Tài liệu Giáo trình Viêm khớp dạng thấp - Tây Y ppt

Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines Interleukine 1, TNF α, các lympho T, yếu tố cơ đị

Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác

sĩ chuyên khoa Khớp (Rheumatologist) càng sớm càng tốt Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm dò cần thiết để chẩn đoán xác định, để đánh giá tình trạng bệnh, để tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp và đạt hiệu quả cao nhất

Các xét nghiệm và thăm dò cần thiết:

• Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP)

• Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor – RF)

• X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay)

• Đánh giá chức năng khớp

• Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh

Các đầu tư nghiên cứu:

- Các mục tiêu nghiên cứu nhằm: xác định chẩn đoán, mô tả mọi biểu hiện ngoài khớp và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng

- Cần chẩn đoán với nhiều bệnh lý viêm khớp mãn tính nhưng không phải là VKDT:

• Nhóm bệnh viêm khớp liên quan đến cột sống có huyết thanh chẩn đoán

âm tính, bao gồm: Viêm khớp vẩy nến (Psoriatic Arthritis), Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis), Viêm khớp phản ứng (Reactive Arthritis)… Có đặc điểm : Viêm khớp không đối xứng ở một hoặc nhiều khớp Thường gặp ở nam giới, tuổi < 40

• Thoái hóa khớp (Osteoarthritis, Arthrosis)

• Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythemathosus)

- Áp dụng và đánh giá hiệu quả lâm sàng của các biện pháp điều trị, đặc biệt các biện pháp sinh học và không sinh học mới, đơn độc hoặc kết hợp với các điều trị

cổ điển

B Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn

• Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25–30 người/100.000 dân/mỗi năm

• Khoảng 50 % bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ

• Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp nhất là tuổi 30 – 60

• Bệnh gặp nhiều ở nữ, tỷ lệ Nữ/Nam là 3/1

C Sinh bệnh học

Nguyên nhân của bệnh hiện còn chưa được làm rõ, tuy nhiên bệnh được coi là một bệnh tự miễn khá quan trọng và điển hình ở người Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian

tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), các lympho T, yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), yếu tố tăng trưởng nội sinh… trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh để cắt đứt hoặc khống chế vòng xoắn bệnh lý phức tạp này

Nguyên nhân gây bệnh

• Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhưng chưa được xác định chắc chắn

• Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân

là nữ) và tuổi (60-70% gặp ở người trên 30 tuổi)

• Yếu tố di truyền: VKDT có tính gia đình, có liên quan với kháng nguyên hóa hợp tổ chức HLA DR4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố này, trong khi tỷ

lệ này ở cộng đồng chỉ là 30%)

• Các yếu tố thuận lợi khác: môi trường sống ẩm thấp, cơ thể suy yếu mệt mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật

Cơ chế:

Tác nhân gây bệnh tác động vào cơ thể có yếu tố cơ địa dễ tiếp nhận bệnh Cơ thể sinh ra kháng thể (IgG) chống lại tác nhân gây bệnh Sau đó bản thân kháng thể này lại trở thành tác nhân gây bệnh mới, kích thích cơ thể sinh ra kháng thể khác chống lại nó gọi là tự kháng thể (yếu tố dạng thấp) Kháng thể ban đầu và tự kháng thể với sự có mặt của bổ thể kết hợp thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể (phức hợp miễn dịch) trong dịch khớp Các bạch cầu đa nhân và đại thực bào đến để thực bào phức hợp miễn dịch này, đến lượt các tế bào này bị hủy hoại bởi chính các men tiêu thể mà chúng giải phóng ra để tiêu phức hợp miễn dịch Sự phá hủy của các đại thực bào và bạch cầu đa nhân giải phóng các men tiêu thể và các chất trung gian gây viêm (mediator viêm) Các chất này gây hủy hoại màng hoạt dịch khớp và thu hút các bạch cầu và đại thực bào mới từ các nơi khác đến làm cho quá trình viêm không đặc hiệu

kéo dài không dứt, mặc dù tác nhân gây viêm ban đầu không còn phát huy tác dụng

* Một số biểu hiện bệnh sinh cuả viêm khớp dạng thấp:

