KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG KÊ ĐƠN VÀ LIỀU LƯỢNG METFORMIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 MẮC BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN 35 TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC LA GI NĂM 2020

Trong mẫu nghiên cứu cho thấy liều lượng sử dụng cho đối tượng này vượt qua mức khuyến cáo của bộ y tế của Việt Nam. Nên chúng tôi kiến nghị Khoa Dược của Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi cần có cảnh báo dược cho các bác sĩ về việc kê đơn metformin trên đối tượng này.Nhiều đối tượng có sử dụng metformin nhưng không được đưa vào nghiên cứu vì không được làm các xét nghiệm về chức năng thận để đánh giá mức lọc cầu thận. Chính vì vậy chúng tôi kiến nghị ban giám độc và phòng kế hoạch caacf khuyến cáo các bác sĩ nên kiểm tra chức năng thận thường xuyên ở các đối tượng nàyVì chất lượng kê đơn là kém ở 1920 bệnh nhân nên chúng tôi kiến nghị ban giám đốc cần phải đào tạo thêm bác sĩ chuyên khoa về Nội tiết trong thời gian tới, nhằm nâng cao chất lượng điều trị các bệnh lí về nội tiết.

SỞ Y TẾ TỈNH BÌNH THUẬN BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC LA GI

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG KÊ ĐƠN VÀ LIỀU LƯỢNG METFORMIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 MẮC BỆNH THẬN MẠN

VỰC LA GI NĂM 2020

Chủ nhiệm đề tài: Đặng Duy Hưng Đơn vị thực hiện: Bệnh viên đa khoa khu vực La Gi

BÌNH THUẬN, NĂM 2020

SỞ Y TẾ TỈNH BÌNH THUẬN BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC LA GI

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG KÊ ĐƠN VÀ LIỀU LƯỢNG METFORMIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 MẮC BỆNH THẬN MẠN

VỰC LA GI NĂM 2020

Chủ nhiệm đề tài: Đặng Duy Hưng, Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi

Người tham gia:

Phạm Hiếu Nghĩa, Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi

Phạm Văn Quý, Trạm Y tế phường Bình Hung- Trung tâm y tế TP Phan Thiết

BÌNH THUẬN, NĂM 2020

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

1 Tên đề tài: KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG KÊ ĐƠN VÀ LIỀU LƯỢNG METFORMIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 MẮC BÊNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN 3-5 TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC LA GI NĂM 2020

2 Chủ nhiệm đề tài: Đặng Duy Hưng

3 Đơn vị: Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi

4 Danh sách thành viên:

- Phạm Hiếu nghĩa – Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi

- Phạm Văn Quý, Trạm Y tế phường Bình Hung- Trung tâm y tế TP Phan Thiết

5 Thời gian thực hiện đề tài từ tháng 3 năm 2020 đến tháng 10 năm 2020

6 Mục tiêu nghiên cứu:

- Mô tả một số đặc điểm cơ bản của bệnh nhân đái tháo đường type 2

7 Phương pháp nghiên cứu: mô ta cắt ngang tiến cứu.

8 Kết quả nghiên cứu.

o Nữ giới chiếm 80%, 80% bệnh nhân trên 80 tuổi, tuổi trung bình là 67.9

± 8.9 tuổi Thống kê không có ý nghĩa với p > 0.05

o 55% có trình độ học vấn dưới phổ thông, thời gian mắc bệnh đái tháođường trung bình là 19.3 ± 9.34 năm

o 19/20 bệnh nhân ắc bệnh thận mạn giai đoạn 3, 5% giai đoạn 4, Mức lọccầu thận trung bình 51.19 ±8.54 mL/phút/1.73m2

o HbA1c trung bình 7.77 ± 1,97 %

o Liều metformin trung bình ở bệnh nhân mắc kèm bệnh thận mạn là

1790 ± 357.7 mg/ngày

o 95 % bệnh nhân mắc bệnh thận mạn được kê đơn với liều trên 1500 mg/ngày

o 19/20 đơn thuốc được kê metformin vượt quá liều khuyến cáo của

bộ y tế Việt Nam, 95% đơn thuốc được đánh giá là có chất lượng

kê đơn là kém

9 Kết luận:

Trong mẫu nghiên cứu cho thấy liều lượng sử dụng cho đối tượng này vượt quamức khuyến cáo của bộ y tế của Việt Nam Nên chúng tôi kiến nghị Khoa Dượccủa Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi cần có cảnh báo dược cho các bác sĩ vềviệc kê đơn metformin trên đối tượng này

