Điều trị carcinoma dạ dày giai đoạn tiến xa

Carcinoma dạ dày giai đoạn tiến xa là một dạng bệnh lý ung thư thường gặp và kết quả điều trị còn hạn chế, bằng phương pháp hồi cứu mô tả, các kết quả chính được đánh giá là sồng còn toàn

ĐIỀU TRỊ CARCINÔM DẠ DÀY GIAI ĐOẠN TIẾN XA

TÓM TẮT

Mở đầu: Carcinôm dạ dày giai đoạn tiến xa là một dạng bệnh lý ung thư thường gặp

và kết quả điều trị còn hạn chế Tại BVUB TP.HCM, bệnh nhân có thể được chỉ định phẫu thuật, hóa trị hoặc chỉ chăm sóc nội khoa đơn thuần Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm khảo sát các mô thức điều trị, đánh giá kết quả điều trị và xác định các yếu

tố tiên lượng bệnh trên 174 trường hợp carcinôm dạ dày giai đoạn tiến xa được điều trị tại BVUB TP.HCM từ tháng 01/2005 đến tháng 12/2006

Phương pháp nghiên cứu: Bằng phương pháp hồi cứu mô tả, các kết quả chính

được đánh giá là sống còn toàn bộ, biến chứng phẫu thuật, độc tính hóa trị, đáp ứng hóa trị và các yếu tố ảnh hưởng đến sống còn

Kết quả: Có 142 BN được phẫu thuật, 75 BN có hóa trị và 78 BN được chăm sóc

đơn thuần Biến chứng phẫu thuật chủ yếu là xuất huyết tiêu hóa do chảy máu diện cắt (4,8%) và nhiễm trùng vết mổ (0,96%) Độc tính hóa trị chủ yếu là giảm bạch cầu (40%), trên đường tiêu hóa (20%) và đều kiểm soát được Không có BN tử vong liên quan tới điều trị Tỉ lệ đáp ứng khách quan đối với hóa trị đạt 42,7%, trong khi tỉ lệ đáp ứng chủ quan là 70,67% Trung vị thời gian sống còn toàn bộ là 9,17 tháng, với tiên lượng sống còn 1 năm là 38,25% và ước vọng sống còn 2 năm là 10% Có hai yếu tố có giá trị tiên lượng độc lập xấu đối với sống còn toàn bộ là: di căn phổi (p=0,04) và không đáp ứng với hóa trị bước một (p=0,04)

Kết luận: Điều trị phẫu thuật cắt dạ dày và hóa trị tại BV UB TP.HCM làm tăng sống

còn đối với BN UTDD giai đoạn tiến xa với những tác dụng phụ chấp nhận được Tuy nhiên, cần xem xét những chỉ định cụ thể nhằm giúp cho tất cả những BN đạt được lợi ích điều trị phẫu thuật và đặc biệt là hóa trị

ABSTRACT

THE TREAMENT OF ADVANCED STAGE GASTRIC CARCINOMA

Phan Tan Thuan, Vu Van Vu, Tran Nguyen Ha, Vo Ngoc Duc, Hoang Thi Mai Hien, Nguyen Chan Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 – Supplement of No 1 - 2009: 152 - 159

Background: Advanced stage gastric carcinoma is one of the most common cancers

and the treatment has limited results At the Oncology Hospital of HCMc, the patients

of this stage can be treated with surgery and chemotherapy The aim of this study was

to determine some methodes of treatment and their results, the influence of several factors on overall survival (OS) of 174 patients of advanced gastric cancer at Oncology Hospital of HCMc from Jan 2005 to Dec 2006

Method: Using retrospective methode in our studying, the primary outcomes

evaluated are overall survival (OS), surgery complications, chemotherapy toxicities and responses, the influence of several factors on OS