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh VKDT

• Một số cặp allenes cuả phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex- MHC) (HLA-DR1 và HLA-DR4) dẫn đến mắc bệnh Viêm khớp dạng thấp và các phân tử trên tế bào mang kháng nguyên tương ứng (tế bào B, tế bào dendritic, các đại thực bào hoạt hóa) biểu hiện các kháng nguyên peptides với các

tế bào T

• Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1 – LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1)

• Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α -TNF α), interferon γ (IFN γ) Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 và COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG) Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals)

và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT Chúng hoạt hoá men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra)

Figure 1 B-cell lymphoma subtypes associated with chronic inflammatory rheumatic diseases: postulated cellular origin and the influences on their malignant phenotype.

Chronic B-cell activation and proliferation combined with impaired T-cell control might enhance the risk for malignant B-cell transformation in chronic inflammatory autoimmune diseases, such as primary Sjö gren’s syndrome, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus After the acquisition of a primary oncogenic lesion—such as the reciprocal chromosomal translocation involving one of the immunoglobulin gene loci and a proto-oncogene—cell cycle deregulation and additional molecular aberrations, as well as interaction with the local microenvironment, determine the phenotype and behavior of the malignant B cells The lymphomas statistically associated with primary Sjögren’s syndrome, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus might be derived from antigen-exposure or post-antigen-exposure stages of B-cell differentiation Persistent antigenic stimulation

is also suggested to promote progression in some lymphomas that express functional immunoglobulin surface receptors Notably, a strong impact of the T-cell-independent differentiation pathway might be suspected, e.g for the development of the marginal- zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue-type and its high- grade transformation The cellular origin of the non-germinal center subtype (also known as in-vitro-activated B cell subtype) of diffuse large B-cell lymphoma is not yet known, but it can be clearly distinguished from the germinal center-subtype of diffuse large B-cell lymphoma by gene expression profiling in most cases Abbreviations: BAFF, B-cell activating factor; cHL, classical Hodgkin’s lymphoma; DCBL, diffuse large B-cell lymphoma; GC, germinal center; LPCL, lymphoplasmacytoid lymphoma (Waldenstrom macroglobulinemia); MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; MZL, marginal-zone B-cell lymphoma.

D Hậu quả của quá trình viêm

- Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hoá các bổ thể

- Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs)

- Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các chất hoá ứng động… có nguồn gốc từ fibroblast

- Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính

E.Giải phẫu bệnh

Hình ảnh tổn thương giải phẫu bệnh của khớp tùy thuộc vào mức độ tiến triển của bệnh mà có biểu hiện khác nhau:

- Đại thể: giai đoạn đầu chỉ sưng và nề phần mềm về sau biến dạng và lệch trục

khớp Khớp cổ tay có hình bướu lạc đà, khớp ngón tay ngón chân có hình thoi

- Vi thể:

(A) Normal synovial joint and (B) rheumatoid arthritis joint Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Drug Discovery, © 2003 [1]

+ Màng hoạt dịch khớp: ở giai đoạn đầu thấy phù nề xung huyết, xâm nhập nhiều tế bào viêm chủ yếu là bạch cầu N Giai đoạn sau thấy các tế bào hình lông (nhung mao) của màng hoạt dịch tăng sinh, đồng thời tăng sinh cả lớp liên bào phủ của tế bào hình lông ở tổ chức đệm của màng hoạt dịch thấy tăng sinh các mạch máu tân tạo Xâm nhập nhiều tế bào viêm chủ yếu là lymphocyte và plasmocyte quanh các mạch máu Xuất hiện các ổ hoại tử dạng tơ huyết trong tổ chức đệm Giai đoạn muộn màng hoạt dịch bị xơ hóa và vôi hóa làm cho khớp bị dính và biến dạng

+ Sụn khớp: sụn khớp biến thành màu vàng đục, mỏng, về sau xuất hiện các chỗ loét Giai đoạn muộn bị xơ hóa và dính

+ Phần xương dưới sụn ở đầu khớp: giai đoạn đầu thấy xuất hiện hiện tượng loãng xương Các bè xương thưa, về sau xuất hiện các ổ khuyết xương, cuối cùng xơ hóa và dính hai đầu xương

