BÀI THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH, ĐH DƯỢC 13A, NHÓM 3-4 BÁO CÁO VÀ PHẢN BIỆN

- Các thuốc chống động kinh trên thị trường hiện nay không giúp điều trị hoàn toànbệnh động kinh, tuy nhiên nếu dùng duy trì thuốc trong thời gian dài thì có thể làmgiảm tần suất xuất hi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

KHOA DƯỢC - ĐIỀU DƯỠNG

SINH VIÊN THỰC HIỆN

1 NGUYỄN VÂN ANH

2 TRƯƠNG HOÀI PHONG

Bài 4 : THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

MỤC TIÊU

1.Trình bày được sơ lược về bệnh động kinh

2 Trình bày được các nhóm thuốc chống động kinh

3 Trình bày được cơ chế tác động của các nhóm thuốc

4.Trình bày được một số thuốc chống động kinh về nguồn gốc, cấu trúc, tác dụng

1 ĐẠI CƯƠNG

1.1 Sơ lược về động kinh

Theo John Hughlings Jackson – Cha đẻ của thuốc động kinh hiện đại đề xuất rằngđộng kinh gây ra bởi “sự phóng lực thỉnh thoảng, bất thình lình, quá mức, nhanhchóng của tế bào chất xám”

Theo định nghĩa khác, động kinh là tình trạng chức năng thần kinh trung ương bịrối loạn theo từng cơn, cơ chế bắt nguồn từ sự phóng điện đột ngột và quá mức,không kiểm soát được của các tế bào thần kinh

Nguyên nhân của động kinh khác nhau và bao gồm nhiều yếu tố:

- Nguyên nhân di truyền: gen chỉ là yếu tố có thể tác động đến động kinh, tuynhiên không phải yếu tố chắc chắn gây bệnh

- Chấn thương sọ não do các tai nạn nghiêm trọng có thể là nguyên nhân trực tiếpdẫn đến bệnh động kinh

- Các bệnh lý viêm màng não, viêm não, các bệnh lý u não, tiền sử đột quỵ, …cũng được cho là những nguyên nhân gây bệnh thường gặp

- Riêng đối với trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ có sốt cao, co giật kéo dài cũng có nguy cơlớn để tiến triển thành bệnh động kinh

- Ngoài ra, việc sử dụng một số chất kích thích, rượu bia, thuốc lá cũng góp phầnlàm nặng thêm tình trạng động kinh hoặc làm tăng nguy cơ động kinh

Theo quy định của hiệp hội quốc tế chống động kinh được chia thành nhóm:

- Động kinh cục bộ: biểu hiện xảy ra ở 1 vài bộ phận của cơ thể gồm động kinh cục

bộ đơn giản và động kinh cục bộ phức tạp

- Động kinh toàn bộ: xuất hiện khi sự phóng điện trong não xảy ra nhiều và ảnhhưởng đến não bộ gồm cơn co cứng co giật toàn bộ và cơn vắng ý thức.

ra, giảm nhận thức, khiến trẻ lơ đãng, hay quên đối với động kinh cơn vắng ý thức

- Rối loạn tâm lý, rối loạn cảm xúc đối với những cơn động kinh kéo dài, khiếncho người bệnh có nguy cơ cao mắc trầm cảm, lo âu, tiêu cực hơn có thể xuất hiệntình trạng có ý định tự tử

- Ảnh hưởng đến sức khỏe sinh sản, làm suy giảm khả năng hoạt động tình dục, rốiloạn cương dương ở nam giới, hoặc rối loạn cảm xúc, có thể gây dị tật thai nhi đốivới phụ nữ đang mang thai hoặc phụ nữ không biết mình có thai, phụ nữ có dựđịnh có thai

- Các thuốc chống động kinh trên thị trường hiện nay không giúp điều trị hoàn toànbệnh động kinh, tuy nhiên nếu dùng duy trì thuốc trong thời gian dài thì có thể làmgiảm tần suất xuất hiện các cơn động kinh, kiểm soát được tối đa các cơn độngkinh tái phát Ngược lại, nếu để tình trạng co giật kéo dài có thể ảnh hưởng đếntâm thần, các chấn thương và có thể ảnh hưởng đến tính mạng nếu quá nặng

1.2 Phân loại các thuốc chữa động kinh

* Dựa vào tác dụng trị liệu

- Thuốc chống động kinh cục bộ và toàn bộ: Thuốc ưu tiên được sử dụng làCarbamazepin Thuốc này chỉ định dùng cho cơn co giật cục bộ, toàn thể và hỗn

- Thuốc chống động kinh cơn nhỏ: Thuốc ưu tiên được sử dụng là Éthosuximid.Thuốc này chỉ định dùng cơn mất trương lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giậtcơ.

