể làm tăng thu nhận cholesterol bằng cách tăng số lượng và ái lực của thụ thể của lipoprotein

tỉ trọng thấp (LDL receptors) α s Stimulatory α subunit of the guanine binding protein; AC, adenylate cyclase; βγ, βγ subunits of the guanine nucleotide binding protein; StAR, steroid acute regulatory protein

 Nhịp tiết hormon trong ngày

Nhịp ngày đêm chi phối sự tiết ACTH và cortisol theo đợt Hệ thần kinh trung ương điều hòa số lượng và cường độ các đợt tiết CRH và ACTH Nồng độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ đầu sau khi đi ngủ, có thể giảm đến mức không đo được Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứ năm, cortisol bắt đầu tăng và tăng nhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắt đầu giảm khi tỉnh dậy Khoảng một nửa số cortisol trong ngày được tiết ra vào thời kỳ này Sau đó cortisol giảm dần trong ngày, đợt tiết ít đi và cường độ cũng giảm Tuy nhiên khi ăn và tập luyện sự tiết cortisol sẽ gia tăng.[2],[94]

Sự tiết cortisol thay đổi theo tùy từng cá nhân Nhịp điệu trong ngày cũng thay đổi tùy theo giấc ngủ, sáng tối, giờ ăn Ngoài ra nhịp điệu còn thay đổi theo:

- Stress cơ thể như bệnh nặng, phẫu thuật, chấn thương, nhịn đói

- Stress tâm lý (lo lắng, trầm cảm, hoang tưởng, bệnh tâm thần)

- Rối loạn hệ thần kinh trung ương và tuyến yên

 Đáp ứng với stress

ACTH huyết tương và sự tiết cortisol đáp ứng với stress thực thể ACTH và cortisol tăng vài phút sau khi có stress thực thể như phẫu thuật, hạ đường huyết Nếu stress kéo dài sẽ mất nhịp điệu trong ngày Hệ thần kinh trung ương đáp ứng với stress và làm tăng CRH, do đó ACTH sẽ tăng Nếu dùng glucocorticosteroid liều cao lâu ngày hoặc bị hội chứng Cushing sẽ không có đáp ứng của ACTH và cortisol với stress Ngược lại, sau khi cắt thượng thận, đáp ứng của ACTH sẽ gia tăng với stress [18]

 Cơ chế điều hòa ức chế ngược

Glucocorticosteroid có tác dụng ức chế ngược lên CRH và ACTH, và

do đó ức chế sự tiết cortisol Sự ức chế ngược của glucocorticosteroid xảy ra

cả ở hạ đồi và tuyến yên theo 2 cơ chế khác nhau sau đây

Cơ chế ức chế ngược nhanh

Sự ức chế nhanh ACTH này tùy thuộc tốc độ tăng của glucocorticosteroid chứ không tùy thuộc liều Sự ức chế ngược này nhanh, bắt đầu sau vài phút, kéo dài dưới 10 phút, có lẽ do tác dụng của glucocorticosteroid lên màng tế bào Cơ chế này diễn ra nhanh nên không phải là do tác động của glucocorticosteroid lên thụ thể glucocorticosteroid ở bào tương (cytosol) để ảnh hưởng tới sao chép mRNA đặc hiệu cho ACTH trong nhân tế bào [18]

Cơ chế ức chế ngược chậm

Sau giai đoạn ức chế tùy thuộc tốc độ, glucocorticosteroid sẽ ức chế CRH và ACTH theo cơ chế vừa tùy thuộc tốc độ, vừa tùy thuộc liều Nếu dùng glucocorticosteroid kéo dài, ACTH sẽ tiếp tục giảm và sẽ không tăng

nếu bị kích thích, cuối cùng sẽ ức chế sự tiết CRH, ACTH, hậu quả là vùng

bó và vùng lưới sẽ bị teo do thiếu ACTH kích thích Trục hạ đồi-tuyến tuyến thượng thận bị ức chế sẽ không đáp ứng với stress và các kích thích Cơ chế ức chế ngược chậm qua trung gian của thụ thể glucocorticosteroid kinh điển, do đó làm giảm sự tổng hợp của RNA thông tin đối với tiền chất của ACTH là chất pro-opiomelanocortin.[18]