+ Dịch khớp: lỏng, giảm độ nhớt, có màu vàng nhạt Lượng tế bào tăng nf, chủ yếu là bạch cầu N Còn thấy xuất hiện những bạch cầu N trong bào tương có nhiều hạt nhỏ giống như hình quả nho, được gọi là tế bào hình nho (ragocyte) Đó là các tế bào

đã thực bào các phức hợp miễn dịch Khi số lượng tế bào hình nho trên 10% số lượng

tế bào trong dịch khớp thì có giá trị chẩn đoán VKDT

F Triệu chứng lâm sàng

1 Triệu chứng tại khớp

1.1 Giai đoạn khởi phát

• Bệnh thường khởi phát từ từ, tăng dần, chỉ khoảng 10-15% bệnh bắt đầu đột ngột và cấp tính Trước khi có triệu chứng của khớp, bệnh nhân có thể có biểu hiện như sốt nhẹ, mệt mỏi, gầy sút, ra nhiều mồ hôi, tê các đầu chi, ra nhiều mồ hôi, rối loạn vận mạch

• Vị trí: 65% (2/3 trường hợp) bắt đầu chỉ viêm 1 khớp, 35% (1/3 trường hợp) khởi đầu bằng viêm các khớp nhỏ ở bàn tay, 30% khởi đầu bằng viêm khớp gối, còn lại là các khớp khác

• Tính chất: Các khớp viêm sưng đau rõ nhưng ít đỏ và ít nóng, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường gặp ở 20% trường hợp, đau nhiều về nửa đêm gần sáng

và khi vận động Giai đoạn này kéo dài vài tuần đến vài tháng rồi chuyển sang giai đoạn toàn phát

1.2 Giai đoạn toàn phát

Vị trí viêm khớp: thường xuất hiện viêm đau nhiều khớp (nên còn gọi là bệnh

viêm đa khớp dạng thấp)

• Cổ tay 90% Khớp ngón gần 80% Khớp bàn ngón 70%

• Khớp gối 90% Khớp khuỷ 60%

• Bàn chân 70%Cổ chân 70% Ngón chân 60%

• Các khớp háng, cột sống, hàm, ức đòn đều hiếm gặp và nếu có viêm các khớp này cũng thường là ở giai đoạn muộn

Tính chất viêm:

• Đối xứng 95%

• Ở bàn tay và bàn chân thường sưng phần mu hơn phần gan

• Sưng đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ, có thể có nước ở khớp gối

• Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng 90%

• Đau tăng nhiều về đêm (gần sáng)

- Các dấu hiệu biến chứng: bệnh tiến triển từng đợt nặng dần, dần dần xuất

hiện tình trạng dính và biến dạng khớp như: ngón tay hình thoi, cổ tay hình lưng lạc

đà, bàn ngón tay dính và biến dạng ở tư thế nửa co và lệch trục về phía xương trụ gọi

là bàn tay gió thổi, ngón tay hình cổ cò, khớp gối dính ở tư thế hơi gấp

As evident in the picture below, bony erosions seen at the margins of the joint, at the

attachment of the synovium, are the hallmark of rheumatoid arthritis.

Reprinted from the Clinical Slide Collection on the Rheumatic Diseases, copyright 1991,

1995, 1997 Used by permission of the American College of Rheumatology.

2 Triệu chứng ngoài khớp

- Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, kém ăn, ra nhiều mồ hôi do rối loạn thần kinh thực vật, da xanh nhẹ do thiếu máu

- Tổn thương da:

+ Hạt dưới da (Rheumatoid Nodules): được coi là một dấu hiệu đặc hiệu, (ở

Việt nam chỉ gặp 5% số bệnh nhân) Các hạt nổi gờ trên mặt da, kích thước khoảng 20mm, cứng và dính vào nền xương, không đau, không có lỗ dò Hay gặp ở đầu trên xương trụ gần khớp khuỷu, đầu trên xương chày gần gối, hoặc quanh các khớp khác

