DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.4: Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu thuốc Bảng 2.2: Bảng 2x2 về quan hệ giữa phản vệ và thuốc/nhóm thuốc Bảng 3.1: Số lượng và tỷ lệ báo cáo p
Trang 1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN HOÀNG HƯNG
PHÂN TÍCH TÍN HIỆU PHẢN VỆ CỦA
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
GIAI ĐOẠN 2015-2019 TẠI VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2021
Trang 2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN HOÀNG HƯNG
PHÂN TÍCH TÍN HIỆU PHẢN VỆ CỦA
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
GIAI ĐOẠN 2015-2019 TẠI VIỆT NAM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC
MÃ SỐ: 8720412
Nơi thực hiện đề tài: Trung tâm DI & ADR quốc gia Thời gian thực hiện: từ 9/2020 đến 3/2021
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Hương
PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh
HÀ NỘI 2021
Trang 3
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Hương, phó trưởng Bộ môn Quản lý và Kinh
tế dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã định hướng và chỉ bảo cho
tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện đề tài
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn
Hoàng Anh, giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, cán bộ hướng dẫn thứ
hai của tôi Thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và cho tôi những đóng góp quý báu
cho luận văn này
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS DS Cao Thị Thu Huyền,
cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, dù công việc bận rộn nhưng chị luôn
bảo ban và tận tâm hướng dẫn tôi từ những vấn đề nhỏ nhất Chị đã dành rất
nhiều thời gian, tâm huyết hỗ trợ và lắng nghe tôi
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ
Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi Nơi đây
luôn cho tôi cảm giác gần gũi, gắn bó và giúp tôi học hỏi được nhiều điều
Tôi xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã
trang bị cho tôi kiến thức và kỹ năng trong học tập, nghiên cứu
Chân thành cảm ơn những người bạn, đã luôn bên cạnh, giúp đỡ tôi,
chia sẻ và khích lệ tôi vượt qua những lúc khó khăn và mệt mỏi Cuối cùng,
tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình tôi, những người thân yêu đã
tin tưởng, ủng hộ, động viên và sát cánh cùng tôi trong mọi việc tôi làm
Hà Nội, tháng 4 năm 2021
Học viên
Trần Hoàng Hưng
Trang 4
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1 TỔNG QUAN 3
1.1 THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD 3
1.1.1 Thuốc cản quang 3
1.1.2 Thuốc cản quang chứa iod 3
1.1.3 Phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod 3
1.2 PHẢN VỆ 6
1.2.1 Khái niệm phản vệ 6
1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ 7
1.2.3 Phân loại mức độ nặng của phản vệ 8
1.2.4 Tác nhân gây phản vệ 8
1.2.5 Xử trí và dự phòng các trường hợp phản vệ 9
1.3 PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD 12 1.3.1 Cơ chế của phản vệ 12
1.3.2 Tần xuất xuất hiện phản vệ 13
1.3.3 Yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện của phản vệ liên quan đến thuốc cản quang chứa iod 13
1.4 HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC 16
1.4.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc 16
1.4.2 Hoạt động thu thập và xử lý báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia 17
1.4.3 Phát hiện tín hiệu từ cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện 18
1.5 TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI 25
Trang 5
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.2.1 Biến số nghiên cứu 28
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 30
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 30
2.2.4 Mẫu nghiên cứu 30
2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 33
2.2.6 Xử lý và phân tích số liệu 33
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36
3.1 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CỦA PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD GIAI ĐOẠN 2015 – 2019 TẠI VIỆT NAM 36