yên-1.2 Tác dụng sinh học của glucocorticosteroid

Glucocorticosteroid thuộc nhóm hormon steroid, nhóm hormon này có

cơ chế tác dụng gắn vào thụ thể đặc hiệu trong bào tương Các thụ thể của glucocorticosteroid hiện diện ở tất cả các cơ quan Sự thay đổi cấu trúc của glucocorticosteroid có thể tạo ra các dạng thuốc tổng hợp với hoạt tính glucocorticosteroid mạnh hơn nếu có ái lực mạnh hơn đối với thụ thể glucocorticosteroid và làm thuốc chậm thải ra khỏi huyết tương để tăng khả năng tiếp xúc với mô Nhiều thuốc glucocorticosteroid tổng hợp ít có tác dụng mineralocorticoid do đó ít gây giữ natri, tăng huyết áp và giảm kali.[18]

Glucocorticosteroid xâm nhập qua màng tế bào và gắn với protein thụ thể của glucocorticosteroid trong bào tương Sau đó phức hợp

“glucocorticosteroid được hoạt hóa-thụ thể“ sẽ xâm nhập vào nhân tế bào và gắn với các vị trí chuyên biệt ở DNA của nhân, đây là nguyên tố điều hòa glucocorticosteroid Các gen đặc hiệu được biểu lộ và có sự sao chép của RNA thông tin, protein đặc hiệu được tổng hợp để phát huy tác dụng của glucocorticosteroid Dù các thụ thể đối với glucocorticosteroid giống nhau ở nhiều mô nhưng các protein được tổng hợp thay đổi rất nhiều tùy theo mô đích và do đó phát huy các tác dụng khác nhau ở các mô khác nhau.[18]

Cấu trúc các thụ thể của glucocorticosteroid rất giống với cấu trúc thụ thể của các hormon steroid khác (như mineralocorticoid, estrogen,

progesteron) và cũng giống như thụ thể hormon giáp trạng và gen sinh ung (oncogen) V-erbA

Cortisol và corticosterone cũng gắn với các thụ thể của mineralocorticoid với ái lực mạnh như aldosteron Tuy nhiên ở các mô nhạy cảm với mineralocorticoid có sự biểu lộ của men 11 hydroxysteroid dehydrogenase (11-HSD), men này bất hoạt tác dụng của glucocorticosteroid, do đó tính chuyên biệt của thụ thể mineralocorticoid được duy trì Ở các mô khác, men này giới hạn bớt ảnh hưởng của glucocorticosteroid.[18]

1.3 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do

glucocorticosteroid

Từ cuối những năm 1940, sau khi ACTH và glucocorticosteroid được dùng trên lâm sàng người ta có ghi nhận những bệnh nhân bị sốc do suy chức năng vỏ thượng thận liên quan tới các thuốc này Tuy nhiên không có xét nghiệm sinh hóa để chứng minh là suy chức năng vỏ thượng thận Biểu hiện với tình trạng hạ huyết áp kéo dài hay tụt huyết áp đáp ứng có với điều trị bằng hydrocortisone không đủ tin cậy để kết luận về chức năng của vỏ thượng thận có suy giảm hay không Người ta đã chứng minh nồng độ cortisol huyết tương ở các trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận thấp hơn so với người bình thường trong cùng mức độ stress

Vào đầu thập kỷ 1960 khi có xét nghiệm cortisol huyết tương, người ta thấy những trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận đáp ứng được tiêu chí này Có rất ít ca được báo cáo có suy thượng thận cấp sau khi điều trị bằng glucocorticosteroid có thể do bệnh nhân được điều trị glucocorticosteroid đúng cách hoặc bác sĩ không muốn báo cáo các ca đó

Suy chức năng vỏ thượng thận do điều trị bằng glucocorticosteroid là nguyên nhân thường gặp nhất trong các nguyên nhân của suy chức năng vỏ

thượng thận (bảng 1.1), xảy ra do glucocorticosteroid ức chế vùng hạ đồi

tuyến yên làm giảm ACTH.[60],[64],[69],[81],[87] Giai đoạn sớm nồng độ nền của ACTH và cortisol có thể bình thường Tuy nhiên lúc này dự trữ của ACTH đã bị suy giảm, khi có stress thì đáp ứng tiết cortisol cũng không đủ

Sự thiếu ACTH kéo dài sẽ làm vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo,

do đó làm giảm tiết cortisol và androgen của tuyến thượng thận, trong khi đó

sự tiết aldosteron bình thường Đến giai đoạn này toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận sẽ bị suy yếu, do đó giảm đáp ứng tiết ACTH khi có stress

và khi dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng của thượng thận tiết cortisol cũng suy giảm Khi đang điều trị glucocorticosteroid, ngưng thuốc đột ngột có thể gây suy thượng thận cấp [94]