 Nhiều đối tượng có sử dụng metformin nhưng không được đưa vào nghiên cứu vìkhông được làm các xét nghiệm về chức năng thận để đánh giá mức lọc cầu thận.Chính vì vậy chúng tôi kiến nghị ban giám độc và phòng kế hoạch caacf khuyếncáo các bác sĩ nên kiểm tra chức năng thận thường xuyên ở các đối tượng này

 Vì chất lượng kê đơn là kém ở 19/20 bệnh nhân nên chúng tôi kiến nghị bangiám đốc cần phải đào tạo thêm bác sĩ chuyên khoa về Nội tiết trong thời giantới, nhằm nâng cao chất lượng điều trị các bệnh lí về nội tiết

Bình Thuận, ngày 5 tháng 10 năm 2020

LỜI CAM ĐOAN

Chúng tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả của đề tài ‘Khảo sát chất lượng

kê đơn và liều Metformin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mắc bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 tại Bệnh viện đa khoa khu vực La Gi năm 2020’ hoàn toàn trung thực, không sao chép, chưa từng được sử dụng trong bất kỳ nghiên cứu nào, nguồn tài liệu tham khảo được trích dẫn đầy đủ Nếu phát hiện có sự sao chép hay không trung thực hay có sự sao chép của nghiên cứu khác, chúng tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm

Nhóm nghiên cứu

MỤC LỤC

Báo cáo kết quả nghiên cứu

Lời cam đoan

Mục lục

Danh sách chữ viết tắt

Danh mục các bảng, biểu, sơ đồ

3 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

ADA American Diabetes Association

GFR Glomerular filtration rate

CDA Canadian Diabetes Association

Outcomes Quality Initiatives

JSN Japanese Society of Nephrology

DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ

Trang

Bảng 2.3 Các hướng dẫn lâm sàng về sử dụng metformin và chức

Bảng 2.4 Hướng dẫn thực hành metformin và bệnh thận mạn tại Việt

Bảng 3.2 Tần số và tỉ lệ liều thuốc metformin/ ngày 19

Biểu đồ 3.4 Phân bố chỉ số khối theo nhóm 16

Biểu đồ 3.6 Phân bố tần số và tỉ lệ MLCT theo nhóm 17

Biểu đồ 3.8 Phân bố giữa nhóm tuổi với mức lọc cầu thận 18Biểu đồ 3.9 Phân bố mức lọc cầu thận so với thời gian mắc bệnh 19Biểu đồ 3.10 Phân bố liều Metformin / ngày so với giới 20Biểu đồ 3.11 Phân bố liều Metformin / ngày so với thời gian mắc bệnh 21Biểu đồ 3.12 Phân bố liều Metformin / ngày sơ với nhóm tuổi 21Biểu đồ 3.13 Phân bố liều Metformin/ ngày với mức lọc cầu thận 22

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Metformin và thay đổi lối sống là liệu pháp lựa chọn đầu tay được nhiều

tổ chức đái tháo đường khuyến cáo sử dụng trong đó có ADA và hướng dẫn điều trị đái tháo đường của bộ y tế Việt Nam vì metformin được biết đến là giảm nguy cơ tử vong và bệnh tật ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [1][7][9] Tuy nhiên, những tranh luận lâu dài là có thể sử dụng an toàn ở những người mắc bệnh thận mãn tính hay không Nhất là những lo ngại về nguy cơ nhiễm acid lactic do tích lũy metformin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính làm cho việc metformin loại bỏ ra khỏi liệu pháp điều trị