* Dựa vào cơ chế tác động

- Thuốc ức chế kênh Na+: khi kênh Na+ mở, hiện tượng khử cực màng bắt đầu, kéotheo đó là điện thể hoạt động xuất hiện, sau đó kênh này tự động đóng và một thờigian sau trở lại trạng thái hoạt động Trong khoảng thời gian đó vẫn xuất hiện dòngđiện với điện thế thấp Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở bệnh nhân động kinh thìcác tế bào thần kinh ở trạng thái khử cực, phóng điện với tần số cao, do đó việc ứcchế kênh Na+ có thể làm chậm sự phục hồi kênh Na+ về trạng thái hoạt động, là cơchế chống động kinh của một số thuốc như Phenytoin, Carbamazepin,…

- Thuốc ức chế kênh Ca++: nhóm thuốc này có tác dụng làm giảm sự xuất hiện củacác sóng nhọn hình thành ở bệnh nhân động kinh cơn vắng, do Ca++ đóng vai tròquan trọng trong khử cực màng tế bào Nhóm thuốc này gồm có một số thuốc nhưEthosuximid, Trimethadione

- Tác dụng lên kênh GABA (là một chất dẫn truyền thần kinh loại ức chế, khiGABA gắn với receptor của nó làm mở kênh Cl, tăng dòng Cl- đi vào tế bào gây

ưu cực hóa) phenolbarbital, benzodiazepin

- Tác dụng lên kênh glutamat: phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc nhómbarbiturat Có tác dụng tăng cường hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acidgama aminobutyric (GABA) ở não

-

Dựa vào hiệu lực thuốc

+ Đầu hạng: phenobarbital, phenyltoin, acid valproic, carbamazepin+ Thứ hạng: ethosuximid, benzodiazepin, primidon

- Dựa vào cấu trúc:

 Các thuốc có cấu trúc barbituric và tương tự barbituric

Lịch sử

Phenytoin đã được Biltz tìm ra (1908), nhưng tác dụng chống động kinh chỉ đượcphát hiện vào năm 1938 ( Merrit và Putnam ) Phenytoin là kết quả nghiên cứu tìmnhững chất tương tự phenobarbital nhưng không gây ngủ có tác dụng chống độngkinh do shock điện trên động vật thử nghiệm Từ chất này nhóm thuốc chống độngkinh không gây ngủ ra đời

Liên quan cấu trúc và tác dụng dược lực

Thế phenyl ở vị trí cho tác dụng chống động kinh còn thế alkyl cho tác dụng gâyngủ một tác dụng không có ở phenytoin Carbon vị trí 5 bất đối nhưng không thấytác dụng kháng nhau giữa các đồng phân

Màu sắc và độ trong , giới hạn acid kiềm , tạp chất liên quan, kim loại nặng, trosulfat

Giảm khối lượng do sấy khô

- Phenytoin ít gây ngủ hơn phenobarbital Ở liều độc phenytoin gây kích thích và

có thể gây co giật Phenytoin cũng có tác dụng chống loạn nhịp yếu Tác dụngchống loạn nhịp cũng thông qua kênh Na+ ở sợi Purkinje

- Phenytoin dùng dạng uống dưới dạng acid hay muối Natri Khi dùng phenytoindạng hỗn dịch uống cần chú ý rằng thức ăn có thể làm giảm sinh khả dụng thuốc

Chỉ định

- Các thể động kinh trừ động kinh cơn nhỏ

- Đau dây thần kinh vô căn

Chống chỉ định

-Rối loạn chuyển hóa porphyrin

- Quá mẫn với các dẫn chất hydantoin

Thận trọng

- Suy gan, suy thận, đái tháo đường Ngừng điều trị nhanh có thể gây nguy cơ tăng

số cơn động kinh, thậm chí nguy cơ trạng thái động kinh Nguy cơ tăng sản lợi, do

đó cần vệ sinh miệng tốt

- Thời kỳ mang thai: Phenytoin qua nhau thai; phải cân nhắc nguy cơ/lợi ích, vìthuốc có khả năng làm tăng khuyết tật thai nhi; cơn động kinh có thể tăng trongthai kỳ đòi hỏi phải tăng liều; chảy máu có thể xảy ra ở mẹ khi sinh và ở trẻ sơsinh Có thể tiêm vitamin K phòng chảy máu cho mẹ lúc đẻ và cho trẻ sơ sinh ngaysau khi sinh