Bảng 1.1 Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

-Dùng glucocorticosteroid dài hạn

- U tuyến yên hoặc di căn

- U sọ hầu

- Phẫu thuật hoặc xạ tuyến yên

- Viêm tuyến yên lympho bào

Các mức độ ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận do glucocorticosteroid ngoại sinh:

Có thể gặp từ nhẹ tới nặng: (1) Không ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (2) Chỉ ức chế hạ đồi, tuyến yên (3) Ức chế toàn bộ trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận làm teo vỏ thượng thận chức năng: đây là tình trạng

ức chế mạnh nhất của glucocorticosteroid lên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận [62]

Tùy tình trạng mà bệnh nhân có các xét nghiệm thay đổi khác nhau

Ức chế hạ đồi, tuyến yên

Teo vỏ thượng thận chức năng

Kích thích ACTH 250µg Bình thường Bình thường Giảm

Sự ức chế thượng thận khi dùng glucocorticosteroid có thể xảy ra mà không có tình trạng hạ huyết áp Suy chức năng vỏ thượng thận do dùng glucocorticosteroid thường có tình trạng huyết áp thấp Tình trạng ức chế tuyến thượng thận thường hay gặp hơn là suy chức năng vỏ thượng thận, nó

dễ chuyển thành suy chức năng vỏ thượng thận rõ rệt, đặc biệt hay gặp trong tình huống phẫu thuật hay gây mê Theo nghiên cứu của Hahner và cộng sự

thấy rằng ở những bệnh nhân có suy vỏ thượng thận mạn nguyên phát hay thư phát yếu tố thúc đẩy bị suy thượng thận cấp thường gặp là nhiễm trùng tiêu hóa, sốt và những tình trạng stress khác như đau nhiều, phẫu thuật, căng thẳng tâm lý, và thai kỳ [49]

1.4 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid

Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng glucocorticosteroid: (1) Trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế gây suy chức năng vỏ thượng thận, (2) bệnh lý nền nặng lên, (3) Hội chứng ngưng thuốc (glucocorticosteroid withdrawal syndrome): bệnh nhân có biểu hiện khó chịu khi ngưng hay chỉ giảm liều thuốc glucocorticosteroid, mặc dù xét nghiệm đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bình thường [53],[54]

Có nhiều triệu chứng và dấu hiệu của suy chức năng vỏ thượng thận

thứ phát và suy vỏ thượng thận nguyên phát giống nhau (xem bảng 1.3) Đa

số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và xảy ra từ từ như mệt, yếu, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn Bệnh nhân có thể đến khám

vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng Hạ huyết áp

tư thế xảy ra trong suy chức năng vỏ thượng thận do corticoid là do giảm đáp ứng của các thụ thể catecholamin Bệnh nhân sẽ không có xạm da do ACTH giảm thấp do tác dụng ức chế của glucocorticosteroid ngoại sinh [81]

Xét nghiệm máu thấy natri giảm do giảm cortisol, tăng tiết vasopressin,

và giữ nước

Bảng 1.3 Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

- Mệt, yếu, suy nhược thần kinh

Ngoài ra, thầy thuốc cũng cần cảnh giác suy chức năng vỏ thượng thận với những tình huống nghi ngờ có dùng glucocorticosteroid Bệnh nhân có thể không biết hoặc không muốn báo cáo về việc dùng glucocorticosteroid Bệnh nhân có thể dùng thuốc không rõ nguồn gốc, bệnh nhân có tiền căn đau khớp, bệnh nhân ung thư, vận động viên.[14]

Vì triệu chứng của suy chức năng vỏ thượng thận không đặc hiệu nên cần làm xét nghiệm đo cortisol huyết tương tĩnh hoặc nghiệm pháp động để chẩn đoán

1.4.1 Các xét nghiệm chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận

Gồm 2 nhóm xét nghiệm: (1) Định lượng cortisol huyết tương buổi sáng là xét nghiệm tĩnh (2) Những nghiệm pháp động kích thích dùng các yếu tố kích thích tiết cortisol như: nghiệm pháp ACTH (Synacthen) liều cao

250 µg, nghiệm pháp ACTH liều thấp 1µg, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin, nghiệm pháp metyrapone [7],[34],[45]

