BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ KHÁNH LINH BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI THÔNG QUA GIÁM S
Trang 1BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐỖ KHÁNH LINH
BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU
AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG MÁU (TDM)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2021
Trang 2BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐỖ KHÁNH LINH
Mã sinh viên: 1601430
BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU
AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG MÁU (TDM)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1 TS Vũ Đình Hòa
2 Ths.DS Đỗ Thị Hồng Gấm
Nơi thực hiện:
1 Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2 Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai
HÀ NỘI – 2021
Trang 3LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS
Nguyễn Hoàng Anh và TS Vũ Đình Hòa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ
bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài này
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, nguyên Trưởng khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Trưởng khoa Hồi
sức tích cực, cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Nguyễn
Công Tấn, ThS Phạm Thế Thạch và các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức
tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện và hỗ trợ để nghiên cứu được tiến hành thuận
lợi
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng tại
Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai là người chị luôn quan tâm, hướng dẫn tôi từ những
ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu
Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, nguyên Trưởng Khoa Dược,
PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược, ThS Nguyễn Thu Minh và các
dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh
viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận lợi
Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm
DI & ADR Quốc gia là người anh đã tận tình giúp đỡ, đồng hành cùng tôi thực hiện và
hoàn thành khóa luận này
Tôi xin cảm ơn hai bạn Nguyễn Đức Long và Nguyễn Trần Nam Tiến đã luôn
hỗ trợ và giúp đỡ tôi trong quá trình cùng nhau thực hiện nghiên cứu tại khoa
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô trường Đại học Dược Hà
Nội cùng toàn thể cán bộ đang làm việc tại trung tâm DI & ADR Quốc gia
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình, những
người bạn thân thiết của tôi đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong cuộc sống
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021
Sinh viên
Đỗ Khánh Linh
Trang 4MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3
1.1 Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin 3
1.1.1 Dược động học 3
1.1.2 Dược lực học 4
1.1.3 Liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD) 7
1.2 Thách thức của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do K pneumoniae kháng carbapenem (CR – KP) trên bệnh nhân nặng 8
1.2.1 Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm 8
1.2.2 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin 9
1.3 Chế độ liều và chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuấn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng 11
1.3.1 Lựa chọn đích điều trị 11
1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng 12
1.3.3 Chiến lược giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân nặng tại Bệnh viện Bạch Mai 16
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19
2.1 Đối tượng nghiên cứu 19
2.2 Phương pháp nghiên cứu 19
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19
2.2.2 Quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong máu của amikacin được sử dụng trong nghiên cứu 19
2.2.3 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu 21
2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 22
2.2.5 Một số quy ước và chỉ tiêu đánh giá trong nghiên cứu 24
2.3 Phương pháp xử lý số liệu 25
Trang 5CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27
3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 27
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27
3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30
3.1.3 Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33
3.2 Kết quả quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu, phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 34
3.2.1 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 35
3.2.2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 36
3.2.3 Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) và đặc điểm khoảng đưa liều 40
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42
4.1 Về chế độ liều và quy trình định lượng nồng độ amikacin trên bệnh nhân nặng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 42
4.2 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định amikacin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 43
4.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 44
4.2.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 45
4.2.3 Đặc điểm sử dụng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 46
4.3 Kết quả quy trình định lượng nồng độ thuốc trong máu, một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và khả năng đạt đích PK/PD 47
4.3.1 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 47
4.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và mô tả khả năng đạt đích PK/PD 48
4.3.3 Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) và đặc điểm khoảng đưa liều 51
4.4 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 51
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC
Trang 6DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
tối thiểu
Cl EC Độ thanh thải ngoài cơ thể (Extracoporeal Clearance)
(Clinical and Laboratory Standards Institute)
(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae)
(Continuous Venovenous Hemofiltration)
(Continuous Venovemous Hemodiafiltration)
Oxygenation)
European Committee on Antimicrobial Susceptibility and Prevention)
Concentration)
Trang 7ODD Chế độ liều 1 lần/ngày (Once Daily Dosing)
PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)
(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)
Monitoring)
Trang 8DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tổng hợp các nghiên cứu PK/PD và chế độ liều cao của amikacin trên bệnh
nhân nặng 14
Bảng 2.1 Cách xác định cân nặng dùng để tính liều 20
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28
Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30
Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33
Bảng 3.4 Kết quả định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) trong quần thể nghiên cứu 35
Bảng 3.5 Kết quả phân tích đơn biến và đa biến các yếu tổ ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak 38
Bảng 3.6 Kết quả Ctrough và đặc điểm khoảng đưa liều 41
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 27
Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng K pneumoniae phân lập
được 31
Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh amikacin của
K pneumoniae 32
Hình 3.4 Số lượng mẫu được định lượng trên quần thể nghiên cứu 34
Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ thuốc của 2 nhóm không lọc máu và lọc máu 35
Hình 3.6 Kết quả định lượng Cpeak trên các nhóm bệnh nhân có hoặc không có can thiệp
lọc máu 39
Hình 3.7 Khả năng đạt đích PK/PD trên cả quần thể và từng phân nhóm BMI ở các mức
lọc cầu thận 40
Trang 101
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng đã và
đang tạo thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng Carbapenem từ
lâu đã được coi là một trong những nhóm kháng sinh dữ trữ quan trọng để điều trị nhiễm
khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân [45] Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng
vi khuẩn nhóm Enterobacteriaceae (đặc biệt là Klebsiella pneumoniae) kháng
carbapenem trong những năm gần đây đã đưa aminoglycosid trở thành kháng sinh quan
trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn này [85] Tổng kết lâm sàng
cho thấy amikacin là một trong những kháng sinh vẫn duy trì hiệu quả tốt trong điều trị
kinh nghiệm cũng như điều trị đích trên nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đường
ruột đa kháng [56]
Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai là nơi tập trung các bệnh nhân có
đặc điểm bệnh lý phức tạp và tình trạng nhiễm khuẩn nặng Nghiên cứu tình hình vi sinh
tại khoa gần đây cho thấy tình trạng K pneumoniae đề kháng kháng sinh gia tăng một
cách đáng báo động, trong đó vi khuẩn chỉ còn duy trì tỷ lệ nhạy cảm tương đối cao với
amikacin và colistin [3], [4], [5] Công bố trong y văn gần đây cho thấy sử dụng chế độ
liều thông thường (15-20 mg/kg) không đảm bảo đạt đích PK/PD của amikacin và đề
xuất chế độ liều cao (30 mg/kg) trên đối tượng bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nặng do vi
khuẩn họ Enterobacteriaceae đề kháng kháng sinh [8], [22], [30], [65], [76] Ngoài ra,
sự phức tạp về tình trạng bệnh lý cũng như thay đổi trên bệnh nhân hồi sức là nguyên
nhân chính dẫn đến biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong máu [63]
Trong bối cảnh đó, TDM là công cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế
độc tính của amikacin [59], [67], [76]
Vào ngày 04/01/2019, Bệnh viện Bạch Mai đã ban hành “Quy trình giám sát nồng
độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” Tuy
nhiên, quy trình chưa được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng Bên cạnh đó,
chiến lược lấy mẫu trong quy trình còn tồn tại một số nhược điểm Do đó, trong khuôn
khổ nhóm đa ngành Hồi sức tích cực, Vi sinh và Dược lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại
khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong
máu (TDM)” với các mục tiêu sau:
Trang 112
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng amikacin của
bệnh nhân có chỉ định phác đồ liều cao kháng sinh này tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh
viện Bạch Mai
1 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và khả năng đạt
đích PK/PD khi sử dụng chế độ liều cao amikacin