Biguanide như metformin ức chế chuỗi hô hấp của ty thể, làm suy yếu vị trí sản xuất năng lượng chính thông qua quá trình chuyển hóa hiếu khí Điều này dẫn đến một sự thay đổi trong quá trình chuyển hóa yếm khí, trong đó Lactate là sản phẩm phụ và ít năng lượng hơn cho quá trình tạo glucone Giảm sản xuất glucose ở gan là một cơ chế chính của tác dụng hạ đường huyết của metformin, Metformin được thải qua đường tiết niệu và thuốc có thể tích lũy ở bệnh nhân suy thận Mặc dù bệnh thận mạn làm giảm độ thanh thải metformin, nhưng nồng

độ thuốc thường vẫn nằm trong phạm vi an toàn, metformin vẫn là một lựa chọn

an toàn cho bệnh nhân điều trị đái tháo đường type 2 có suy giảm chức năng thận [6][7][10][12].

Một số nghiên cứu quan sát đã khám phá mối quan hệ giữa metformin và nhiễm acid lactic Bodmer et al đã thực hiện một nghiên cứu kiểm soát trường hợp lồng nhau bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu thực hành chung ở Anh và xác định 6 trường hợp nhiễm acid lactic trong số 50 048 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 Tỷ lệ mắc ước tính là khoảng 3,3 trên 100 000 người trong số những người sử dụng metformin và khoảng 4,8 trên 100 000 người trong số những người sử dụng sulfonylurea [6] Điều này chứng tỏ không có mối quan hệ nhất quán giữa metformin và nhiễm acid lactic tần suất nhiễm acid lactic trong

điều trị bằng metformin là rất thấp và tương tự về mặt số lượng với tỉ lệ nền trong dân số mắc tiểu đường [6].

Chính vì vậy, những khuyến cáo sử dụng metformin điều trị đái tháo đường ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận vẫn khuyến khích dùng và điều chỉnh liều phù hợp với chức năng thận

Nhận thấy vấn đề sử dụng metformin trong điều trị đái tháo đường type 2

ở bệnh nhân bị bệnh thận man là một vấn đề đáng quan tâm, và bệnh viện đa khoa khu vực La gi là một bệnh viện hạng 2 tham gia điều trị và quản lý bệnh nhân đái tháo đường tại địa phương Nên chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu” Khảo sát chất lượng kê đơn và liều lượng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mắc bệnh thận mạn giai đoạn 3-5 tại Bệnh viện đa khoa khu vực

La Gi năm 2020” với mục tiêu lâu dài là: Góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ở nhóm bệnh nhân này để tận dụng lợi ích của metformin mang lại

Để thực hiên mục tiêu lâu dài đó chúng tôi có các mục tiêu cụ thể sau:

1 Mô tả một số đặc điểm cơ bản của bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị bệnh thận mạn

2 Xác định liều lượng metformin được sử dụng trong nhóm bệnh nhân này

3 Khảo xát chất lượng kê đơn metformin của bác sĩ cho bệnh nhân mắc kèm bệnh thận mạn

2 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 Tài liệu tổng quan:

2.1.1 Đái tháo đường type 2.

Định nghĩa: Theo hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) [9].

Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai

Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protein, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh

Chẩn đoán đái tháo đường:

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường (theo Hiệp Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ ADA) dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây: [9]

-a) Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126 mg/dL (hay

7 mmol/L) Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc: 2

b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g (oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trước khi làm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose, hòa tan trong 250 -300 ml nước, uống trong 5 phút; trong 3 ngày trước đó bệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200gram carbohydrate mỗi ngày

c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/L) Xét nghiệm này phải được thực hiện ở phòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).

Bất thường mô học Bất thường cấu trúc được phát hiện bằng hình ảnh

Lịch sử ghép thận

Giảm GFR GFR < 60 ml/min/1.73 m2

Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn [5].

Giai đoạn GFR ước đoán

(ml/min/1.73 m2 ) Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng

2.1.3 Metformin: có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm/hạ nồng độ

đường/glucose trong huyết tương khi đói và sau khi ăn Metformin không kích thích tiết insulin, và vì thế không gây tai biến hạ đường huyết ở người đái tháo đường và người không bị đái tháo đường.