5-+ Da khô nhất là các chi, lòng bàn tay bàn chân thường đỏ hồng do gãn mạch

Có thể phù một đoạn chi nhất là chi dưới do rối loạn dinh dưỡng và vận mạch

- Cơ, gân, dây chằng, bao khớp: Teo cơ quanh các khớp viêm như cơ liên đốt

và cơ giun bàn tay, dây chằng khớp thường bị viêm co kéo Một số ít trường hợp dây chằng bị giãn gây lỏng khớp Bao khớp có thể phình ra thành các kén hoạt dịch

- Tổn thương cơ quan, nội tạng: rất hiếm gặp

• Tim có thể bị viêm cơ tim nhưng biểu hiện kín đáo

• Có thể viêm màng ngoài tim, rối loạn dẫn truyền

• Hầu như không gặp tổn thương màng trong tim và van tim

• Có thể gặp viêm màng phổi nhẹ

• Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc

• Viêm và xơ các dây thần kinh quanh khớp, chèn ép thần kinh ngoại vi…

Rheumatoid Vasculitis

The most common clinical manifestations of vasculitis are small digital infarcts along

the nailbeds (see picture below) The abrupt onset of an ischemic mononeuropathy

(mononeuritis multiplex) or progressive scleritis is typical of rheumatoid vasculitis The

syndrome ordinarily emerges after years of seropositive, persistently active rheumatoid arthritis; however, vasculitis may occur when joints are inactive.

- Phản ứng Waaler Rose và Gama latex (Hình 6.22): là xét nghiệm phát

hiện yếu tố dạng thấp (tự kháng thể) trong huyết thanh máu bệnh nhân, chủ yếu đó là

một IgM có khả năng ngưng kết với globulin (IgG) Nếu dùng hồng cầu người hoặc cừu thì gọi là phản ứng Waaler Rose, phản ứng (+) khi ngưng kết ở độ pha loãng huyết thanh nhỏ hơn 1/16 Nếu dùng hạt nhựa latex thì gọi là phản ứng Gama latex, phản ứng (+) khi ngưng kết ở độ pha loãng huyết thanh nhỏ hơn 1/32 Các phản ứng này thường (+) muộn sau khi mắc bệnh một năm, với tỷ lệ khoảng 70-80% số bệnh nhân Mức độ (+) không liên quan với mức độ bệnh

- Hình cánh hoa hồng dạng thấp (Hình 6.23): dùng hồng cầu gắn với gama globulin và với lympho bào của bệnh nhân, nếu (+) sẽ thấy hình ảnh cánh hoa hồng

mà lympho bào ở giữa, bao quanh là những hồng cầu Hiện tượng này gặp ở 10% trường hợp

- Tế bào Hargraves: là các bạch cầu đa nhân thực bào các mảnh nhân của những tế bào bị phá hủy do yếu tố kháng nhân lưu hành trong máu bệnh nhân, gặp

khoảng 5-10% Ngoài ra còn có thể thấy kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng acid nhân trong máu bệnh nhân, nhưng tỷ lệ (+) thấp không có ý nghĩa chẩn đoán

3 Dịch khớp

Bình thường dịch khớp trong, không màu, nhớt như lòng trắng trứng, số lượng 3-5ml, lượng tế bào 500/ml, đa số là bạch cầu đơn nhân và tế bào màng hoạt dịch Lượng albumin khoảng 2g/dl, mucin (acid hyaluronic) 800mg/dl

- Dịch khớp lỏng, giảm độ nhớt, có màu vàng nhạt Lượng mucin giảm rõ (test mucin+++): Ly tâm dịch khớp rồi lấy 1ml ở trên cùng, thêm 4ml nước cất lắc đều, thêm 0,13ml acid acetic 7N Bình thường mucin tủa thành đám to xù xì, nước trong Nếu thấy kết tủa nhỏ, nhẵn, mềm, nước đục là viêm nhẹ; kết tủa nhỏ, nhiều, lắc tan, nước đục là viêm vừa; nếu kết tủa rất nhỏ, nước đục là viêm nặng)

- Lượng tế bào tăng nhiều, chủ yếu là bạch cầu N Có thể thấy tế bào hình nho, khi số lượng tế baog hình nho trên 10% thì có giá trị chẩn đoán

- Lượng bổ thể trong dịch khớp giảm so với huyết thanh