- Thời kỳ cho con bú: Phenytoin tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp, nên mẹ dùngthuốc vẫn có thể cho con bú

Tác dụng phụ

- Nôn, buồn nôn, chóng mặt rối loạn thị giác, mất điều hoà vận động các triệuchứng thường do quá liều hay rối loạn chuyển hoá gan

- Biến chứng máu: giảm tiểu cầu, bạch cầu hạt, thiếu hồng cầu to

- Da: có thể gây phát ban, chứng rậm lông

- Vàng da, ứ mật, tăng glucose huyết

- Xương : còi xương hoặc mềm xương do rối loạn chuyển hoá vitamin D nhất làkhi phối hợp với phenobarbital

- Tiêm ống 5 mL chứa 250 mg phenytoin natri

- Thuốc tiêm truyền đậm đặc 50mL chứa 750mg

Tương tác thuốc

- cloramphenicol , dicumarol ,isoniazid, cimetidin tăng nồng độ của phenytointrong huyết tương do làm giảm chuyển hoá

- Carbamazepin làm tăng chuyển hoá nên làm giảm nồng độ phenytoin trong huyếttương

- Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoin ở vị trí gắn vàoprotein huyết tương

Liều dùng

- Trị động kinh

- 10-15 mg / kg ( tiêm IV )

- Uống 4-7 mg/ kg

- Trị các biến chứng thần kinh do tiểu đường: 300 mg/ ngày

- Phòng đau nữa đầu: 200-300 mg/ ngày

- Trị loạn nhịp 50-100 mg ( tiêm IV)

- Các hydantoin khác :

- Mephetoin độc hơn phenytoin

- Ethotoin ít độc

2.2 Dẫn chất succinimid

- Các dẫn chất succinimid là kết quả quá trình nghiên cứu một cách có hệ thốngcác chất trị động kinh Ethosuximid là chất đầu tiên thuộn nhóm này

- Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lực của succinimid tương tự các thuốcchống động kinh khác Methusuximid và phensuximid có nhóm thế phenyl có tácdụnng tối đa chống động kinh do shock điện Ethosuximid với nhóm thế alkyl cóhoạt tính mạnh nhất chống động kinh do pentylentetrazol

ETHOSUXIMID

C 7 H 11 NO 2

p.t.l:141,2

Tên khoa học: (R,S) -3-Ethyl-3-methylpyrrolidin-2,5-dion

Tính chất: Bột trắng hay gần như trắng hay rắn như sáp Dễ tan trong nước

ethanol,ether, dichloromethan Nhiệt độ nóng chảy 45°C đến 50°C

Kiểm nghiệm

Định tính

- Phổ IR: hoà tan 0,1g chế phẩm trong 3mL methanol Thêm 0,05mL của dung dịchcabalt chlorid 100g/L và 0,05mL của dung dịch calci clorid 100g/L và thêm 0,1mLdung dịch natri hydroxyd loãng Màu tím hồng xuất hiện và không có tủa

- chế phẩm thêm 10mg resorcinol và 0,2mL acid sulphuric.Đun nóng ở 140°Ctrong 5 phút và làm lạnh Thêm 5 mL nước và 2mL amoniac đậm đặc Màu nâuxuất hiện Thêm 100mL nước Huỳnh quang xanh xuất hiện

Thử tinh khiết: độ trong của dung dịch ,cyannid,tạp chất liên quan

Định lượng: 20mL dung dịch dimethylformamid thêm 0,2mL dung dịch

thymolphthalein 5g/L trong dimethylformamid và chuẩn độ bằng dung dịch

tetrabuty lammoni hydroxyl 0,1M cho tới khi xuất hiện màu xanh.Thêm 0,12g chếphẩm và chuẩn độ với dung dịch tetrabutylamonium hydroxyd 0,1M cho tới khimàu xanh xuất hiện trở lại

Tác Dụng: Ethosuximid là thuốc chống động kinh dẫn chất succinimid Thuốc

chọn lọc trên động kinh nhỏ vắng ý thức Ethosuximid nói chung ít hiệu quả trênnhững cơn động kinh phức tạp Thuốc cũng được dùng cho phụ nữ có thai 3 thángđầu

Chỉ định: kiểm soát các cơn động kinh nhỏ (vắng ý thức giật rung cơ ,cơn mất

trương lực )

Chống chỉ định :Quá mẫn với succinimid.