3.1.1 Mô tả một số đặc điểm của các báo cáo phản vệ liên quan đến thuốc cản quang chứa iod từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2015 - 2019 36
3.1.2 Sự hình thành tín hiệu phản vệ của các thuốc cản quang chứa iod theo thời gian 45
3.2 XÁC ĐỊNH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN VỆ TRƯỚC KHI SỬ DỤNG THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD 48
Chương 4 BÀN LUẬN 50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 6
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Code
Mã ATC
DI & ADR Drug Information and Adverse
Drug Reactions Monitoring
Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
Mean
Hình học Bayes thực nghiệm
Radiology
Hiệp hội chẩn đoán hình ảnh Niệu dục Châu Âu
Trang 7
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.4: Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu thuốc
Bảng 2.2: Bảng 2x2 về quan hệ giữa phản vệ và thuốc/nhóm thuốc
Bảng 3.1: Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ của thuốc cản quang iod
Bảng 3.2: Số lượng báo cáo phản vệ của từng thuốc cản quang iod
Bảng 3.5: Thời gian tiềm tàng của phản vệ gây ra bởi thuốc cản
Bảng 3.7: Số lượng báo cáo của từng hoạt chất cản quang iod ứng với
Bảng 3.9: Biện pháp xử trí phản vệ được cán bộ y tế sử dụng ghi
Bảng 3.10: Kết quả sau khi xử trí phản vệ ghi nhận trong mẫu nghiên
Trang 8
Bảng 3.11: ROR và khoảng tin cậy 95% của từng hoạt chất cản
Bảng 3.12: Kết quả phân tích đơn biến – đa biến các yếu tố ảnh
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Quy trình thu thập và xử lý báo cáo ADR của Trung tâm
Hình 2.2: Quy trình lựa chọn báo cáo case và non-case trong CSDL
Trang 9
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc cản quang là một nhóm thuốc đặc biệt, được sử dụng chủ yếu trong
chẩn đoán hình ảnh, chủ yếu sử dụng qua đường tiêm, với liều lượng tiêm tương
đối lớn và chỉ dùng một lần duy nhất [17] Hiện nay, cùng với sự phát triển của
khoa học kỹ thuật nói chung, và kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh trong y học nói
riêng, thuốc cản quang ngày càng được sử dụng rộng rãi với mục đích góp phần
vào việc chẩn đoán bệnh, nâng cao hiệu quả chất lượng điều trị cho các bệnh
nhân [51]
Với đặc điểm sử dụng chủ yếu bằng đường tiêm và với liều lượng lớn chỉ
trong một lần duy nhất, thuốc cản quang được xếp vào nhóm thuốc có nguy cơ
cao (high - risk medication) tiềm tàng nhiều phản ứng có hại từ mức độ nhẹ (nổi
ban đỏ, ngứa, buồn nôn, nôn,…) cho đến nặng (co giật, loạn nhịp tim, ngừng hô
hấp,…) thậm chí là tử vong nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời [35]
Hiện nay, do số lượng bệnh nhân đến viện điều trị ngày càng tăng, nên nhu cầu
sử dụng thuốc cản quang cũng tăng lên với số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc
cản quang có xu hướng tăng dần theo thời gian [10] Ước tính thuốc cản quang
chứa iod là nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất với 75 triệu lượt sử dụng
mỗi năm [21] Những nghiên cứu dịch tễ công bố gần đây cho thấy các phản
ứng tương tự như dị ứng thuốc của thuốc cản quang chứa iod xuất hiện với tỷ lệ
ước tính từ 3,8% đến 12,7% [33], bao gồm các phản ứng có hại nghiêm trọng
như sốc phản vệ, ngừng hô hấp, co giật,… Đặc biệt, tần suất xuất hiện phản
vệ/sốc phản vệ có xu hướng gia tăng nhanh từ 9,57% lên 24,83% trong giai đoạn
2006-2017 [10] Phản vệ thường không tiên lượng được trước, có thể xảy ra ở
liều thường dùng với triệu chứng rầm rộ khởi phát trong thời gian ngắn sau khi
sử dụng thuốc, gây khó khăn cho cán bộ y tế trong việc phát hiện, xử trí và dự
phòng, có thể gây nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân [3]
Việc giám sát, quản lý chặt chẽ các phản ứng có hại của thuốc, cụ thể là
phản vệ là một thách thức đặt ra cho các nhà lâm sàng [5] Do vậy, việc phân
Trang 10
2
tích, đánh giá các thông tin phản vệ trên cơ sở dữ liệu từ các báo cáo ADR gửi
đến Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của
thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia) đóng một vai trò quan trọng Cơ sở dữ
liệu báo cáo ADR tự nguyện gửi từ cán bộ y tế và cơ sở khám chữa bệnh là một
nguồn dữ liệu lớn, có tiềm năng để phát hiện các tín hiệu an toàn thuốc, qua đó
giúp đưa ra các cảnh báo, can thiệp kịp thời, góp phần giảm thiểu nguy cơ gặp
phản vệ cũng như hậu quả trên người bệnh [10]
Việc tổng hợp, đánh giá các báo cáo phản vệ liên quan đến thuốc cản quang
chứa iod có thể giúp vào việc đưa ra cái nhìn tổng quát về đặc điểm phản vệ, đặc
điểm bệnh nhân gặp phản ứng và đặc điểm các thuốc cản quang chứa iod gây
phản ứng Cùng với đó, việc phát hiện tín hiệu phản vệ của nhóm thuốc này sẽ
giúp đưa ra các cảnh báo sớm, góp phần đảm bảo sử dụng thuốc cản quang chứa
iod hợp lý, an toàn
Do vậy, chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài "Phân tích tín hiệu phản vệ của
thuốc cản quang chứa iod giai đoạn 2015-2019 tại Việt Nam" với 2 mục tiêu
sau:
* Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm của phản vệ liên quan đến thuốc cản
quang chứa iod giai đoạn 2015-2019 tại Việt Nam
* Mục tiêu 2: Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến phản vệ trước khi sử
dụng thuốc cản quang chứa iod
Trang 11
59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã phân tích đặc điểm các ca phản vệ với thuốc cản quang chứa
iod và phát hiện tín hiệu thuốc cản quang chứa iod – phản vệ trên dữ liệu báo
cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2015 – 2019 Kết quả thu được như
sau:
* Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm của phản vệ liên quan đến thuốc cản
quang chứa iod giai đoạn 2015 – 2019 tại Việt Nam
+ Có 468 báo cáo gặp phản vệ trên tổng số 1265 báo cáo liên quan đến
thuốc cản quang chứa iod
+ Có 6 thuốc cản quang iod được ghi nhận trong các báo cáo phản vệ, trong
đó nhiều nhất là iobitridol với 235 báo cáo (chiếm 50,11%)
+ Đa số bệnh nhân thuộc nhóm tuổi thành niên (từ 18 đến 60 tuổi) chiếm
63,03%)
+ Số lượng bệnh nhân nữ nhiều hơn (chiếm 54,06%)
+ Có 31 bệnh nhân (chiếm 6,62%) có tiền sử bệnh tim mạch, 9 bệnh nhân
(chiếm 1,92%) có tiền sử dị ứng với thuốc cản quang iod, 2 bệnh nhân (chiếm
0,43%) có tiền sử hen và 1 bệnh nhân có người thân từng tử vong vì thuốc cản
quang iod
+ Đa số báo cáo ghi nhận phản vệ xảy ra nhanh sau khi bệnh nhân sử dụng
thuốc cản quang iod (63,68% xảy ra dưới 10 phút)
+ Đa số các trường hợp phản vệ có triệu chứng trên tuần hoàn (75%) và hô
hấp (70,73%), biểu hiện trên da/niêm mạc và tiêu hóa thì ít gặp hơn (lần lượt là
43,38% và 36,11%) Có 29,49% trường hợp phản vệ gặp hạ huyết áp nghiêm
trọng
+ 40,81% trường hợp phản vệ được xếp ở mức độ nặng
+ Corticosteroid và adrenalin là 2 thuốc được sử dụng phổ biến nhất để xử
trí phản vệ, lần lượt là 299 và 280 trường hợp (chiếm 63,89% và 59,83%)
Trang 12
60
+ Đa số trường hợp đều được hồi phục sau khi xử trí phản vệ, với 229 báo
cáo là hồi phục không có di chứng (chiếm 48,93%) và 164 báo cáo là đang hồi
phục (chiếm 35,04%) Tuy vậy, đã có 9 trường hợp (1,92%) tử vong do phản vệ
gây ra bởi thuốc cản quang chứa iod
+ Có 3 hoạt chất cản quang iod được phát hiện tín hiệu với phản vệ ở ít
nhất 1 giai đoạn, đó là iobitridol, iohexol và iopamidol Trong đó, tín hiệu liên
quan đến phản vệ của iopamidol được hình thành ngay từ năm 2015 (ROR =
2,61 [1,05 – 6,51]) Tín hiệu phản vệ của iohexol được hình thành từ giai đoạn
2015 – 2016 (ROR = 2,21 [1,30 – 3,75]) Tín hiệu phản vệ của iobitridol được
hình thành ở năm 2018 (ROR = 1,39 [1,04 – 1,85]) và năm 2019 (ROR = 1,43
[1,13 – 1,80])
* Mục tiêu 2: Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến phản vệ trước khi
sử dụng thuốc cản quang chứa iod
Trong các yếu tố khảo sát, không phát hiện được yếu tố nguy cơ nào liên
quan đến sự xuất hiện phản vệ khi sử dụng thuốc cản quang chứa iod (p > 0,05)
Trang 13
61
KIẾN NGHỊ
Với những kết quả thu được trên đây, nhóm nghiên cứu xin được đưa ra
một số đề xuất như sau:
+ Về phía Trung tâm DI & ADR Quốc gia, với những tín hiệu phản vệ ban