Metformin hoạt động qua 3 cơ chế [7].

 Giảm sản xuất glucose ở gan bằng cách ức chế tân tạo đường và phân hủy glycogen.

 Tại cơ, gia tăng sự nhạy cảm của insulin, cải thiện việc sử dụng glucose ở ngoại biên

 Làm chậm hấp thu glucose ở ruột.

Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen ở tế bào bằng cách tác động lên men glycogen synthase Metformin gia tăng khả năng vận chuyển của các loại vận chuyển glucose qua màng (GLUT).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng metformin có liên quan đến việc giữ cân nặng ổn định hoặc làm giảm cân nhẹ [7][9][10].

Ở người, ngoài tác động trên đường huyết, metformin còn tác động có lợi cho sự chuyển hoá lipid Điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng trung và dài hạn, ở các liều điều trị: metformin làm giảm mức cholesterol toàn phần, mức cholesterol tỉ trọng thấp (LDL cholesterol) và mức triglyceride [9][10][1][2].

Dược động học.[14][1][9].

Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

Sinh khả dụng (F) là 50-60% Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) với chế phẩm thường là 2-3 giờ và chế phẩm giải phóng kéo dài

là 4-8 giờ

Nồng độ metformin huyết tương thường ổn định trong khoảng từ 54 đến

4133 ng/mL Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm sự hấp thu metformin không đáng kể

Sau khi dùng liều 85mg, quan sát thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 40%, diện tích dưới đường cong giảm 25% (AUC) và nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài hơn 35 phút Sự liên quan về mặt lâm sàng của điều này vẫn chưa được biết.

Phân bố : Tỉ lệ liên kết protein huyết tương rất nhỏ Thể tích phân bố (Vd) của

metformin là 654 ± 358 L (chế phẩm thường) Thuốc phân bố rộng vào các mô bao gồm ruột, gan, thận.

Chuyển hóa : Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu.

Không có chất chuyển hoá nào được tìm thấy ở người

Thải trừ :

 Thời gian bán thải (t1/2) khoảng 5 giờ (4-9 giờ)

 Thanh thải thận là 510 +/- 120 ml/phút (chế phẩm thường)

 Bài xuất qua nước tiểu 90% (lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận).

2.1.4 Các hướng dẫn thực hành lâm sàng về sử dụng metformine và chức năng thận :

Bảng 2.3 Các hướng dẫn lâm sàng về sử dụng metformine và chức năng thận trên thế giới [2] [8] [10] [11] [12] [13].

• Để được xem xét nếu eGFR 45 FPV60 mL / phút / 1,73

m 2 hoặc bất kỳ eGFR nào với các đợt trước của AKI hoặc protein niệu đáng kể> 0,5 g / ngày có thể dẫn đến AKI

• Chống chỉ định nếu eGFR <45 mL / phút / 1,73 m 2 , nếu creatinine ≥1,4 mg / dL (nam) hoặc ≥1,5 mg / dL (nữ) hoặc nếu cystatin C> 1,2 mg / mL

• Giữ lại ở bất kỳ eGFR nào nếu có khả năng AKI cao, chẳnghạn như dùng thuốc cản quang IV

Bảng 2.4 Hướng dẫn thực hành metformin và bệnh thận mạn tại Việt Nam

Hướng dẫn thực hành

(năm)

Hướng dẫn và khuyến nghị về việc sử dụng metformin

Hội nội tiết và đái tháo

đường Việt Nam (2018)

1,73m2sau khi bắt đầu điều trị: đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị

MLCT giảm xuống <30 mL/phút/1,73 m2 sau khi bắt đầu điều trị: ngừng điều trị

MLCT: 45 – 59 mL/phút/1,73m2: Metformin có thể sử dụng nhưng chỉ trong trường hợp không có các yếu tố khác có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic

Điều chỉnh liều nhưsau: khởi đầu 500 mg ngày lần, tối đa 1000 mg/ngày, chia 2 lần

2.2 Tình hình nghiên cứu nước ngoài liên quan đến đề tài:

Trong một nghiên cứu mới nhất của Woldesellassie M Bezabhe và cộng

sự về 1967 bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính được kê metformin tại Úc cho thấy

tỉ lệ metformin được kê đơn không phù hợp là 14,1% [14].