Tác dụng phụ : chán ăn, buồn nôn,nôn đau thượng vị hay đau bụng ,tiêu chảy, gầy

ốm có thể thấy ở vài người trong thời gian đầu điều trị Giảm bạch cầu,mất bạchcầu hạt,thiếu máu bất sản,tăng bịch cầu ưa acid

Tương tác thuốc: carbamazepin là giảm còn valproic làm tăng nồng độ

- Nhóm alkyl ở vị trí 5 đóng vai trò quan trọng trong tác dụng chống động kinh dopentylenetetrazol trên động vật và trong điều trị cơn vắng ý thức, tương tựsuccinimid.

*Liên quan cấu trúc và tác dụng dược lý

Tác dụng chống động kinh tối đa khi nhóm thế ở vị trí 5 là một nhóm phenyl như ởphenolbarbital

Dẫn chất 5,5 diphenyl tác dụng kém hơn phenolbarbital nhưng tránh được tác dụnggây ngủ

Ngược lại ,acid 5-5 dibenzyl barbituric gây co giật

*Phản ứng với AgNO3 cho tủa trắng

*Với formaldehyd trong H2SO4 cho màu nâu đỏ: (phản ứng phân biệt)

*Với CuSO4/pyridin cho màu tím:

Chống động kinh, làm êm dịu gây ngủ

Tác dụng phụ

Buồn ngủ thường gặp nhất nhưng sự nhậy cảm sẽ thay đổi trong khi dùng thuốc lâu dài

Chứng giật cầu mắc và mất điều hòa cũng có thể gặp

Đoi khi gây kích động tăng nhạy cảm ở trẻ em, gây súc động, rối loạn của người già

Chứng tinh hồng nhiệt hay phát ban,dị ứng qap oqr 1- 2% bệnh nhân

Giảm prothrombin huyết thấy ở trẻ em mới sinh do người mẹ dùng phenobarbital khi mang thai, vitamin k có tác dụng phòng và trị tác dụng phụ trên

Chống chỉ định

Suy hô hấp, mẫn cảm thuốc

Phụ nữ có thai vì có thể gây dị dạng thai nhi Phụ nữ cho con bú

Trẻ sơ sinh có thể gây sốt huyết

Lưu ý: không ngừng thuốc đột ngột có thể dẫn đến cơn co giật

Tương tác thuốc

Rượu làm tăng tác dụng của phenobarbital

Rifampicin và cyclosporin làm giảm tác dụng phenobarbital

Phenobarbital làm giảm tác dụng chống loại nhịp của quinidin

Phenobarbital làm giảm tác dụng của theophylin và những chất có cấu trúc tương tự

Làm giảm nồng độ của carbâmzepin trong huyết tương

Tăng tác dụng cácthuốc chống trầm cảm

Dạng viên

Liều dùng

Uống 2-3mg/kg/ngày

Tiêm dưới da hay tiêm bắp: 200-400 mg/ngày

Tác dụng

Primidon là dẫn chất của phenobarbital

Tác dụng của primidon yếu hơn phenobarbital

Chỉ định

Primidon chống những cơn động kinh đơn giản và phức tạp nhưng không có tác dụng trong cơ vắng Ý thức Đôi khi được dùng trong múa giật ở người trẻ Không dùng phối hợp với phenobarbital

Trẻ em dưới 8 tuổi :10-25 mg/ ngày

☻Các thuốc chống động kinh dùng trong điều trị hiện nay.