Results There were 142 patients treated with operation, 75 peoples treated with

chemotherapy and 78 received neither of these treatments Operative complications were mainly GI bleeding (4,8%) and suture infection (0,96%) The chemotherapy toxicities (commonly neutropenia – 40% and GI tract toxicities – 20%) were controllable There was no patient died because of treatment The objective response rate to chemotherapy was 42,7% and the subjective response rate was 70,7% The median of overall survival is 9,17 months, 12 month and 24 month survival rates are respectively 38,25% and 10% There are several badly influent factors on OS but the

2 independent ones are lung metastasis (p=0,04) and no response to chemotherapy(p=0,04)

Conclusion: At the Oncology Hospital of HCMc, the palliative gastrectomy and

chemotherapy show efficacy on the patients with advanced gastric carcinoma with several acceptable complications However, patients would be carefully investigated

in order that all the patients would have benefits from the treatment

MỞ ĐẦU

Carcinôm dạ dày là một trong những bệnh ung thư thường gặp trên toàn thế giới với ước tính có 934.000 ca mới được chẩn đoán mỗi năm Trong khi đó, tử suất của carcinôm dạ dày đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi với số bệnh nhân tử vong lên tới

700 ngàn người mỗi năm (IARC-2002)(Error! Reference source not found.) Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư quần thể năm 2002, carcinôm dạ dày là loại bệnh lý thường gặp, đứng hàng thứ ba trong các bệnh ung thư với xuất độ chuẩn tuổi ở nam là 21,8/100.000 dân và ở nữ là 9,9/100.000 dân(0,0)

Việc chẩn đoán và phát hiện sớm ung thư dạ dày vẫn còn là một vấn đề đầy thách thức Tỉ lệ tử vong cao này phản ánh tình trạng bệnh phần lớn đã ở giai đoạn tiến xa lúc chẩn đoán Nghiên cứu tại bệnh viện Ung Bướu giai đoạn 2000 – 2004 trên 358 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày cho thấy có gần 80% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa (24,9% ở giai đoạn III và 55 % ở giai đoạn IV) Với những trường hợp ung thư dạ dày giai đoạn sớm, tỉ lệ diễn tiến xa nếu không điều trị là 60-80 % trong vòng 5 năm(0) Tỉ lệ tái phát (tại chỗ hoặc di căn xa) trong 5 năm sau khi điều trị phẫu thuật là 5% ở Nhật và 5 – 15% ở các nước phương Tây (chủ yếu

là do thời gian theo dõi và khác biệt trong chẩn đoán giai đoạn trên giải phẫu bệnh)

Tỉ lệ tái phát muộn hoặc xuất hiện những ung thư thứ phát trên phần dạ dày còn lại vào khoảng 2 – 8% (chủ yếu là do ung thư đa ổ và di căn hạch)(Error! Reference source not

found.,0,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Trong nghiên cứu tại bệnh viện Ung bướu Tp HCM từ 2000 – 2004 thì có 106/358 trường hợp (#30%) được xác định là bệnh tiến triển hoặc tái phát sau điều trị phẫu thuật với thời gian tái phát trung bình là 25 tháng(0) Như vậy, với gần 90% số bệnh nhân bị ung thư dạ dày sẽ có diễn tiến xa và không còn có khả năng “chữa khỏi”, vấn đề điều trị tạm bợ triệu chứng (nôn ói, đau, tắc ruột hoặc xuất huyết tiêu hoá) cũng như di căn xa, nâng cao chất lượng sống và cải thiện khả năng sống còn là những mục tiêu điều trị chính yếu Thực tế, việc lựa chọn điều trị đối với giai đoạn bệnh này tại Việt Nam còn chưa

thống nhất Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa III – IV tại bệnh viện Ung Bướu

TpHCM với những mục tiêu chuyên biệt sau:

Khảo sát các mô thức điều trị của nhóm nghiên cứu

Xác định hiệu quả điều trị

Xác định các yếu tố tiên lượng

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Hồi cứu mô tả - phân tích

Đối tượng nghiên cứu:

Những bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa (TNM giai đoạn III và IV) nhập và điều trị tại bệnh viện ung bướu từ tháng 01/2005 đến tháng 12/2006