Cần đảm bảo bệnh nhân không dùng glucocorticosteroid ngoại sinh khi

đo cortisol để chắc chắn cortisol đo được là do vỏ thượng thận sản xuất ra Nói chung cần ngưng thuốc glucocorticosteroid trước 24-48 giờ trước khi đo cortisol máu Thực tế thường ngưng prednisone hoặc hydrocortisone 1 ngày trước khi đo cortisol hay làm nghiệm pháp động [45],[62]

1.4.1.1 Cortisol huyết tương buổi sáng

Đã được dùng làm chỉ số đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ở bệnh nhân không bị stress vì nó phản ánh sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận mạnh nhất trong ngày Tuy nhiên nếu nồng độ cortisol nằm trong khoảng giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương buổi sáng từ 8-25 µg/dL (được lấy từ những người không có bệnh lý trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận) cũng không loại trừ được suy vỏ thượng thận Nồng độ cortisol sáng có kết quả từ 9-19 µg/dL ở 15% bệnh nhân bị suy vỏ thượng thận

[45],[91] Giá trị tham khảo của nồng độ cortisol có thể thấy trong bảng 1.4

Nếu cortisol huyết tương buổi sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượng thận nếu đo cortisol huyết tương bất kì trong ngày ≥19 µg/dl Tuy nhiên, trên thực tế cortisol huyết tương có thể có kết quả trong giới hạn “bình thường” nhưng biểu hiện lâm sàng có gợi ý là thiếu cortisol thì không thể kết luận được mà cần phải làm nghiệm pháp động kích thích thượng thận [62],[81]

Nếu trong tình huống bệnh nhân bị chấn thương nặng, bệnh nặng đặc biệt là

bị sốt và tụt huyết áp là những stress nặng cấp tính, nếu đo cortisol huyết tương< 20 µg/dL có thể xem như bị suy chức năng vỏ thượng thận Ở những bệnh nhân ngoại trú ổn định thì cần làm nghiệm pháp động kích thích đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

Bảng 1.4 Giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương

4 – 6 giờ chiều 2 - 14 µg/dL 55,2 – 386,3 nmol/L

“Nguồn: GardnerD.G và Shoback D 2011” [40]

Đa số các nghiên cứu cho thấy nồng độ cortisol huyết tương không phải

là chỉ số tin cậy dùng để dự đoán dự trữ của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận, vì nó không cho biết khả năng đáp ứng của trục này với stress [13],[57],[90]

Erturk và cộng sự nghiên cứu về việc đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bằng nghiệm pháp hạ đường huyết dùng insulin ở 193 đối tượng rối loạn chức năng tuyến yên cho thấy có tương quan giữa cortisol huyết tương nền và cortisol đỉnh sau khi hạ đường huyết (r=0,63; P<0,0001) Nếu lấy cortisol huyết tương nền < 5 µg/dL (138 nmol/L) để chẩn đoán là suy vỏ thượng thận (so với đáp ứng cortisol sau hạ đường huyết, suy chức năng vỏ thượng thận chẩn đoán dựa vào đỉnh cortisol <18 µg/dL sau khi hạ đường huyết), thì xét nghiệm này có độ chuyên là 100% nhưng độ nhạy chỉ có 36% Khi dùng mức cortisol huyết tương nền là < 10 µg/dL (275 nmol/L) để chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận thì độ nhạy là 62%, nhưng độ chuyên giảm còn 77% [35]

1.4.1.2 Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250µg

Synacthen là hormon hướng vỏ thượng thận được tổng hợp có hoạt tính của ACTH nội sinh Nó là một chuỗi polypeptide dài gồm 24 axit amin đầu tiên của ACTH tự nhiên Synacthen tiêm bắp hay tĩnh mạch hấp thu nhanh vào máu và biến mất khỏi tuần hoàn nhanh chóng do sự thủy phân bởi enzyme Thời gian bán hủy T1/2 khoảng 15 phút 1 ống synacthen chứa 250 µg/1 ml.[15],[21],[82]