Dưới đây là thông tin về một số thuốc hiện nay được dùng trong điều trị động kinh:

Phenytoin

Phenytoin là dẫn chất hydantoin thuộc nhóm thuốc chống động kinh nhờ ức chế

kênh Na, có tác dụng chống co giật, gây ngủ, dùng điều trị cho bệnh nhân độngkinh cơn lớn và động kinh cục bộ, động kinh tâm thần vận động Thuốc khôngdùng điều trị cho động kinh cơn nhỏ

Phenytoin chống chỉ định cho bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc bệnhnhân quá mẫn với các dẫn chất hydantoin

Phenytoin

Liều dùng và cách dùng: Phenytoin được dùng cùng hoặc sau bữa ăn để hạn chế

kích ứng đường tiêu hóa, liều cụ thể như sau

- Với người lớn và thiếu niên: khởi đầu với liều 100-125mg/lần, ngày uống 3 lần,cách 7-10 ngày thì điều chỉnh liều Mức liều duy trì nằm trong khoảng 300-400mg/ngày

- Với trẻ em: khởi đầu với liều 5mg/kg/ngày chia 2-3 lần, có thể hiệu chỉnh liều khicần Liều dùng tối đa 1 ngày là 300mg Liều điều trị duy trì từ 4-8mg/kg/ngày chia2-3 lần

- Với bệnh nhân chức năng gan suy giảm hoặc người cao tuổi, bệnh nhân bệnhnặng cần được hiệu chỉnh liều theo chỉ định cụ thể của bác sĩ điều trị

Một số tác dụng phụ có thể gặp phải khi sử dụng Phenytoin như:

☻Tác dụng phụ trên máu: nồng độ acid huyết thanh giảm, giảm bạch cầu hạt,thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu.

☻Tác dụng phụ trên tiêu hóa: tăng sản lợi, khó tiêu, buồn nôn

☻Tác dụng phụ trên thần kinh: rung giật nhãn cầu, run đầu chi, mất điều hòa

☻Tác dụng phụ trên da: nổi mề đay, rậm lông

Một số tương tác thuốc của Phenytoin có thể xảy ra khi điều trị gồm:

- Tương tác của Phenytoin với Coumarin hoặc các dẫn chất Indandion,Cloramphenicol, Sulfamid, Salicylat,… làm tăng nồng độ Phenytoin trong huyếtthanh do làm giảm quá trình chuyển hóa, do đó cần hiệu chỉnh liều Phenytoin hợp

lý khi sử dụng phối hợp các nhóm thuốc trên

- Các thuốc lợi tiểu Furosemid, các Corticoid, Glycosid tim, Cyclosporin khi dùngđồng thời với Phenytoin bị giảm nồng độ do tăng cường chuyển hóa, do đó làmgiảm tác dụng và hiệu quả điều trị

- Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc ức chế enzym MAO làm giảm tácdụng chống co giật của Phenytoin

- Rifampicin kích thích chuyển hóa Phenytoin, Omeprazol làm giảm chuyển hóaPhenytoin

- Đặc biệt, thuốc chống trầm cảm đa cơ chế Acid valproic dùng chung vớiPhenytoin làm xảy ra hiện tượng cạnh tranh đẩy Phenytoin ra khỏi liên kết vớiprotein huyết tương và ức chế chuyển hóa Phenytoin

Một số lưu ý về Phenytoin khi sử dụng:

- Thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan, thận, bệnh nhân đái tháođường, người lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm

- Tuyệt đối không tự ý ngừng đột ngột thuốc, có thể làm tăng tần suất gặp các cơnđộng kinh

- Mẹ mang thai, phụ nữ cho con bú chỉ dùng Phenytoin khi được cân nhắc nguy cơ

- lợi ích và có chỉ định cụ thể từ bác sĩ

Carbamazepin (Tegretol)

Carbamazepin nằm trong nhóm thuốc chống động kinh ức chế kênh Na+, giúplàm tăng ngưỡng động kinh và làm giảm nguy cơ co cứng.

Carbamazepin được chỉ định trong các trường hợp động kinh cục bộ phức tạp vàđộng kinh cơn lớn (động kinh co giật cứng toàn bộ, các kiểu động kinh hỗn hợp.Ngoài ra Carbamazepin còn được chỉ định cho tình trạng đau dây thần kinh và hộichứng cai rượu

100-● Đối với trẻ em từ 6 đến 12 tuổi: khởi đầu liều 200mg/ngày chia 2-4 lần, tăngthêm 100mg/ngày sau mỗi tuần Liều dùng duy trì của Carbamazepin trong khoảng400-800mg/ngày, tối đa là 1000mg/ngày

● Carbamazepin chống chỉ định dùng cho trẻ em dưới 6 tuổi, bệnh nhân loạnchuyển hóa porphyrin cấp tính, bệnh nhân block dẫn truyền nhĩ thất hoặc người có