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Để chọn lựa bệnh nhân phải thoả

Có kết quả giải phẫu bệnh lý là carcinôm

Đã được chẩn đoán carcinôm dạ dày tiến xa và không thể phẫu thuật tận gốc được (WHO)

Thời gian theo dõi với ít nhất một lần tái khám của bệnh nhân

Tiêu chuẩn loại trừ

Nếu bệnh nhân

- Đã hóa trị hoặc xạ trị

- Hồ sơ bệnh án không ghi nhận đầy đủ thông tin cần thiết

Phương pháp nghiên cứu

Chỉ định điều trị:

Những bệnh nhân nhập viện trong tình trạng cấp cứu đều được phẫu thuật khẩn cấp (thủng ruột, xuất huyết tiêu hóa) hoặc bán khẩn (hẹp môn vị) Tất cả những bệnh nhân khác đều được cân nhắc chỉ định mở bụng thám sát, cắt dạ dày và giảm tổng khối lượng bướu nếu có thể

Cân nhắc giữa hoá trị và chăm sóc nâng đỡ tích cực Những bệnh nhân được xếp vào nhóm chăm sóc nâng đỡ tích cực (điều trị kháng acid, giảm đau, dinh dưỡng,…) khi không đồng ý hoá trị hoặc những bệnh nhân có tổng trạng kém (KPS ≤ 60)

Theo dõi: bệnh nhân được theo dõi tại bệnh viện, tái khám định kỳ hoặc được gởi thư, gọi điện thăm hỏi nếu chăm sóc tại nhà hoặc không có thông tin sau điều trị, bỏ điều trị nhằm xác định những thông tin cuối của bệnh nhân

Đánh giá kết quả

Biến cố chính

Tình trạng tử vong của bệnh nhân và tình trạng bệnh diễn tiến

Tiêu chuẩn đánh giá chính

Tỉ lệ đáp ứng khách quan, thời gian bệnh không diễn tiến, thời gian sống còn toàn bộ

3 tháng, 5 tháng và 1 năm; tác dụng phụ thuốc

Thu thập và xử lí số liệu

- Dữ liệu được nhập và xử lí bằng phần mềm SPSS 11.5 Các tiêu chuẩn đánh giá sống còn, thời gian bệnh không tiến triển và thời gian bệnh không triệu chứng được tính theo phương pháp Kaplan Meier Các tỉ lệ được so sánh bằng pháp so sánh 2 tỉ lệ

- Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khách quan, biến chứng do hoá trị dựa trên tiêu chuẩn của WHO

KẾT QUẢ

Đặc điểm của nhóm điều trị

Từ 460 hồ sơ bệnh án carcinôm dạ dày giai đoạn III-IV nhập khoa Nội IV- Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, chúng tôi chọn được 174 hồ sơ thỏa những tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

Biểu đồ 1: Phân bố bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu

Các hình thức điều trị

Bảng 1: Các biện pháp chăm sóc nâng đỡ

Số bệnh nhân

Tỉ lệ (%)

Phương pháp mổ Số bệnh

nhân

Tỉ lệ (%)

mới”

Tổng cộng 75 100 375

Phối hợp “cổ điển”: FAM/FEM, EAP

Phối hợp “có thuốc mới”: Capecitabine, ECX, DCF, DC

Hiệu quả điều trị

Trong số những bệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa được mổ tại bệnh viện Ung Bướu

Tp Hồ Chí Minh, chúng tôi ghi nhận có 5 trường hợp chảy máu diện cắt (4,8%) và 1 trường hợp nhiễm trùng vết mổ (0,96%) Các trường hợp trên đều được chăm sóc nội khoa như: truyền máu, kháng sinh,… Không có trường hợp nào phải mở bụng lại vì viêm phúc mạc hoặc xuất huyết nội