Phương pháp thực hiện hay dùng như sau: đo cortisol huyết tương 3 lần: lúc 0 phút (trước khi tiêm ACTH), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều cao 250 µg Là nghiệm pháp thường được dùng nhất trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận Nghiệm pháp này cần làm cho tất cả các bệnh nhân có nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận Ở người khỏe mạnh, đáp ứng cortisol sau tiêm ACTH tốt nhất vào buổi sáng, nhưng ở bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận thì sau tiêm ACTH

có đáp ứng cortisol giống nhau cả buổi sáng lẫn chiều Do đó nên thực hiện nghiệm pháp vào buổi sáng để giảm khả năng chẩn đoán nhầm là suy chức năng vỏ thượng thận ở người bình thường.[21],[45]

Kết quả của nghiệm pháp này cho phép đánh giá trực tiếp hoạt động của vỏ thượng thận Tuy nhiên nó cũng gián tiếp cho biết chức năng của tuyến yên và hạ đồi, bởi vì hoạt động của tuyến thượng thận tùy thuộc vào ACTH nội sinh Khi chức năng của hạ đồi và tuyến yên suy giảm dẫn tới làm giảm ACTH, khi đó vỏ thượng thận sẽ giảm khả năng đáp ứng với kích thích ngoại sinh

Có 2 vấn đề về việc đánh giá kết quả của nghiệm pháp:

- Chọn tiêu chí nào tốt hơn để đánh giá đáp ứng của thượng thận: đỉnh đáp ứng cortisol sau tiêm Synacthen hay là mức độ gia tăng cortisol

- Chọn ngưỡng nồng độ cortisol nào sau khi tiêm synacthen để xác định thượng thận đáp ứng đầy đủ

 Tiêu chí nào đánh giá đáp ứng của thượng thận

Trước đây cả 2 tiêu chí đánh giá mức độ gia tăng cortisol và nồng độ cortisol tuyệt đối sau tiêm synacthen đều được xem là quan trọng Tuy nhiên tiêu chí mức độ gia tăng cortisol sau tiêm synacthen không tin cậy vì nó không phân biệt được bệnh nhân bình thường và bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận 1/3 người bình thường có mức độ gia tăng cortisol dưới 7 µg/dL sau tiêm Synacthen Bởi vì biên độ tăng cortisol tỉ lệ nghịch với cortisol nền,

do đó vào buổi sáng ACTH và cortisol nội sinh cao nên mức độ tăng cortisol sau synacthen sẽ nhỏ hơn Đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm ACTH không bị ảnh hưởng bởi thời điểm trong ngày, do đó có thể dùng để đánh giá chức năng thượng thận tốt hơn so với mức độ gia tăng cortisol [35],[45]

 Ngưỡng nồng độ cortisol chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận trong nghiệm pháp ACTH liều cao 250 µg

Tiêu chí ngưỡng đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm ACTH 250 µg 30 phút hay 60 phút gọi là bình thường thay đổi dao động từ 18 – 21,7 µg/dL (500 tới

600 nmol/L).[12],[22],[23],[34],[42],[63],[82],[88]

Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát đánh giá bằng nghiệm pháp ACTH 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin, cho thấy độ nhạy và độ chuyên của nghiệm pháp này có thể dao động rất nhiều trong các nghiên cứu, độ nhạy từ

40% tới 100% và độ chuyên từ 69% tới 100% [26], [106] (bảng 1.5) Có sự

khác nhau về độ nhạy và độ chuyên như trên có thể do nhiều lý do khác nhau Đầu tiên là do ngưỡng cortisol để đánh giá đáp ứng bình thường của cả 2 nghiệm pháp đều thay đổi trong các nghiên cứu Ngoài ra ở những bệnh nhân

suy chức năng vỏ thượng thận đáp ứng cortisol tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết có tính lặp lại thấp [84]

Bảng 1.5 Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid hoặc có bệnh lý tuyến yên

Nghiên cứu Thời gian sau

Cunningham et al [26] TB, 60 phút 550 nmol/L

(20µg/dL)

500nmol/L (18µg/dL)

40 (8/20) 100 (15/15)

Lindholm [66] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

73 (19/26) 99 (135/136)

Stewart [93] TB, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

90 (9/10) 85 (51/60)

Hartzband [50] TM, đỉnh cortisol 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

80 (8/10) 100 (13/13)

Tordjman [102] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

50 (8/16) 89 (33/37)

Kane [57] TB, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

500 nmol/L (18µg/dL)

100 (9/9) 69 (9/13)

Rasmuson [86] TM, đỉnh cortisol 500nmol/L

(18µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

81 (13/16) 91 (10/11)

Mukherjee [77] TB, 30 phút 580 nmol/L

(21µg/dL)

580 nmol/L (21µg/dL)