đầu đã được xác định trong nghiên cứu (iobitridol, iohexol, iopamidol), cần tiếp
tục thực hiện các phân tích trong tương lai để theo dõi sự duy trì các tín hiệu
phản vệ; đồng thời thực hiện các nghiên cứu chuyên sâu hơn để khẳng định các
tín hiệu vừa phát Ngoài ra có thể đưa thông tin tới các cán bộ y tế để họ có thể
cân nhắc khi có ý định chỉ định những thuốc cản quang iod có tín hiệu phản vệ
đã phát hiện trong nghiên cứu
+ Tăng cường tập huấn, đào tạo cho cán bộ y tế các kiến thức và kĩ năng
liên quan đến khai thác tiền sử dị ứng, kĩ năng báo cáo ADR Ngoài ra cần chú ý
theo dõi các biểu hiện của bệnh nhân (đặc biệt là biểu hiện trên hệ hô hấp và
tuần hoàn) trong và sau quá trình chẩn đoán hình ảnh để kịp thời phát hiện và xử
trí các trường hợp phản vệ, giảm tối đa các hậu quả đáng tiếc có thể xảy ra
+ Về phía các cơ sở y tế, bệnh viện, cần triển khai các đánh giá trên các dữ
liệu lâm sàng (tiến cứu) tại các cơ sở điều trị, từ đó tìm ra các yếu tố độc lập
giúp phân tầng các bệnh nhân có nguy cơ gặp phản vệ để có các biện pháp dự
phòng và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng thuốc cản quang chứa iod
+ Ngoài ra có thể tìm cách cải thiện mẫu báo cáo ADR, tạo điều kiện thuận
lợi và khuyến khích cán bộ y tế trong việc gửi báo cáo ADR về Trung tâm DI &
ADR Quốc gia
Trang 14
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
Quyết định số 2111/QĐ-BYT ngày 01/06/2015, Hà Nội
mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm,
thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người
tham gia bảo hiểm y tế", Hà Nội
phòng, chẩn đoán và xử trí phản vệ"
cản quang chứa iốt thông qua can thiệp của dược sĩ lâm sàng tại bệnh
viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà
Nội
kháng sinh và phát hiện tín hiệu thuốc - phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo
cáo ADR giai đoạn 2010 - 2015, Luận văn Thạc sĩ Y tế Công cộng,
Trường Đại học Y tế Công cộng
các trường hợp phản vệ từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam,
Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội
(ADR) liên quan đến thuốc cản quang chứa iod ghi nhận trong cơ sở dữ
liệu báo cáo tự nguyện từ cán bộ y tế giai đoạn 2006 - 2012", Tạp chí
Dược học, số 454, tr.45-51
gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc", Retrieved
Trang 15
http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/howtoreportadr.aspx
http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/205
phản ứng có hại của thuốc (ADR) năm 2019
Tiếng Anh
Radiol, 29 Suppl 1, pp S37-45
imaging and interventional radiology, Blackwell Science inc, Boston,
MA
intravenous contrast media", Invest Radiol, 15(6 Suppl), pp S32-9
for adverse drug reaction signal generation", Eur J Clin Pharmacol, 54(4),
pp 315-21
radiographic contrast agents: results of the SCVIR Contrast Agent
Registry", Radiology, 203(3), pp 611-20
Contrast Media: New Perspectives with Dual Source CT", Dual Source
CT Imaging, pp 35-47
speed for CT: how much does this decrease the risk of a hypersensitivity
reactions?", Quant Imaging Med Surg, 10(2), pp 537-540
Trang 16
anaphylaxis", J Allergy Clin Immunol, 114(2), pp 371-6
to Iodinated Contrast Media: A Multicenter Study of 196 081 Patients",
Radiology, 293(1), pp 117-124
209(2), pp 185-7
disseminated evidence of safety used in decisions to withdraw medicinal
products from the UK and US markets", Drug Saf, 29(2), pp 175-81
intravascular experience with iohexol based on the clinical trial program",
Invest Radiol, 20(1 Suppl), pp S117-21
anaphylactoid reaction to radiographic contrast media", J Allergy Clin
Immunol, 95(4), pp 814-817
Technology for Disease Control: Past, Present, and Future", pp 119-137
Tables, with an Application to the FDA Spontaneous Reporting System",
The American Statistician, 53(3), pp 177-190
patients at risk from IV of iodinated contrast media", Clin Radiol, 57(2),
pp 133-5
anaphylactoid reactions in high-risk patients", Ann Pharmacother, 28(2),
pp 236-41