Thời gian hậu phẫu trung bình là 7- 8 ngày Chỉ có 1 trường hợp nằm viện khoảng 3

tuần do nhiễm trùng tại chỗ vết mổ

Bảng 4: Đáp ứng hoá trị theo nhóm phác đồ

(%) Đáp ứng Phác đồ PR NC PD

khách quan

chủ quan

5-FU/LV 12 15 6 30,3 57,5

“Cổ điển” 10 5 6 47,6 71,4

Tiêu hoá (ca)

Phác đồ Giảm BC

nặng (grad III –IV)

Tiêu hoá (ca)

Khác

Biểu đồ 2: Thời gian sống còn toàn bộ

Trung vị thời gian sống còn cho nhóm nghiên cứu là 9,7 tháng 38,25% số bệnh nhân sống được 1 năm Tỉ lệ sống còn 2 năm khoảng 10%

Bảng 6: Sống còn toàn bộ theo các nhóm điều trị

Nhóm n

Sống còn trung bình (tháng)

Trung vị thời gian sống còn (tháng)

Ktc 95%

p

Nhóm n

Sống còn trung bình (tháng)

Trung vị thời gian sống còn (tháng)

Ktc 95%

Cắt dạ dày

- Hóa trị

29 17,5 15,9

11,54 – 20,26 0,000

Biểu đồ 3: Đường biểu diễn thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm điều trị Bảng 7: Các yếu tố ảnh hưởng lên sống còn toàn bộ (Kaplan Meier)

Số bệnh nhân

Sống còn trung bình (tháng)

PR)

hóa trị (NC+ PD)

Không

43 10,84

Bảng 8: Phân tích đa biến

Yếu tố HR Ktc 95% p (hồi qui

found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Việc chỉ định cắt dạ dày của chúng tôi không dựa vào giai đoạn bệnh mà phụ thuộc vào kỹ thuật có cắt được hoặc không Chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào có cắt khối di căn (gan, phổi, …)

Loại phẫu thuật nào được lựa chọn ?

Tác giả Meijer trong một nghiên cứu trên 51 bệnh nhân được thực hiện cắt dạ dày hoặc nối tắt cho thấy những bệnh nhân được cắt dạ dày có tiên lượng sống còn sau phẫu thuật cao hơn nhóm chỉ được nối vị-tràng (9,5 so với 4,2 tháng)(Error! Reference

source not found.)

Theo tác giả Bozzetti (Trung tâm Ung Thư Quốc Gia Milan), trung vị thời gian sống còn cho nhóm bệnh nhân được cắt dạ dày là 8 tháng, 3,5 tháng đối với nhóm nối tắt, 2,8 tháng cho nhóm được mổ bụng thám sát và 2,4 tháng cho nhóm không được phẫu thuật(Error! Reference source not found.) Boddie và cộng sự tại Trung tâm Ung Thư M.D Anderson cũng nhận thấy sống còn ở những bệnh nhân chỉ nối tắt ngắn hơn ở những bệnh nhân cắt được dạ dày với tỉ lệ tử vong chung cho phẫu thuật

là 22%(Error! Reference source not found.) Đối với việc cắt dạ dày, phẫu thuật nên lựa chọn là cắt dạ dày bán phần Theo nhiều tác giả, việc cắt dạ dày bán phần có lợi hơn việc cắt

dạ dày toàn phần với ý nghĩa triệu chứng, đồng thời làm giảm các biến chứng do cắt

dạ dày toàn phần mang lại, quan trọng nhất là biến chứng xì dò miệng nối(Error! Reference

source not found.,Error! Reference source not found.)

Lựa chọn phẫu thuật trên những bệnh nhân nào?