AM.Dissanayake et al nghiên cứu về dược động học của metformin trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn 4 và đái tháo đường type 2 Khi sử dụng liều ổn định là 500mg/ngày phóng thích nhanh thì nồng độ trong huyết tương của metformin dao động từ 0,7mg/L đến 1,47mg/L hiện nay vẫn chưa rõ phạm vi điều trị của metformin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [7]

Kristy Iglay et al cho biết phân phối liều hàng ngày của bệnh nhân đơn trị liệu metformin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 [8].

2.3 Tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của Lê Văn Chi thực hiện tại Bệnh viện Trung Ương Huế năm 2009 thì liều metformine ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 sử dụng

là 1049 ± 450 mg/ ngày [4].

Dương Thị Dung (2013) cho thấy liều metformin trung bình sử dụng là

1000 mg chiếm tỷ lệ cao nhất 57% ở bệnh nhân đái tháo dường type 2 tại trung tâm y tế TP Thái Nguyên

Phù Hạnh Dung (2016) trong 24 bệnh nhân được sử dụng metformine, có 1 bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin là 39 ml/phút (< 6 ml/phút) Như vậy, việc

sử dụng metformine trên những bệnh nhân này là chưa phù hợp Hơn nữa, bệnh nhân này là cao tuổi (> 65 tuổi) [3].

3 Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Thiết kế nghiên cứu.

Mô tả cắt ngang tiến cứu

3.2 Đối tượng nghiên cứu :

Toàn bộ bệnh nhân đái tháo đường type 2 trên 18 tuổi được có suy giảm chứ năng thận và sử dụng metformine trong liệu trình điều trị đến khám trong thời gian 01/05/2020 – 30/08/2020

3.2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu :

Thời gian : từ 01/05/2020 đến 30/08/2020 Địa điểm : Khoa khám bệnh - Bệnh viện đa khoa khu vục La Gi 3.3 Phương pháp chọn mẫu :

Hàng loạt ca

3.3.1 Mẫu nghiên cứu :

Chọn mẫu trong thời gian 05/2020 – 08/2020 và thu nhận toàn bộ mẫu thỏa mãn tiêu chuẩn lựu chọn và tiêu chí loại trừ

3.3.2 Tiêu chẩn lựa chọn :

1 Bệnh nhân trên 18 tuổi

2 Chuẩn đoán đái tháo đường type 2

3 Được làm ít nhất 1 lần đầy đủ các xét nghiệm : HbA1c, ure, creatinine

4 Được đo chiều cao và cân nặng

5 Sử dụng metformine ít nhất 3 tháng trong liệu pháp điều trị

6 Suy giảm chức năng thận

7 Đồng Ý tham gia nghiên cứu

8 Đủ minh mẫn có thể phỏng vấn trực tiếp

3.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ :

1 Không đồng ý tham gia phỏng vấn

2 Không đủ minh mẫn để giao tiếp trực tiếp

3 Dưới 18 tuổi

4 Không được chẩn đoán đái tháo đường type 2,

5 Không làm đầy đủ các xét nghiệm khi cần

6 Mức lọc cầu thận ≥ 6 0mml/phút/1,73m2

7 Không sử dụng Metformin đủ 3 tháng trước đó

8 Không được cân hay đo chiều cao

3.4 Phương pháp thu thập số liệu :

- Phỏng vấn trực tiếp về các biến : tuổi, học vấn, thời gian mắc đái tháo đường,

- Thực hiện đo cân nặng và chiều cao của bệnh nhân điền vào phiếu thu thấp (phụ lục 1)

- Kiểm tra lịch sử trong hệ thống máy tính về liều lượng, thời gian điều trị