71 (5/7) 91 (10/11)

Weintrob [106] TM, đỉnh cortisol 520 nmol/L

(18,8µg/dL)

520 nmol/L (18,8µg/dL)

90 (9/10) 100 (20/20)

Mayenknecht [73] TM, 30 phút 550 nmol/L

(20µg/dL)

620 nmol/L (22,5µg/dL)

65 (15/23) 95 (20/21)

Bangar and Clayton [12] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

600 nmol/L (21,7µg/dL)

85 (17/20) 96 (47/49)

Talwar [99] TM, đỉnh cortisol 550 nmol/L

(20µg/dL)

550 nmol/L (20µg/dL)

54 (7/13) 100 (11/11)

Suliman [98] TM, 30 phút 500 nmol/L

(18µg/dL)

67 (10/15) 100 (36/36)

HĐH: nghiệm pháp hạ đường huyết; TB: tiêm bắp; TM: tiêm mạch

Trong nghiên cứu phân tích gộp của Dorin và cộng sự gồm 20 nghiên cứu dùng nghiệm pháp ACTH đánh giá chức năng thượng thận, cho thấy khi dùng giới hạn trên của ngưỡng cortisol (600 nmol/L hay 21,7 µg/dL) sau tiêm

ACTH làm tăng độ nhạy và giảm độ chuyên, do đó tăng tỉ lệ xét nghiệm dương giả của nghiệm pháp ACTH Kết quả dương tính giả có nghĩa bệnh nhân có chức năng thượng thận bình thường nhưng vẫn chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận, dẫn tới phải dùng glucocorticosteroid kéo dài không cần thiết Nếu dùng ngưỡng cortisol huyết tương là 500 nmol (18 µg/dL) thì độ chuyên của nghiệm pháp ACTH sẽ tăng Tuy nhiên nếu dùng ngưỡng cortisol này, khi bệnh nhân có khả năng cao bị suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

mà có đáp ứng cortisol huyết tương > 500 nmol/L (18 µg/dL) trong nghiệm pháp ACTH có thể cần phải đánh giá bằng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin hay nghiệm pháp metyrapone [34]

Vai trò nghiệm pháp ACTH liều cao 250µg trong suy chức năng vỏ thượng thận mới xảy ra:

Nghiệm pháp ACTH liều cao không loại trừ được suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát mới xảy ra hay suy tuyến yên mới xảy ra (ví dụ sau mổ tuyến yên 1-2 tuần) Ở bệnh nhân mới bắt đầu rối loạn chức năng tuyến yên, vài tuần sau đó vỏ thượng thận vẫn có khả năng đáp ứng với ACTH ngoại sinh, bởi vì vỏ thượng thận chưa bị teo lại ngay sau khi không có ACTH Do

đó nghiệm pháp kích thích bằng ACTH có thể bình thường nhưng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin hay nghiệm pháp metyrapone lại đáp ứng bất thường.[24]

Trong nghiên cứu của Agha và cộng sự cho thấy nghiệm pháp ACTH liều cao có giá trị đánh giá chức năng thượng thận khi thực hiện sau phẫu thuật tuyến yên ít nhất 4 tháng hay sau điều trị xạ 9 tháng Chỉ có 2 trong 137 bệnh nhân có cortisol sau tiêm ACTH 30 phút là 18.2 và 22.7 µg/dL (510 and

635 nmol/liter) về sau có biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận [4]

Do đó nếu lâm sàng bệnh nhân có triệu chứng phù hợp suy chức năng

vỏ thượng thận thứ phát, nhưng nghiệm pháp Synacthen đáp ứng bình thường thì nên làm thêm các nghiệm pháp động đánh giá trực tiếp chức năng vùng tuyến yên và hạ đồi.[92]

1.4.1.3 Nghiệm pháp kích thích bằng Synacthen tác dụng ngắn liều thấp 1 µg

Nguyên tắc cũng tương tự như nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều cao 250µg Tuy nhiên với liều 1 µg ACTH sẽ tạo ra một nồng độ ACTH trong máu bệnh nhân gần với nồng độ sinh lý hơn là dùng liều cao Cả 2 nghiệm pháp ACTH liều thấp và cao đều tạo ra nồng độ ACTH vượt mức sinh lý: sau tiêm liều ACTH 250 µg nồng độ sẽ là 60.000 pg/mL (1320 pmol/L) và sau tiêm ACTH 1 µg sẽ tạo ra nồng độ là 1900 pg/mL (41.8 pmol/L) [79]