Về mặt lựa chọn bệnh nhân phẫu thuật, các nghiên cứu của hai nhóm tác giả Isosaki

và cộng sự cũng như Maekawa và cộng sự đưa ra 4 yếu tố T+ (không cắt được tận gốc), H+ (có di căn gan), P+ (có di căn phúc mạc) và N4+ (có di căn hạch nhóm xa)

Lợi ích về mặt sống còn của phẫu thuật xoa dịu triệu chứng không còn khi có hơn một yếu tố trên(Error! Reference source not found.) Khi kết hợp với tuổi, lợi ích về mặt sống còn đạt được với cắt dạ dày chỉ khi có 1 yếu tố trên ở những bệnh nhân nhỏ hơn 70

tuổi Nếu xét thêm những lợi ích khác như tránh biến chứng, giảm thời gian nằm viện

và giảm tỉ lệ tử vong hậu phẫu thì không nên cắt dạ dày khi bệnh nhân lớn hơn 70 tuổi (nhóm Thử Nghiệm Điều Trị Ung Thư Dạ Dày Hà Lan)(Error! Reference source not found.) Theo tác giả Bozzetti (Trung tâm Ung Thư Quốc Gia Milan), trung vị thời gian sống còn cho nhóm bệnh nhân được cắt dạ dày là 8 tháng, 3,5 tháng đối với nhóm nối tắt, 2,8 tháng cho nhóm được mổ bụng thám sát và 2,4 tháng cho nhóm không được phẫu thuật Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ các yếu tố trên có vẻ cao hơn, lần lượt là 12,7 - 8,2 - 7,03 và 4,4 tháng Theo Haugstved và cộng sự, cắt dạ dày cải thiện sống còn toàn bộ so với không cắt dạ dày cho các giai đoạn III và IV với tỉ lệ lần lượt là 25

và 15% Theo nhóm nghiên cứu này, cắt được dạ dày là một yếu tố tiên lượng độc lập Boddie và cộng sự tại Trung tâm Ung Thư M.D Anderson cũng nhận thấy sống còn ở những bệnh nhân chỉ nối tắt ngắn hơn ở những bệnh nhân cắt được dạ dày với

tỉ lệ tử vong chung cho phẫu thuật là 22%(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not

Lựa chọn phác đồ?

Trong điều trị thực tế chúng tôi thường cân nhắc chọn lựa thuốc, phác đồ cho bệnh nhân dựa trên nhiều yếu tố như: hiệu quả của thuốc (mức đáp ứng), tác dụng phụ, cơ địa bệnh nhân (tổng trạng, chức năng các cơ quan, bệnh phối hợp ), khía cạnh kinh

tế, hoàn cảnh đi lại, điều kiện chăm sóc Nhìn chung, ở những nước phương Tây,

5-FU phối hợp với Cisplatin (5-FUP)(Mỹ) và 5-5-FU kết hợp với Epirubicin và Cisplatin (ECF) (Châu Âu) được xem là những phác đồ chuẩn với thời gian sống còn chung từ 7,5 tới 10,3 tháng Tuy nhiên ở nhật bản thì hóa trị 5-FU đơn chất với sống còn toàn

bộ khoảng 7,1 tháng vẫn được xem là nhóm điều trị chứng chuẩn trong các thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân bị carcinôm dạ dày tiến xa(Error! Reference source

not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)

Đây cũng là phác đồ thường dùng tại Bệnh viện Ung bướu TP.HCM, chiếm tỉ lệ 45% Trên những bệnh nhân có những tổn thương lan tràn (M1), với hy vọng tăng khả năng đáp ứng bướu, chúng tôi đã sử dụng những phác đồ phối hợp thuốc “mạnh tay”, trong

đó thường dùng nhất là FAM/FEM (25,3%), EAP-2 (2 ca) Tại thời điểm khảo sát, chúng tôi cũng ghi nhận các thuốc thế hệ mới cũng đã được đưa vào sử dụng Vì tính chất dễ sử dụng bằng đường uống cũng như khả năng dung nạp thuốc tương đối cao nên Capecitabine là thuốc được dùng nhiều nhất, có thể dùng đơn chất (9,3%) hoặc trong phối hợp ECX (10,7%) Thuốc thuộc nhóm Taxane là Docetaxel cũng được lựa chọn điều trị bước đầu trên bệnh nhân trong phối hợp DC hoặc DCF nhưng số bệnh nhân còn ít