Vì ACTH không có dạng đóng gói với nồng độ 1 µg, do đó cần pha loãng theo phương pháp như sau: dùng ống tiêm 1ml lấy 0,2 ml Synacthen (50µg ACTH) bơm vào lọ chứa 24,8ml NaCL0.9% để tạo ra dung dịch nồng

độ 2 µg/ml Sau khi lắc kỹ, dùng ống tiêm 1 ml lấy 0,5 ml (1 µg ACTH) và tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân

Tiến hành:

Lấy máu đo cortisol, ACTH (thời điểm 0 phút), ngay sau đó tiêm mạch

1 µg ACTH hoặc liều 0.5 µg (80 milli-international units)/ 1,73 m2 da 30 phút sau tiêm ACTH sẽ lấy máu đo lại cortisol.[34],[82]

Một số nghiên cứu cho thấy nghiệm pháp ACTH liều thấp có ích để chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nhẹ ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng hít glucocorticosteroid hoặc sau một đợt điều trị ngắn hạn bằng glucocorticosteroid.[5],[51]

Chưa biết rõ nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều thấp 1µg có tốt hơn dùng liều cao 250µg hay không Trong nghiên cứu phân tích gộp của Dorin và cộng sự ở bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát, khi có cùng độ chuyên là 95% thì nghiệm pháp liều thấp 1 µg có độ nhạy là 61,4%, gần giống nghiệm pháp liều cao 250µg có độ nhạy là 57% [34],[96]

1.4.1.4 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

Vào năm 1941 lần đầu tiên Fraser và cộng sự mô tả việc sử dụng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin trong chẩn đoán chức năng tuyến yên Cho tới này nghiệm pháp này vẫn được xem là nghiệm pháp “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận bởi vì nó đánh giá tính toàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận Stress hạ đường huyết là một kích thích mạnh, gián tiếp lên vùng hạ đồi và tuyến yên làm tăng tiết ACTH, dẫn tới tăng cortisol Đây là phương pháp nhạy trong chẩn đoán bệnh nhân có nguy cơ bị suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát [45],[94]

Thực hiện nghiệm pháp bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác dụng nhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ đường huyết tới mức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L) Hạ đường huyết dưới mức này

là kích thích mạnh tiết ACTH và cortisol, nồng độ cortisol bình thường phải tăng trên 18-20 µg/dL [35],[45],[59],[81],[89],[97] Nếu không đạt được mức cortisol này thì xem như trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận không đáp ứng với kích thích Có thể điều chỉnh tăng liều insulin tác dụng nhanh 0,2 IU/kg nếu bệnh nhân có đề kháng insulin như: béo phì, bệnh to đầu chi, đái tháo đường típ 2 Điều chỉnh giảm liều insulin nếu bệnh nhân có suy tuyến yên để tránh hạ đường huyết kéo dài, tuy nhiên liều <0,1 IU /kg có thể không đủ tin cậy để làm hạ đường huyết đầy đủ [36],[45]

Nghiệm pháp cần phải có bác sĩ theo dõi sát tình trạng hạ đường Chống chỉ định khi bệnh nhân có tiền căn co giật, bệnh mạch vành Tuy nhiên nghiệm pháp có thể thực hiện an toàn nếu bác sĩ có kinh nghiệm làm nghiệm pháp này Nhưng thực tế do làm mất nhiều thời gian và phức tạp nên nghiệm pháp không được thực hiện thường qui Nếu chống chỉ định nghiệm pháp hạ đường huyết có thể dùng nghiệm pháp metyrapone [36],[45]

1.4.1.5 Nghiệm pháp Metyrapone

Được xem là nghiệm pháp đặc hiệu để đánh giá dự trữ ACTH của tuyến yên, có thể thay thế nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin.[25] Tuy nhiên hiện tại ở Việt Nam chưa có thuốc này

Bình thường Metyrapone ức chế men 11 bêta hydroxylase, đây là men tác động chuyển 11-desoxycortisol thành cortisol (khâu cuối của quá trình tổng hợp cortisol), làm cho nồng độ cortisol huyết tươnggiảm xuống sẽ kích thích sản xuất ACTH Nồng độ 11-desoxycortisol tăng lên nhưng không có hoạt tính glucocorticosteroid, do đó nó không ức chế sự sản xuất ACTH Sự